光療在白癜風(fēng)治療中的臨床應(yīng)用

龔洋洋 陳崑

·綜述·

光療在白癜風(fēng)治療中的臨床應(yīng)用

龔洋洋 陳崑

白癜風(fēng)是一種常見的慢性獲得性色素減少性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能的機(jī)制有自身免疫、黑素細(xì)胞自毀、神經(jīng)精神因素、表皮因子失衡及遺傳因素等。臨床上治療白癜風(fēng)的方法很多，光療及其聯(lián)合療法是目前有效的治療方法之一，尤其適用于泛發(fā)性及難治性白癜風(fēng)。而臨床應(yīng)用中，光療療效受多因素影響，如疾病分型、患病年齡、皮損部位等。因此了解各種光療的作用機(jī)制，適應(yīng)證，臨床療效及不良反應(yīng)，有助于臨床醫(yī)生選擇最佳的治療方案。

白癜風(fēng)；光療法；PUVA療法；激光，準(zhǔn)分子；綜合療法

白癜風(fēng)是一種常見的皮膚科疾病，發(fā)病率為0.5%～2%［1］，任何年齡均可發(fā)病，常發(fā)生于20歲以內(nèi)。白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能的機(jī)制有自身免疫、黑素細(xì)胞自毀、神經(jīng)因素、表皮因子失衡及遺傳因素等［2］。治療白癜風(fēng)的方法很多，光療及其聯(lián)合療法是目前最有效的治療方法之一。常用的光療有補(bǔ)骨脂素類藥物加長波紫外線（UVA）照射，窄譜中波紫外線（NB-UVB）及308 nm準(zhǔn)分子（激）光。

不同光療的作用機(jī)制不同，光化學(xué)療法（補(bǔ)骨脂素聯(lián)合長波紫外線，PUVA）可減少白癜風(fēng)相關(guān)黑素細(xì)胞抗體和皮損中的朗格漢斯細(xì)胞，提高黑素細(xì)胞的酪氨酸酶活性，激活黑素細(xì)胞中金屬基質(zhì)蛋白酶（MMP）2，促進(jìn)黑素母細(xì)胞遷移，此外補(bǔ)骨脂素還可刺激黑素母細(xì)胞生成黑素［3］。NB-UVB可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞釋放黑素生長因子，如堿性成纖維細(xì)胞生長因子及內(nèi)皮素1促進(jìn)黑素細(xì)胞增殖，也可激活磷酸化黏著斑激酶及MMP-2促進(jìn)黑素細(xì)胞遷移，還可激活酪氨酸酶促進(jìn)黑素合成［4］。308 nm準(zhǔn)分子（激）光是由不穩(wěn)定的氯化氙分解所產(chǎn)生的308 nm波長光，屬于UVB光譜范圍，其作用機(jī)制與UVB相似，但在誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡方面優(yōu)于NB-UVB［1］。

1 光療臨床應(yīng)用及療效

1.1 單一光療：PUVA主要用于白癜風(fēng)皮損＞體表面積10%或是對其他治療方法無效的患者［5］。禁用于孕婦、哺乳期婦女、有皮膚腫瘤病史及癌前皮損的患者［6］。PUVA曾廣泛治療成人泛發(fā)性難治性白癜風(fēng)，但已被 NB-UVB 取代［5］。

NB-UVB治療白癜風(fēng)安全有效，不良反應(yīng)小，已成為白癜風(fēng)光療的首選，常治療泛發(fā)性白癜風(fēng)，最長療程為1～2年［6］。全身治療推薦用于皮損面積占體表面積15%～20%的患者，盡管數(shù)據(jù)有限，但全身治療被視為活動期白癜風(fēng)的治療方法。光療3個(gè)月無復(fù)色或6個(gè)月療效不佳（復(fù)色率＜25%）的患者可停止治療［7］。研究表明，NB-UVB療效優(yōu)于PUVA，推測 NB-UVB 的治療時(shí)間可能更長［8］。Dai等［9］研究表明，NB-UVB治療療效可能與患者基因型相關(guān)，證實(shí)ERCC1 118 CC基因型患者NB-UVB療效優(yōu)于ERCC1 118 TT及CT基因型患者，而在XPA A23G，XPC Ci11A或XPC C2919A等基因型患者中，未證實(shí)其相關(guān)性。此外，NB-UVB治療后ERCC1 118 CC基因型患者淋巴細(xì)胞凋亡率及環(huán)丁烷嘧啶二聚體水平明顯高于ERCC1 118 TT及CT基因型患者。

作者單位：210042 南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院理療科

308nm準(zhǔn)分子（激）光靶向性好，可避免周圍正常皮膚受損，多治療局限性白癜風(fēng)尤其是新發(fā)小皮損及兒童白癜風(fēng)［7］。其包括308 nm準(zhǔn)分子激光及308 nm準(zhǔn)分子光。308 nm準(zhǔn)分子激光具有激光的特性即單色相干波、靶向性好、能量高，其通過液芯光導(dǎo)管傳導(dǎo)，該裝置可治療黏膜、皺褶等特殊部位的皮損，但其光斑范圍較小，不適于皮損面積較大（＞體表面積20%）的患者，且購買及維護(hù)成本較高［6］。308 nm準(zhǔn)分子光為單色非定向性不相干波，與308 nm準(zhǔn)分子激光相比其靶向性較差、能量較低，但治療面積較大。Shi等［10］指出，308 nm準(zhǔn)分子激光與308 nm準(zhǔn)分子光在治療白癜風(fēng)的療效及安全性方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Casacci等［11］的研究顯示，準(zhǔn)分子光治療白癜風(fēng)比NB-UVB治療起效快、療效好、累積劑量低、不良反應(yīng)小。

1.2 聯(lián)合治療：可提高療效、縮短療程及減少單一治療的毒副作用。主要用于單一治療無效或不良反應(yīng)較大的患者。對局限性皮損尤其是面頸部皮損外用糖皮質(zhì)激素及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑療效較好，對外用藥療效不佳或泛發(fā)性皮損可考慮光療，若單一光療療效不佳或難治性白癜風(fēng)可考慮光療聯(lián)合其他治療方案。臨床上，首選光療聯(lián)合外用藥物，其次是系統(tǒng)性藥物，對于穩(wěn)定期或難治性節(jié)段型白癜風(fēng)可考慮光療聯(lián)合外科治療。目前常用的光療聯(lián)合外用藥物有糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、維生素D3類衍生物。

光療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療較為常用，可提高療效降低紫外線累積劑量。也有研究表明，光療聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑療效優(yōu)于單一治療［7］。有學(xué)者用308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合他克莫司治療白癜風(fēng)較單用光療療效好，尤其是紫外線抵抗的患者［12］。Park等［13］認(rèn)為，短期內(nèi)他克莫司聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光療效優(yōu)于單一光療，但治療超過6個(gè)月的聯(lián)合治療與單一光療療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。美國FDA對他克莫司治療特應(yīng)性皮炎提出了黑框警告，但其治療白癜風(fēng)是否存在致癌風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。Yazdani等［4］認(rèn)為，在紫外線作用下，外用他克莫司可抑制胸腺嘧啶二聚體的形成，可能使其具有抗皮膚腫瘤的作用。歐洲專家共識指出，光療聯(lián)合維生素D3類衍生物治療的療效較局限，不推薦該聯(lián)合方案［7］。NB-UVB聯(lián)合鈣泊三醇治療的療效存在爭議，Khullar等［14］研究表明，聯(lián)合治療與單一光療的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而另一項(xiàng)研究提出，鈣泊三醇可提高NB-UVB療效［6］。有研究表明，他卡西醇聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光治療較單用光療療效顯著，但當(dāng)他卡西醇達(dá)局部最大濃度20 μg/g時(shí)，其單用或聯(lián)合準(zhǔn)分子激光的療效有限［1］。Oh 等［15］的研究進(jìn)一步證實(shí)這一觀點(diǎn)。Namazi等［16］研究顯示，20%香蘭酸乙酯（強(qiáng)過氧化氫清除劑）可做為NB-UVB的輔助治療，能減少光療次數(shù)，提高復(fù)色率，其高溶度的療效尚需進(jìn)一步研究。Anbar等［17］研究表明，拉坦前列素可誘導(dǎo)色素再生，且聯(lián)合NB-UVB療效優(yōu)于單獨(dú)治療。

Shin 等［18］研究顯示，NB-UVB聯(lián)合 308 nm準(zhǔn)分子激光可提高療效且無明顯不良反應(yīng)，該研究中受試者先行NB-UVB治療，每周2次至少3個(gè)月，當(dāng)療效停滯或療效甚微時(shí)，聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光治療，NB-UVB治療劑量減為前一次劑量的80%，逐漸增加準(zhǔn)分子激光的劑量，致使紅斑持續(xù)時(shí)間＜48 h。研究還顯示，67.5%的患者治療有效，且37.5%的患者復(fù)色率＞50%。

有研究表明，外科治療聯(lián)合光療3～4周可提高復(fù)色率［7］。Zhang 等［2］指出，自體黑素細(xì)胞移植治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)療效顯著，其聯(lián)合NB-UVB治療可提高療效，尤其是術(shù)前及術(shù)后均聯(lián)合光療。Linthorst Homan等［19］研究顯示，鉆孔移植后聯(lián)合NB-UVB或308 nm準(zhǔn)分子激光均可提高療效，且兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與308 nm準(zhǔn)分子激光相比NB-UVB更可行、耗時(shí)短、滿意度高、成本低，但紫外線累積量較高，并影響周邊正常皮膚組織；對特殊人群如幼兒、皮膚光敏感或UVB長期治療的患者應(yīng)考慮308 nm準(zhǔn)分子激光治療。

2 光療療效與分型

尋常型白癜風(fēng)對光療的反應(yīng)較好，近年來發(fā)現(xiàn)，尋常型與自身免疫相關(guān)，故常外用或系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療［20］。Lee 等［21］研究顯示，甲潑尼龍小劑量沖擊療法（0.5 mg/kg，最大劑量32 mg，每周連續(xù)服用2 d）聯(lián)合NB-UVB每周2次治療尋常型或泛發(fā)型活動期白癜風(fēng)，12周后皮損均得到控制，且40.6%的患者皮損復(fù)色率＞50%。

節(jié)段型白癜風(fēng)多發(fā)病較早，局限于身體的一側(cè)常不超中線，皮損中出現(xiàn)白發(fā)多提示預(yù)后不良。較之尋常型白癜風(fēng)，節(jié)段型白癜風(fēng)對光療的反應(yīng)性較差［22］。一項(xiàng)PUVA治療節(jié)段型白癜風(fēng)的研究中，患者皮損無或極少復(fù)色，另一項(xiàng)研究中，92.3%的患者對NB-UVB治療無或中度反應(yīng)（25%復(fù)色率），而23.8%的患者308 nm準(zhǔn)分子激光治療后復(fù)色率＞75%［12］。Cheng 等［20］指出，準(zhǔn)分子激光治療節(jié)段型白癜風(fēng)初期復(fù)色率較高，但經(jīng)平均治療42.75次后，僅有 20%的患者達(dá) 50%的復(fù)色率。Bae等［12］用308 nm準(zhǔn)分子激光、外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合短期口服糖皮質(zhì)激素治療節(jié)段型白癜風(fēng)，50.3%的患者復(fù)色率＞75%，其中近完全復(fù)色及完全復(fù)色的患者分別為36.5%和13.8%。

3 光療療效與年齡

不同年齡段患者的皮膚及皮膚對紫外線的敏感性不同，因此個(gè)體化治療很關(guān)鍵。兒童光療的安全性缺乏數(shù)據(jù)支持，需謹(jǐn)慎。PUVA具有視網(wǎng)膜毒性，一般不推薦用于＜12歲的兒童［7］。NB-UVB安全有效且能顯著提高生活質(zhì)量，可作為兒童泛發(fā)性白癜風(fēng)的一線療法，療程不應(yīng)＞12個(gè)月［23］。準(zhǔn)分子激光多治療局限性白癜風(fēng)。Percivalle 等［24］指出，NB-UVB治療兒童白癜風(fēng)安全，且療效優(yōu)于成人。另一項(xiàng)研究表明，308 nm準(zhǔn)分子激光治療兒童白癜風(fēng)安全、不良反應(yīng)小，聯(lián)合吡美莫司治療優(yōu)于單一治療［25］。多項(xiàng)研究表明，兒童白癜風(fēng)可能與氧自由基有關(guān)，因而推薦使用抗氧化劑，如葉酸、維生素B12等作為輔助治療［26］。Powell和 Gach［27］認(rèn)為，老年患者短期內(nèi)光療耐受性好，安全有效，但老年患者的起始劑量應(yīng)為最小紅斑劑量的50%，增加劑量應(yīng)根據(jù)患者反應(yīng)情況而定。

4 光療療效與皮損部位

白癜風(fēng)皮損部位不同，對治療的反應(yīng)不同，反應(yīng)由強(qiáng)到弱分別為面頸部、軀干、四肢、手足，其中肢端、甲周及骨性突出部位的皮損療效最差，其機(jī)制尚不清楚，可能與該部位毛囊濾泡缺乏有關(guān)，色素再生常起源于皮損周圍毛囊濾泡中的黑素細(xì)胞。但肢端部位可耐受的光療累積劑量最大，治療累積劑量由面 部 的 3.96 mJ/cm2到 手 足 部 的 73.1 mJ/cm2［1］。Cheng等［20］研究顯示，308 nm準(zhǔn)分子激光治療復(fù)色率達(dá)50%的平均治療次數(shù)為34.93次，頭皮和軀干分別是38.0次和54.5次，而肢端皮損大多對治療抵抗。Vachiramon 等［28］比較 CO2點(diǎn)陣激光、NB-UVB聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素與NB-UVB聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素治療肢端白癜風(fēng)的療效，結(jié)果顯示，前者的療效及患者滿意度高于后者。

5 光療的不良反應(yīng)

盡管光療在皮膚病中的應(yīng)用已相當(dāng)普遍，但仍存在不良反應(yīng)，PUVA短期不良反應(yīng)主要為紅斑、瘙癢、水皰反應(yīng)、病灶周圍色素沉著等。長期不良反應(yīng)包括光老化、眼毒性及致癌風(fēng)險(xiǎn)。其致癌風(fēng)險(xiǎn)較其他光療高，皮膚非黑素腫瘤尤其是鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)與PUVA的累積劑量有一定的相關(guān)性，而PUVA與黑素瘤的關(guān)系尚存在爭議［5］。NB-UVB及準(zhǔn)分子激光治療短期不良反應(yīng)主要為紅斑、水皰、大皰。常發(fā)生在治療后的12～24 h內(nèi)，持續(xù)時(shí)間＜24 h。長期的不良反應(yīng)主要為光老化，是否存在增加皮膚腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚［1］。

6 結(jié)語

光療是治療白癜風(fēng)的一種重要手段，對尋常型白癜風(fēng)及光療敏感的患者，一般采用單一光療，NB-UVB較為常用，對局限性白癜風(fēng)尤其是新發(fā)小皮損及兒童白癜風(fēng)多用準(zhǔn)分子激光。節(jié)段型、難治性及單一光療療效不佳者可考慮聯(lián)合療法，但需明確光療的適應(yīng)證及不良反應(yīng)。光療療效受疾病的分型、皮損部位及患者年齡多因素影響。光療的急性不良反應(yīng)較輕微且多為自限性，目前光療長期不良反應(yīng)的研究較少，尚不能準(zhǔn)確地評估光療的致癌風(fēng)險(xiǎn)和致癌劑量。

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Clinical application of phototherapy in the treatment of vitiligo

Gong Yangyang,Chen Kun.Department of Physical Therapy,Hospital of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Vitiligo is a kind of common chronic acquired hypopigmented skin disease with unclear pathogenesis,which may involve autoimmunity,self-destruction of melanocytes,neural or psychic factors,imbalance of epidermal factors,genetic factors,and so on.There are many treatments of vitiligo in clinic,and phototherapy alone or in combination with other therapy is effective,especially for generalized and refractory vitiligo.In practice,the efficacy of phototherapy is associated with various factors,such as types of vitiligo,sites of lesions,patients'age,etc.Thus,to understand action mechanisms,indications,therapeutic effects and adverse effects of phototherapy may be helpful in selecting the best treatment protocol.

Vitiligo;Phototherapy;PUVA therapy;Lasers,excimer;Combined modality therapy

Chen Kun,Email:kunchen181@aliyun.com

2015-11-17）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.008

陳崑，Email:kunchen181@aliyun.com