腫瘤壞死因子-α抑制劑在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用

何　偉，蘇林沖，馮　佳，龔書識，任　群，金　潘，向　陽*

1.湖北民族學(xué)院中醫(yī)藥學(xué)院(湖北 恩施 445000) 2.湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(湖北 恩施 445000) 3.風(fēng)濕性疾病發(fā)生與干預(yù)湖北省重點實驗室(湖北 恩施 445000)

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腫瘤壞死因子-α抑制劑在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用

何偉1，蘇林沖2，馮佳3，龔書識2，任群1，金潘1，向陽3*

1.湖北民族學(xué)院中醫(yī)藥學(xué)院(湖北 恩施 445000) 2.湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(湖北 恩施 445000) 3.風(fēng)濕性疾病發(fā)生與干預(yù)湖北省重點實驗室(湖北 恩施 445000)

【摘要】腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)發(fā)病和維持關(guān)節(jié)慢性滑膜炎癥反應(yīng)的最重要的致炎性細胞因子之一。TNF-α可影響滑膜中的各種細胞，如巨噬細胞、滑膜細胞、軟骨細胞和破骨細胞等，誘導(dǎo)局部炎癥和血管翳形成，從而導(dǎo)致軟骨侵蝕和骨破壞。以TNF-α抑制劑為代表的生物制劑可有效改善RA患者病情，降低疾病活動度及阻止影像學(xué)進展，本文就TNF-α抑制劑治療RA的作用機理及臨床研究進展等方面進行綜述如下。

【關(guān)鍵詞】腫瘤壞死因子-α抑制劑；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；有效性；安全性

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是以慢性破壞性關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要表現(xiàn)的一種自身免疫性疾病[1]。在疾病發(fā)展過程中，關(guān)節(jié)呈慢性進行性破壞，嚴(yán)重影響患者的日?；顒雍凸ぷ髂芰?，給社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)[2]。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)是一種細胞因子，在細胞免疫及體液免疫的過程中發(fā)揮著較為強大的作用[3]。TNF-α可影響滑膜中的各種細胞，如巨噬細胞、滑膜細胞、軟骨細胞和破骨細胞，誘導(dǎo)局部炎癥和血管翳形成，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨侵蝕和骨質(zhì)破壞[4]。有研究表明，在高度疾病活動度的RA患者人群中，其關(guān)節(jié)滑膜及滑液中的TNF-α濃度較正常組明顯升高，在活化破骨細胞作用過程中呈劑量依賴性的特點[5]。毋庸置疑，針對TNF-α靶向治療已大大改善了RA的治療效果。從20世紀(jì)80年代起，TNF-α抑制劑對于RA的治療有了第一個發(fā)展，5種不同的TNF-α抑制劑藥物已進入臨床使用，在過去的10年中，臨床試驗發(fā)現(xiàn)，TNF-α抑制劑在改善RA患者的臨床癥狀、改善關(guān)節(jié)功能活動及阻止影像學(xué)進展等方面中均表現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢。

1TNF-α抑制劑

1.1英夫利昔單抗(Infliximab，IFX)IFX在1998年8月正式被美國食品藥品管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)，可單獨使用或與甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)聯(lián)合應(yīng)用于RA的治療，也可用于單獨使用MTX無效或效果不佳的RA患者[6]。IFX是一種嵌合型(鼠/人)單克隆抗體，與具有生物學(xué)活性的可溶性和膜結(jié)合性的TNF-α相結(jié)合，形成穩(wěn)固的免疫復(fù)合物，通過抑制與TNF-α及其受體結(jié)合，從而阻斷TNF-α信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及其隨后的病理過程，減少促炎性因子IL-1、IL-6的釋放以及急性期的炎癥反應(yīng)[7]。IFX半衰期為8～10 d，每4～8周給藥1次。臨床研究表明[8]IFX與MTX聯(lián)合使用與單獨使用MTX相比，其在降低疾病活動度及阻止影像學(xué)進展等方面表現(xiàn)出更為明顯的優(yōu)勢。龐金奎等[9]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，采用IFX聯(lián)合MTX治療(實驗組)和MTX治療(對照組)活動性RA患者的臨床療效相比，實驗組患者關(guān)節(jié)晨僵、關(guān)節(jié)疼痛及腫脹持續(xù)時間等明顯低于對照組(P<0.05)，實驗組治療后的相關(guān)指標(biāo)如RF、ESR、CRP等明顯下降(P<0.05)，可見IFX與MTX聯(lián)合治療能夠有效改善患者臨床癥狀。

1.2阿達木單抗(adalimumab，ADA)2002年12月，美國FDA正式批準(zhǔn)ADA用于治療RA，可與MTX聯(lián)合使用在單獨使用MTX后無效或療效不佳的患者[10]。ADA是世界上第一個成功開發(fā)的重組全人源化免疫球蛋白單克隆抗體，對可溶性TNF-α具有很高的親和力，通過阻斷TNF-α與其受體P55和P75的相互作用而有效抵抗TNF-α的生物學(xué)功能，同時可下調(diào)其他促炎性因子，如IL-6、IL-8以及巨噬細胞集落刺激因子等的表達[11]，且其具有低免疫原性及半衰期長等特點。此外，ADA在PREMIER/OPTIMA臨床試驗研究中證實：ADA與MTX聯(lián)合使用和單用MTX相比，聯(lián)合用藥在緩解臨床癥狀及阻止影像學(xué)進展方面均表現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢(P<0.05)[12]。

DE019研究[13]在聯(lián)合使用MTX基礎(chǔ)上，ADA采用了20 mg每周1次和40 mg隔周1次的兩種給藥方式，已證實此兩種給藥方式在改善臨床癥狀及抑制影像學(xué)改變方面均是有效的，亞組分析也提示聯(lián)合用藥在疾病早期使用比在疾病晚期使用療效更好，尤其是在阻止影像學(xué)進展方面[14]。張亞美等[15]通過對接受ADA治療的RA患者發(fā)放SF-36調(diào)查問卷，內(nèi)容包括生理功能、生理職能、總體健康、軀體疼痛、活力、社會功能、情感職能、心理健康等8個方面，以了解其對RA患者生存質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示RA患者在經(jīng)過ADA治療后，于第12周及第24周時患者的生存質(zhì)量較基線明顯升高，同時也較安慰劑組明顯提高，由此可見ADA可明顯改善RA患者的生存質(zhì)量。

1.3依那西普(Etanercept)Etanercept于1998年獲得美國FDA批準(zhǔn)，主要用于經(jīng)1種或多種非甾體抗炎藥無效或效果欠佳的中、重度活動性RA患者[16]，也是全球上市最早的TNF-α抑制劑。Etanercept是一種基因工程的蛋白質(zhì)，半衰期為3～5.5 d，皮下注射，每周50 mg(每周1次)或者每周2次(每次25 mg)。Etanercept由每周1次(每次50 mg)增加到每周2次(每次50 mg)時可在一定程度上改善藥后效應(yīng)速度，但效果并不特別明顯[17]。TEMPO研究表明Etanercept與MTX的聯(lián)合使用和單獨使用1種藥物相比，聯(lián)合用藥在改善臨床療效及減緩影像學(xué)進展上具有更為確切的效果。研究者在對完成研究的227例患者進行了后續(xù)觀察，將原來兩組單藥治療的患者均改為兩藥聯(lián)用，觀察1年，發(fā)現(xiàn)患者疾病活動度得到進一步改善，也再次肯定兩藥聯(lián)用的療效[18]。PRESERVE曾嘗試在使用Etanercept保持疾病低活動度后，觀察Etanercept能否撤出，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在保持病情緩解程度上，堅持MTX與Etanercept聯(lián)合使用的患者中比中途撤出Etanercept治療的患者療效更好[19]。

1.4戈利木單抗(golimumab)golimumab是一種人TNF-αIgG1單克隆抗體，通過與可溶性的和跨膜生物活性形式的TNF-α結(jié)合，從而阻止TNF-α與其自身受體結(jié)合，抑制其生物學(xué)活性[20]。golimumab主要批準(zhǔn)用于治療3種慢性免疫相關(guān)性疾病，聯(lián)合MTX治療中重度活動性RA，單藥或聯(lián)合MTX治療中重度活動性關(guān)節(jié)型銀屑病(PSA)，單藥或多藥聯(lián)合治療活動性強直性脊柱炎(AS)，該藥也是迄今首個被批準(zhǔn)可同時治療3種疾病的藥物。golimumab可采用每次50 mg或者100 mg皮下注射，每4周給藥1次，與同類藥物相比，患者依從性更好，但合并使用免疫抑制劑如MTX和糖皮質(zhì)激素的患者發(fā)生嚴(yán)重感染而導(dǎo)致住院甚至死亡的機率也明顯增加[21]。

1.5賽妥珠單抗(certolizumab pegol,CZP)

CZP 2008年正式用于聯(lián)合MTX治療成人中重度或單獨使用MTX治療無效的RA患者[22]。CZP為TNF阻滯藥，是一種聚乙二醇人源化Fab片段的抗TNF-α單克隆抗體，對TNF-α有專屬性，可結(jié)合大約40 U乙二醇。CZP可中和膜相關(guān)性和可溶性的人類TNF-α，抑制人類單核細胞中脂多糖誘導(dǎo)人類單核細胞的TNF-α、IL-1β的再生，但不能中和淋巴細胞毒素-β(TNF-β)。對于RA的成年患者，推薦劑量400 mg(分別左、右側(cè)皮下注射200 mg)。趙征等[23]研究顯示CZP及ADA組均明顯優(yōu)于IFX組，提示IFX、CZP及ADA對RA均具有較為顯著的療效和良好的安全性。

2有效性及安全性

以上5種TNF-α抑制劑與MTX聯(lián)合用藥的過程中，均表現(xiàn)出良好的臨床效果及阻止影像學(xué)進展的優(yōu)勢。經(jīng)過比對美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)標(biāo)準(zhǔn)，使用以上5種TNF-α抑制劑的患者在達到20%、50%和70%(因此有效性被稱為ACR20，ACR50，ACR70)臨床緩解時，療效與安全性方面均未表現(xiàn)出顯著的差異。但是，由于不同的藥物具有不同的藥代動力學(xué)，所以在治療時，必須考慮到藥物本身的動態(tài)屬性。此外，不同的給藥方案和途徑也會有影響。IFX對RA的療效和緩解率較低，ADA則具有最高的療效和緩解率，而Etanercept維持病情緩解時間最長[24]。Cochrane系統(tǒng)對TNF-α抑制劑的有效性和安全性的評價中，通過與IFX和ADA相比，經(jīng)Etanercept治療的患者，其患肺結(jié)核的風(fēng)險性更低，停藥風(fēng)險及不良反應(yīng)相應(yīng)較低[25]。謝希等[26]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑治療組總感染發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.01)；3種不同TNF-α抑制劑進行亞組分析顯示，Etanercept治療組感染發(fā)生率及重癥感染事件發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而IFX組和ADA組感染發(fā)生率及重癥感染事件發(fā)生率高于對照組與Etanercept組(P<0.01)，提示受體型抗TNF-α制劑無論是總感染事件發(fā)生風(fēng)險還是重癥感染風(fēng)險均低于單抗型抗TNF-α制劑組。Salk等[27]對美國FDA不良反應(yīng)報告中心對RA患者使用TNF拮抗劑后出現(xiàn)缺血性結(jié)腸炎不良反應(yīng)報告進行了系統(tǒng)回顧，13例發(fā)生于使用IFX患者，12例發(fā)生于使用ADA的患者，7例出現(xiàn)于使用Etanercept的患者。提示使用Etanercept出現(xiàn)缺血性結(jié)腸炎不良反應(yīng)的風(fēng)險率明顯低于IFX和ADA。

3TNF-α抑制劑的選擇

TNF-α抑制劑治療過程中所激發(fā)的免疫反應(yīng)，可能會導(dǎo)致一些患者體內(nèi)形成抗藥物抗體。研究表明[28]當(dāng)這種抗藥物抗體減少血液中活性藥物水平時，便能影響臨床療效。同時藥物的特性、用藥劑量、持續(xù)時間、遺傳背景和聯(lián)合用藥也能影響免疫原性[29]。Campi等[30]報道輸液反應(yīng)與抗IFX抗體出現(xiàn)有相關(guān)性，但抗ADA抗體和抗Etanercept抗體產(chǎn)生率低，與局部注射部位的反應(yīng)無明顯相關(guān)性。

一旦確診為RA后就應(yīng)盡早使用抗風(fēng)濕類藥物，使用TNF-α抑制劑前需注意篩查排除結(jié)核(活動期)、活動性肝炎等一些高危人群[31]。單一使用MTX可作為被首推的治療藥物，如果疾病活動不能在3～6個月內(nèi)控制，可考慮加用TNF-α抑制劑。但是，對于上述高危人群還是應(yīng)選用與其它傳統(tǒng)抗風(fēng)濕類藥物聯(lián)合治療方案。對于伴有高度的疾病活動及有預(yù)后不良因素的早期(病程<6個月)RA患者(非高危人群)，美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)推薦此類患者應(yīng)立即使用TNF-α抑制劑，且應(yīng)作為一線治療藥物。

TNF-α抑制劑用于RA的治療具有革命性的意義，使其達到臨床緩解的終極目標(biāo)成為了可能。但據(jù)目前的研究來看，一些副反應(yīng)要求對藥物靶向性的特異及嚴(yán)格性也需要進一步的驗證，同時由于此類藥物的慢性副作用也需要在較長的時間才會出現(xiàn)，這就要求對該類藥物進行更大規(guī)模更長時間的大樣本臨床試驗研究。

同時，RA也是一種發(fā)病機制十分復(fù)雜的自身免疫性疾病，存在多條細胞信號傳導(dǎo)途徑，TNF-α抑制劑也僅涉及了其傳導(dǎo)途徑的一小部分，還存在著大量與疾病發(fā)病及病程進展密切相關(guān)的細胞信號通路及潛在的藥物作用靶點值得研究。TNF-α抑制劑普遍昂貴，制約了在我國RA患者群體中廣泛應(yīng)用，需要更多安全、高效、適價、低免疫原性的TNF-α抑制劑被應(yīng)用于臨床，為對傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥治療不敏感或療效不佳的患者提供一個新的治療選擇，為廣大RA患者的治療帶來福音。

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責(zé)任編輯：艾茜

基金項目湖北省衛(wèi)生廳課題(NX2011-10)；恩施州科技局課題(2013-5)。

*通信作者向陽，男，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事風(fēng)濕病的臨床與基礎(chǔ)研究。

【中圖分類號】R593.22

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1008-8164(2016)01-0072-04

收稿日期：2015-09-02