Kruppel樣因子15對脂肪沉積和肌纖維類型的影響及其可能機制

羅燕柳　黃志清　賈　剛　劉光芒　趙　華　陳小玲

(四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動物營養(yǎng)研究所，動物抗病營養(yǎng)教育部重點實驗室，成都611130)

Kruppel樣因子15對脂肪沉積和肌纖維類型的影響及其可能機制

羅燕柳黃志清賈剛劉光芒趙華陳小玲*

(四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動物營養(yǎng)研究所，動物抗病營養(yǎng)教育部重點實驗室，成都611130)

摘要：Kruppel樣因子15(KLF15)是一種新發(fā)現(xiàn)的Kruppel樣因子家族(KLFs)成員，為一種真核鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子。KLF15在動物體內(nèi)呈現(xiàn)多組織表達(dá)特性，該基因過表達(dá)能促進(jìn)動物脂肪沉積，且能影響肉質(zhì)性狀候選基因和Ⅰ型肌纖維基因的表達(dá)。因此，深入研究KLF15對脂肪沉積和肌纖維類型的影響及其可能機制，將為改善動物肉品質(zhì)提供新的思路。本文綜述了KLF15的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)特征、表達(dá)規(guī)律及其與脂肪沉積和Ⅰ型肌纖維之間的關(guān)系。

關(guān)鍵詞：Kruppel樣因子15；脂肪沉積；肌纖維類型

近年來，隨著生活水平的提高，人們對肉品質(zhì)的要求也不斷提高，而肌內(nèi)脂肪(IMF)和肌纖維類型是影響肉品質(zhì)的重要因素。肌內(nèi)脂肪與肌肉嫩度、風(fēng)味和色澤等呈正相關(guān)[1]。肌纖維類型主要包括慢速氧化型(Ⅰ)、快速氧化型(Ⅱa)、快速酵解型(Ⅱb)和中間型肌纖維(ⅡX或Ⅱd)4種，其中Ⅰ型肌纖維與肌內(nèi)脂肪含量、肌肉嫩度、pH等呈正相關(guān)[2-3]。因此，提高動物肌內(nèi)脂肪和Ⅰ型肌纖維含量是提高肉品質(zhì)的重要途徑。

Kruppel樣因子15(Kruppel-like factor 15，KLF15)也稱為腎臟富集Kruppel樣因子(KKLF)，是研究人員首次從人腎臟cDNA文庫中獲得的[4]。自發(fā)現(xiàn)以來，KLF15引起人們的廣泛關(guān)注，并被認(rèn)為可能與脂肪沉積和肌纖維類型有關(guān)[5-10]。研究發(fā)現(xiàn)，在3T3-L1前體脂肪細(xì)胞中過表達(dá)KLF15能顯著促進(jìn)脂滴的形成，同時脂肪合成相關(guān)基因如脂肪細(xì)胞營養(yǎng)素(PNPLA3)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)、轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強子結(jié)合蛋白α(C/EBPα)和脂聯(lián)素的表達(dá)顯著升高，而負(fù)顯性失活突變和RNA干擾得到了相反的結(jié)果[5-9]。另外，Wang等[10]在C2C12細(xì)胞上過表達(dá)KLF15能顯著增加Ⅰ型肌纖維的表達(dá)，且可能是通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶-活化T細(xì)胞核因子(CaN-NFAT)信號通路來促進(jìn)Ⅰ型肌纖維的表達(dá)。本文就KLF15對脂肪沉積和肌纖維類型的影響及其可能機制作一綜述。

1KLF15的結(jié)構(gòu)特征與分布

1.1KLF15的發(fā)現(xiàn)

2000年，Uchida等[4]首次從人腎臟cDNA文庫中獲得KLF15，并以人KLF15基因序列為探針獲取了大鼠KLF15。序列分析顯示，人和大鼠來源的KLF15的cDNA序列約2.5 kb，編碼415個氨基酸序列，蛋白質(zhì)分子質(zhì)量為44 ku[4]。隨后不同動物(如牛、小鼠、蟾蜍和斑馬魚等)來源的KLF15基因序列被克隆，進(jìn)化樹分析顯示同源性達(dá)57%～83%[11]。染色體定位顯示豬的KLF15定位于7號染色體上[12-13]。

1.2KLF15蛋白的結(jié)構(gòu)

研究發(fā)現(xiàn)，KLF15蛋白的結(jié)構(gòu)特點是位于C端的3個Cys2/His2鋅指結(jié)構(gòu)，鋅指結(jié)構(gòu)間通過Kruppel鏈連接，Kruppel鏈?zhǔn)歉叨缺Ｊ氐?個氨基酸TGEKP(Y/F)X家族蛋白，前2個鋅指結(jié)構(gòu)含有23個氨基酸殘基，第3個鋅指結(jié)構(gòu)僅含有21個氨基酸殘基，這一結(jié)構(gòu)使KLF15蛋白可結(jié)合特定基因啟動子區(qū)GC/CACCC序列調(diào)控基因的表達(dá)[14-15]。在N端，KLF15富含絲氨酸和脯氨酸，該結(jié)構(gòu)可起到轉(zhuǎn)錄激活功能，也是典型的抑制基序[16]。

1.3KLF15的分布

研究發(fā)現(xiàn)，KLF15在1日齡固始雞和2月齡小鼠的不同組織均有表達(dá)，且肝臟中的表達(dá)量最高[16-18]。另有研究結(jié)果表明，KLF15的表達(dá)量在豬間充質(zhì)干細(xì)胞和3T3-L1前體脂肪細(xì)胞分化過程中呈顯著上調(diào)[19]，在成肌細(xì)胞分化過程中也得到類似結(jié)果，且KLF15在肌管成熟后表達(dá)量達(dá)最高[20]。以上結(jié)果表明，KLF15可能是一個具有多種生理功能的基因。

2KLF15對脂肪沉積的影響

2.1KLF15與脂肪沉積

動物的脂肪沉積是在一系列基因和調(diào)控因子共同協(xié)作下完成的復(fù)雜過程[21]。研究發(fā)現(xiàn)，在KLF15影響脂肪細(xì)胞分化過程中，PNPLA3、PPARγ、C/EBPα和脂聯(lián)素等在這一過程中共同構(gòu)成了一個復(fù)雜精確的調(diào)控系統(tǒng)[22-24]。研究表明，KLF15能促進(jìn)脂肪沉積，而脂滴和甘油三酯含量是反映脂肪沉積的重要指標(biāo)[5,9]。Mori等[5]在3T3-L1前體脂肪細(xì)胞中過表達(dá)KLF15，通過油紅O染色證實了過表達(dá)KLF15能夠顯著地促進(jìn)脂滴的形成，而轉(zhuǎn)染KLF15的負(fù)顯性失活突變體得到了相反的結(jié)果。李青瑩[9]在豬前體脂肪細(xì)胞中通過siRNA干擾KLF15后發(fā)現(xiàn)脂滴的形成和細(xì)胞中甘油三酯的含量顯著下降。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，豬血清中KLF15的含量與血糖水平呈極強的正相關(guān)性，并與甘油三酯也呈較強的正相關(guān)性，認(rèn)為KLF15可調(diào)控血糖水平并參與調(diào)控前體脂肪細(xì)胞分化過程，進(jìn)而影響脂肪細(xì)胞中甘油三酯的合成和脂質(zhì)的沉積，并可以通過檢測血清中的葡萄糖水平而間接估測KLF15的含量而預(yù)測豬脂肪沉積的能力[9]。以上結(jié)果表明，KLF15在脂肪沉積中起著重要的作用，且可以作為分子標(biāo)記用于豬的肉質(zhì)改善。

2.2KLF15與Patatin樣磷脂酶3(PNPLA3)

PNPLA3是近年來發(fā)現(xiàn)的與能量平衡和脂肪代謝有關(guān)的非分泌型蛋白，其同時具有脂肪分解酶活性和脂肪轉(zhuǎn)移酶活性，能夠參與脂肪積累和脂肪動員，并與人的體重增長及肥胖等密切相關(guān)[25]。最近研究發(fā)現(xiàn)，KLF15能通過影響PNPLA3的表達(dá)進(jìn)而影響脂肪積累[7]。高欣[7]將含有KLF15的真核表達(dá)載體pcDNA3.1-KLF15轉(zhuǎn)染豬腎細(xì)胞系IBRS-2細(xì)胞，采用油紅O染色法檢測脂肪積累變化，實時熒光定量PCR檢測PNPLA3的表達(dá)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)KLF15能促進(jìn)IBRS-2細(xì)胞中脂肪積累，顯著上調(diào)PNPLA3的表達(dá)量[7]。推測KLF15可以調(diào)控PNPLA3的表達(dá)，但KLF15是否是通過調(diào)控PNPLA3的表達(dá)來促進(jìn)脂肪沉積還有待進(jìn)一步的研究。

2.3KLF15與PPARγ

PPARγ是誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，對于脂肪細(xì)胞的分化增生起決定性作用[26]。研究發(fā)現(xiàn)PPARγ與豬肉的烹調(diào)損失、嫩度、多汁性及肌內(nèi)脂肪等顯著相關(guān)[27-28]。因此，PPARγ可能是影響畜禽肉質(zhì)和胴體性狀的候選基因[29]。時序性分析顯示，在豬前體脂肪細(xì)胞上PPARγ的表達(dá)量在誘導(dǎo)分化后顯著上升，與KLF15的表達(dá)呈現(xiàn)相似的規(guī)律[9]。為鑒定KLF15與PPARγ之間的關(guān)系，李青瑩[9]采用RNA干擾抑制KLF15在豬前體脂肪細(xì)胞中的表達(dá)，通過實時熒光定量PCR檢測發(fā)現(xiàn)，PPARγ的表達(dá)量極顯著降低。在3T3-L1前體脂肪細(xì)胞中通過KLF15缺失突變體或RNA干擾沉默KLF15表達(dá)時，得到類似的結(jié)果[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在IBRS-2細(xì)胞或3T3-L1前體脂肪細(xì)胞過表達(dá)KLF15能顯著增加PPARγ的表達(dá)[7,23]。這些研究結(jié)果表明，KLF15能調(diào)控PPARγ的表達(dá)。江書忠[30]通過在線軟件Genomatix中的MatInspector預(yù)測，發(fā)現(xiàn)在PPARγ啟動子上存在KLF15的結(jié)合位點。為進(jìn)一步研究KLF15調(diào)控PPARγ的可能機制，陳知龍[13]構(gòu)建了KLF15超表達(dá)載體和4個包含不同截短片段的PPARγ啟動子的熒光素酶報告基因表達(dá)載體，共轉(zhuǎn)染NIH/3T3細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，KLF15對包含不同截短片段的PPARγ啟動子活性均有上調(diào)作用，暗示KLF15可能作用于PPARγ啟動子區(qū)的多個不同位點進(jìn)而調(diào)控PPARγ的表達(dá)。

2.4KLF15與C/EBPα

C/EBPα是誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，對于脂肪細(xì)胞的分化增生起決定性作用[21]。大量研究表明，C/EBPα是參與脂肪代謝的與肉質(zhì)性狀相關(guān)的候選基因[31]。在豬前體脂肪細(xì)胞上的研究發(fā)現(xiàn)，C/EBPα和KLF15的表達(dá)量在誘導(dǎo)分化24 h后迅速上升，96 h后達(dá)到最大值。且C/EBPα和KLF15在3T3-L1前體脂肪細(xì)胞分化過程中也呈現(xiàn)一致的表達(dá)規(guī)律[8]。為進(jìn)一步確定KLF15與C/EBPα之間的關(guān)系，李青瑩[9]采用RNA干擾抑制KLF15在豬前體脂肪細(xì)胞中的表達(dá)，通過實時熒光定量PCR檢測發(fā)現(xiàn)，C/EBPα的表達(dá)量極顯著下降。此外，在3T3-L1前體脂肪細(xì)胞中，C/EBPβ和C/EBPδ能一起激活KLF15，且KLF15能與C/EBPα相互作用增加PPARγ的表達(dá)[5]。那么KLF15與C/EBPα之間的具體關(guān)系如何，以及KLF15與C/EBPα對脂肪細(xì)胞分化的作用機理還需進(jìn)一步深入的研究。

2.5KLF15與脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素的表達(dá)與豬、奶牛、肉牛的肌內(nèi)脂肪含量呈正相關(guān)并可能是調(diào)控肌內(nèi)脂肪含量的候選基因[32-33]。龍勤強等[6]通過檢測豬骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)分化過程中脂聯(lián)素和KLF15的表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素和KLF15在豬MSCs分化過程中的表達(dá)量均顯著增加，表達(dá)模式相似。隨后，通過在豬MSCs細(xì)胞中過表達(dá)KLF15，實時熒光定量PCR檢測發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素基因的表達(dá)量極顯著升高，而轉(zhuǎn)染KLF15的負(fù)顯性失活突變體則極顯著降低了脂聯(lián)素基因的表達(dá)量[6]。在此基礎(chǔ)上，龍勤強等[6]進(jìn)一步構(gòu)建了一系列脂聯(lián)素啟動子截短的熒光素酶報告基因載體，并與KLF15共同轉(zhuǎn)染NIH/3T3細(xì)胞系，結(jié)果表明，構(gòu)建的包含有KLF15結(jié)合位點的啟動子截短載體都能受到KLF15的激活，染色質(zhì)免疫共沉淀試驗(ChIP)也顯示KLF15確實能結(jié)合到脂聯(lián)素的啟動子上。這些研究結(jié)果表明KLF15通過結(jié)合到脂聯(lián)素啟動子上的KLF15位點上，激活脂聯(lián)素的表達(dá)。脂聯(lián)素受體1(AdipoR1)是脂聯(lián)素信號通路的開關(guān)，而KLF15能調(diào)控AdipoR1基因的表達(dá)[34]。朱小玥[34]通過ChIP和共轉(zhuǎn)染試驗證實，KLF15能通過與AdipoR1特異性結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控脂聯(lián)素-脂聯(lián)素受體信號途徑，最終影響脂肪沉積。但有關(guān)KLF15與脂聯(lián)素之間的確切關(guān)系還需進(jìn)一步深入研究。

3KLF15對肌纖維類型的影響及其機制

3.1KLF15與肌纖維類型

肌纖維是組成骨骼肌的肌細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)肌纖維類型及組成是調(diào)控肉質(zhì)的關(guān)鍵因素[35]。肌肉中Ⅰ型纖維含量與動物肌內(nèi)脂肪含量、肉色嫩度、多汁性和風(fēng)味等呈正相關(guān)，與剪切力、肌纖維密度、pH呈負(fù)相關(guān)[2,35-36]。Fei等[19]通過熒光定量PCR檢測成年鼠上KLF15的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)KLF15在比目魚肌(慢肌)中的表達(dá)量高于股外側(cè)肌(快肌)。另外，使用相同的方法檢測KLF15在C2C12細(xì)胞和人成肌細(xì)胞分化過程中的表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)KLF15的表達(dá)量隨分化時間的延長不斷上升，并在肌管成熟后達(dá)到最高[15,19]，且在1月齡小鼠比目魚肌中的表達(dá)也極顯著高于脛骨前肌(快肌)[15]。這些研究結(jié)果揭示，KLF15可能對C2C12成肌細(xì)胞分化產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，并對快慢肌的轉(zhuǎn)化產(chǎn)生一定的作用。為證明KLF15是否對肌纖維類型產(chǎn)生影響，Wang等[10]在C2C12細(xì)胞生長階段干擾KLF15后誘導(dǎo)C2C12細(xì)胞分化，發(fā)現(xiàn)干擾KLF15后能顯著抑制誘導(dǎo)分化5 d后細(xì)胞中慢肌纖維基因的表達(dá)，但對快肌纖維基因和總的肌球蛋白重鏈(MHC)的表達(dá)沒有影響。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在C2C12細(xì)胞增殖階段超表達(dá)KLF15后誘導(dǎo)C2C12細(xì)胞分化，能顯著上調(diào)慢肌纖維基因的表達(dá)[10,15]。這些研究結(jié)果表明，KLF15可以調(diào)節(jié)慢肌纖維基因的表達(dá)。

3.2KLF15通過CaN-NFAT信號通路調(diào)控Ⅰ型肌纖維的表達(dá)

研究發(fā)現(xiàn)影響肌纖維類型轉(zhuǎn)化的信號通路有多條，其中CaN-NFAT是目前研究較清楚的一條信號通路。NFAT是CaN信號的下游基因，能促進(jìn)氧化型肌纖維的表達(dá)[37]。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶調(diào)節(jié)子互作蛋白外顯子4(MCIP1.4)是NFAT的直接靶點，其活性的高低可以直接反映CaN信號通路的活性。為探討KLF15是否通過CaN-NFAT信號通路調(diào)控慢肌纖維的表達(dá)，王杰[15]在C2C12細(xì)胞上過表達(dá)KLF15后檢測了NFAT直接靶點MCIP1.4的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MCIP1.4的表達(dá)量顯著提高，而干擾KLF15則得到了相反的結(jié)果。進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示，過表達(dá)KLF15能顯著上調(diào)活化T細(xì)胞核因子1(NFATc1)的mRNA和蛋白表達(dá)水平。而在過表達(dá)KLF15的C2C12成肌細(xì)胞中干擾掉NFATc1后檢測慢肌纖維基因的表達(dá)，結(jié)果表明，干擾掉NFATc1后KLF15上調(diào)慢肌纖維基因表達(dá)的現(xiàn)象得到極顯著的抑制[15]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在NFATc1啟動子區(qū)域(-1554～+333)存在9個KLF15的可能結(jié)合位點(CACCC)[15]。為證明KLF15是否通過調(diào)節(jié)NFATc1啟動子的活性來調(diào)節(jié)其表達(dá)，王杰[15]通過構(gòu)建NFATc1啟動子的熒光素酶載體并與KLF15共轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)KLF15可極顯著上調(diào)NFATc1啟動子的熒光活性[15]。這些研究結(jié)果揭示，KLF15是通過CaN-NFAT信號通路來調(diào)節(jié)慢肌纖維的表達(dá)，且KLF15可以直接結(jié)合NFATc1的啟動子區(qū)域并且上調(diào)其啟動子的活性，從而對慢肌纖維的表達(dá)產(chǎn)生上調(diào)作用。

4小結(jié)

KLF15在動物體內(nèi)呈多組織表達(dá)特性并高表達(dá)于肝臟，在成脂細(xì)胞分化和成肌細(xì)胞分化過程中顯著上調(diào)。研究表明，KLF15能調(diào)節(jié)PNPLA3、PPARγ、C/EBPα和脂聯(lián)素等基因的表達(dá)而影響脂肪沉積。另有研究表明，KLF15能調(diào)節(jié)慢肌纖維基因的表達(dá)和影響NFATc1的表達(dá)，并認(rèn)為其可能是通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號通路來發(fā)揮該功能。上述研究暗示，KLF15可作為影響動物肉品質(zhì)性狀的潛在候選基因。因此，深入研究KLF15對動物脂肪沉積和肌纖維類型的影響及其機制，將為今后動物肉品質(zhì)的改善提供新的研究思路。

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(責(zé)任編輯武海龍)

Effects of Kruppel-Like Factor 15 on Fat Deposition and Muscle Fiber Types and Its Possible Mechanism

LUO YanliuHUANG ZhiqingJIA GangLIU GuangmangZHAO HuaCHEN Xiaoling*

(Key Laboratory for Animal Disease-Resistance Nutrition of China Ministry of Education, Institute of Animal Nutrition, Sichuan Agricultural University, Chengdu 611130, China)

Abstract:Kruppel-like factor 15 (KLF15) is a recently discovered member of Kruppel-like factors (KLFs) family, which serves as an important transcription factor, and is expressed in a variety of tissues. KLF15 was reported to promote fat deposition and type Ⅰ muscle fiber gene expression, and some other meat quality associated genes were also found to be regulated by KLF15. Study on the effects of KLF15 gene on fat deposition and muscle fiber types and its possible molecular mechanisms can provide a new thread of thought for improving the meat quality. This review summarized the discovery, structures and distribution of KLF15 and its roles in lipid deposition and type Ⅰ muscle fiber.[Chinese Journal of Animal Nutrition, 2016, 28(6)：1649-1654]

Key words:Kruppel-like factor 15; fat deposition; muscle fiber types

doi：10.3969/j.issn.1006-267x.2016.06.003

收稿日期：2015-12-21

基金項目：國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目(31201811)；四川農(nóng)業(yè)大學(xué)雙支團(tuán)隊項目

作者簡介：羅燕柳(1992—)，女，廣西柳州人，碩士研究生，從事動物分子營養(yǎng)研究。E-mail: luoyanliu2014@163.ccom *通信作者：陳小玲，副教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail: xlchen@sicau.edu.cn

中圖分類號：S811.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-267X(2016)06-1649-06

*Corresponding author, associate professor, E-mail: xlchen@sicau.edu.cn