植物雌激素類(lèi)化合物的藥理作用及機(jī)制研究

邢　冷，宋　輝，高佳雪，陳　晨，李文蘭

(1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱150076；2. 國(guó)家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心，哈爾濱 150076；3．哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，哈爾濱 150076)

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植物雌激素類(lèi)化合物的藥理作用及機(jī)制研究

邢冷1,2，宋輝1,2，高佳雪1,2，陳晨3，李文蘭3

(1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱150076；2. 國(guó)家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心，哈爾濱 150076；3．哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，哈爾濱 150076)

目前流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，植物雌激素在疾病的預(yù)防和治療方面發(fā)揮重要作用，對(duì)心血管疾病、圍絕經(jīng)期綜合癥、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌等腫瘤具有預(yù)防和抑制作用.體內(nèi)雌激素分泌紊亂或雌激素受體代謝失?？烧T發(fā)多種相關(guān)疾病或加速疾病進(jìn)程，長(zhǎng)期攝入植物雌激素可能對(duì)子宮內(nèi)膜、乳腺以及男性生殖系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響.所以植物雌激素的藥理學(xué)作用仍需要進(jìn)行研究，對(duì)其不良反應(yīng)作用機(jī)制等需要進(jìn)一步探討.介紹了有關(guān)植物雌激素的藥理學(xué)作用及其作用機(jī)制的研究.

植物雌激素；腫瘤；雌激素作用

植物雌激素(phytoestrogen, PE)是一類(lèi)從天然植物中提取，結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性雌激素相似的一類(lèi)化合物，能夠模擬雌激素的在人體內(nèi)的理化作用，其發(fā)揮雌激素樣作用是通過(guò)與雌激素受體(estrogenreoePtors, ERs)結(jié)合并將其激活[1-3].植物雌激素在體內(nèi)具有弱雌激素和抗雌激素雙重調(diào)節(jié)效應(yīng)，其作用的發(fā)揮取決于內(nèi)源性雌激素水平和特異性的組織類(lèi)型[4-7]，一方面體內(nèi)雌激素水平較低時(shí)，PE可與ER結(jié)合發(fā)揮雌激素樣的作用；另一方面，體內(nèi)雌激素水平較高時(shí)，PE可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制靶細(xì)胞ER而產(chǎn)生抗雌激素的作用.近年來(lái)，大量的流行病學(xué)研究表明：雌激素在預(yù)防和治療疾病心血管疾病、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和圍絕經(jīng)期綜合癥以及乳腺癌、前列腺癌等腫瘤方面的效果日益受到關(guān)注.雖然植物雌激素具有其潛在益處，但其藥理作用、作用機(jī)制及其安全性問(wèn)題有待于進(jìn)一步研究.

1　植物雌激素類(lèi)化合物的分類(lèi)

植物雌激素是一類(lèi)存在于植物中的非甾體類(lèi)化合物，結(jié)構(gòu)及生物活性均類(lèi)似于雌激素，根據(jù)其結(jié)構(gòu)分為3大類(lèi):1)異黃酮類(lèi)(Isoflavones)：大豆苷元(Daidzein，DDZ)、染料木黃酮(三羥基異黃酮，Genistein)、芒柄花黃素(Formononetin)、雞豆黃素(Biochanin A)等.2)木脂素類(lèi)(Lipans)：存在于油籽、谷物和藥材中，如五味子、細(xì)辛、前胡、茵陳.3)香豆素類(lèi)(Coumestans)：存在于黃豆芽、三葉草中，補(bǔ)骨脂素(Psoralen)、異補(bǔ)骨脂素(Isopsoralen)、蛇床子素(Cnidiadin)等.

2　植物雌激素類(lèi)化合物的藥理學(xué)功效

2.1對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

植物雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)的作用可能是ER直接作用在血管壁，改善脂質(zhì)代謝.內(nèi)皮細(xì)胞具有包括維持血管張力和結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)血凝和纖溶特性，降低低密度脂蛋白水平，免疫調(diào)節(jié)和分泌血管活性因子等功能，動(dòng)脈粥樣硬化主要是由于血管內(nèi)皮的損傷造成的，植物雌激素對(duì)血管內(nèi)皮的修復(fù)和功能具有保護(hù)功能，其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的血管舒張、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥等具有良好的保護(hù)作用，避免血管受損病變[8].

植物雌激素的適當(dāng)補(bǔ)充，能有效降低血管壁硬度，抑制膽固醇在動(dòng)脈壁的沉積，提高動(dòng)脈血管系統(tǒng)的順應(yīng)性；同時(shí)通過(guò)舒張外周血管有效的降低血壓，改善心肌缺血癥狀，并在動(dòng)物模型上進(jìn)行植物雌激素抗心絞痛、心率失常的治療取得了良好的效果[9].CRUZ等[10]研究植物雌激素金雀異黃素發(fā)現(xiàn)其具有弱雌激素作用，具有抑制生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的作用，能舒張冠心病患者和正常人的外周小動(dòng)脈，并且金雀異黃素對(duì)不同人群外周小動(dòng)脈的舒張作用介導(dǎo)的機(jī)制不同，正常人是由一氧化氮介導(dǎo)得，而冠心病患者則不是由一氧化氮介導(dǎo).研究發(fā)現(xiàn)：在心肌缺血再灌注損傷動(dòng)物模型中，不僅能改善內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，還能減少梗塞面積[11].馬孝湘研究[12]冠心病(CHD)和絕經(jīng)后女性的關(guān)系，CHD是絕經(jīng)后女性的一種常見(jiàn)病，也是致死的一個(gè)重要原因，絕經(jīng)前的女性患CHD的風(fēng)險(xiǎn)要顯著低于男性,而絕經(jīng)后女性CHD的患病風(fēng)險(xiǎn)急劇升高，臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明女性在絕經(jīng)后采用雌激素替代治療，在一定程度上能使絕經(jīng)期女性CHD的發(fā)病率降低至絕經(jīng)前的水平.因此，絕經(jīng)前后女性患CHD風(fēng)險(xiǎn)的差異說(shuō)明女性體內(nèi)雌激素對(duì)人體起著一定的保護(hù)作用.

2.2對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

植物雌激素具有較弱的雌激素作用，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有很好地保護(hù)的作用，對(duì)膽堿能神經(jīng)細(xì)胞的表達(dá)、胺能神經(jīng)以及氨基酸興奮性的調(diào)控有重要作用，并對(duì)記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、老年癡呆癥等有改善作用，其對(duì)于阿爾茨海默病治療效果的研究也在不斷的深入.經(jīng)研究證實(shí)，植物雌激素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用主要是通過(guò)增加膽堿能神經(jīng)元的功能、保護(hù)神經(jīng)元線(xiàn)粒體、拮抗β-淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的沉積相關(guān).植物雌激素能夠有效地預(yù)防女性的老年癡呆癥，可顯著降低圍絕經(jīng)期女性的老年癡呆的發(fā)病率[13-14].Duffy等[15]對(duì)大豆異黃酮對(duì)女性記憶力的影響進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將參與測(cè)試的女性隨機(jī)分成對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行比較，實(shí)驗(yàn)組女性連續(xù)三個(gè)月每日服用植物激素大豆異黃酮60 mg，而對(duì)照組女性連續(xù)三個(gè)月每日服用安慰劑.對(duì)兩組女性進(jìn)行認(rèn)知能力測(cè)試，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明每日服用植物激素的女性相比于對(duì)照組女性的記憶能力以及注意力都有了明顯提高.葉龍彬等[16]對(duì)動(dòng)物模型進(jìn)行研究，對(duì)腦缺血的大鼠模型注射25 mg/kg植物激素葛根素和丹參酮IIA，持續(xù)注射一段時(shí)間后對(duì)大鼠的病灶進(jìn)行檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)葛根素和丹參酮IIA可增加大鼠腦缺血局部血流量，對(duì)模型大鼠病灶具有較好的保護(hù)作用.張博生等[17]將含有植物雌激素的中藥材麥冬、黃芪按一定比例給予有腦缺血再灌注損傷的模型大鼠，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組大鼠腦梗死的面積相對(duì)于對(duì)照組縮小明顯.

2.3對(duì)骨質(zhì)疏松的作用

植物雌激素對(duì)骨質(zhì)疏松有預(yù)防作用，可通過(guò)多種作用機(jī)制防治女性絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松.女性絕經(jīng)后雌激素分泌明顯減少，骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，導(dǎo)致骨骼脆性增加和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加.研究認(rèn)為植物雌激素對(duì)骨質(zhì)疏松有預(yù)防作用，可通過(guò)多種作用機(jī)制防治女性絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松.臨床研究表明中藥含有的植物雌激素，如大豆異黃酮、染料木黃酮、木酚素類(lèi)及補(bǔ)骨脂對(duì)女性絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松治療效果確切.大豆異黃酮可結(jié)合于骨組織中ERβ，阻斷降鈣素的分泌抑制骨的再吸收，從而減少骨損失，起到保護(hù)骨密度護(hù)[18].此外，植物雌激素對(duì)人體骨質(zhì)的保留有雙重作用，劑量高能抑制成骨，劑量低能起到骨質(zhì)保留的作用[19].王建華等[20]研究證明補(bǔ)骨脂素(psoralen)可增加成骨細(xì)胞OPG的表達(dá)，抑制RANKL來(lái)抑制破骨細(xì)胞的生成，抑制骨吸收，對(duì)骨質(zhì)疏松具有防治作用.Marini等[21]對(duì)三百多位絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松患者的各項(xiàng)生化指標(biāo)、骨密度指標(biāo)以及子宮內(nèi)膜指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè).

2.4對(duì)腫瘤的抑制作用

植物雌激素對(duì)乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、前列腺癌以及及胃、食管及直腸腫瘤細(xì)胞的增生均有預(yù)防和抑制作用.趙丕文[22]等對(duì)多種中藥材進(jìn)行研究，表明藥材中含有的雌激素樣作用的化學(xué)成分對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖具有顯著作用.在研究乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)中，含丹參酮I和丹參酮IIA的血清均能有效抑制乳腺癌細(xì)胞MCF-7增殖，并且其作用可以被ER拮抗劑ICIl82780拮抗.對(duì)乳腺癌抑制作用的機(jī)制可能是植物雌激素的結(jié)構(gòu)和雌二醇相似，具有酚環(huán)結(jié)構(gòu)可結(jié)合體內(nèi)雌激素受體(ER)，而拮抗其他雌激素樣物質(zhì)通過(guò)與ER結(jié)合而發(fā)揮雌激素效應(yīng).在研究體外培養(yǎng)結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞發(fā)現(xiàn)：植物雌激素染料木素或大豆黃酮對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖具有抑制作用，并能破壞腫瘤細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)，降低膜流動(dòng)性.彭俊華等[23]研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的三羥異黃酮和姜黃素可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA分子受損，進(jìn)而對(duì)乳腺癌細(xì)胞株MCF-7發(fā)揮抑制作用.王謙等[24]研究發(fā)現(xiàn)中藥淫羊藿苷(ICA)對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞增殖呈現(xiàn)出時(shí)間依賴(lài)性抑制作用，對(duì)HepG2.2.15誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡具有阻斷作用，能夠顯著增提高CD3AK細(xì)胞殺傷活性 ,對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸產(chǎn)生逆轉(zhuǎn).

2.5免疫調(diào)節(jié)作用

隨著對(duì)植物免疫調(diào)節(jié)劑研究的深入, 具有雙相免疫調(diào)節(jié)活性的植物雌激素越來(lái)越受到關(guān)注.實(shí)驗(yàn)研究表明，植物雌激素對(duì)機(jī)體的細(xì)胞免疫、體液免疫和非特異性免疫均有一定的影響.植物雌激素的非特異性免疫功能可影響巨噬細(xì)胞的吞噬作用，張榮慶[25]在研究中每日給模型小鼠灌服芒柄花素或大豆黃酮20 mg/kg.正常情況下灌服七天后，模型小鼠的胸腺重量顯著增加，而小鼠的脾臟重量沒(méi)有明顯的改變，腹腔巨噬細(xì)胞吞噬雞紅細(xì)胞的功能也有明顯提高.實(shí)驗(yàn)表明：芒柄花素或大豆黃酮均有提高小鼠非特異性免疫系統(tǒng)的作用，植物雌激素具有提高機(jī)體的非特異性免疫的功能.Honma[26]等研究發(fā)現(xiàn)植物雌激素三羥異黃酮能夠抑制人髓性白細(xì)胞K562的增長(zhǎng)，還具有誘導(dǎo)K562 向紅系轉(zhuǎn)化的功能.

3　結(jié)　語(yǔ)

植物雌激素作為一種選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑，具有抗癌，防治心血管疾病、更年期綜合癥、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松等作用，同雌激素相比服用副作用小，治療效果顯著，顯示出了良好的應(yīng)用前景.但植物雌激素的生物活性缺乏統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其活性受多種因素的影響，如代謝途徑，內(nèi)源性雌激素的水平，同其他藥物的相互作用等.此外，植物中化學(xué)成分復(fù)雜，能夠發(fā)揮雌激素樣作用的活性成分遠(yuǎn)也不止一種，因此，植物雌激素的藥理作用與用藥途徑和靶點(diǎn)密切相關(guān).目前，對(duì)于中藥中植物雌激素的作用機(jī)制研究還不夠深入，對(duì)其不良反應(yīng)研究不夠系統(tǒng).植物雌激素在治療中的安全性、作用機(jī)制、用藥劑量、不良反應(yīng)等研究不夠系統(tǒng)和深入.因此，在研究植物雌激素的藥理作用時(shí)應(yīng)從體內(nèi)體外、細(xì)胞水平到動(dòng)物研究進(jìn)行全面的探究，探討長(zhǎng)期攝入植物雌激素樣化學(xué)成分的風(fēng)險(xiǎn)，為植物雌激素樣化合物的應(yīng)用提供準(zhǔn)確的依據(jù).

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Study on pharmacological actions and mechanisms of phytoestrogen compounds

XING Leng1,2, SONG Hui1,2, GAO Jia-xue1,2, CHEN Chen3, LI Wen-lan3

(1. Research Center on Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of Commerce,Harbin 150076, China; 2. Engineering Research Center of Natural Anticancer Drugs, Ministry of Education,Harbin 150076, China; 3. School of Pharmacy, Harbin University of Commerce, Harbin 150067, China)

At present epidemiological studies found that phytoestrogen plays an important role in the prevention and the occurrence of cancer, and inhibit the growth and proliferation of tumor cells, including mammary cancer, prostate cancer, endometrial carcinoma, ovarian cancer, colon carcinoma, leukemia, and hepatic carcinoma and gastric cancer. In vivo estrogen secretion disorder or estrogen receptor metabolism disorders often can induce a variety of related diseases or accelerate the process of disease, long-term intake of phytoestrogens may have on endometrial, breast, and negative effects on the male reproductive system. The pharmacological effects of phytoestrogens will still need to examine, on the adverse reaction mechanisms need to be further explored. This paper described the pharmacological effects and mechanism of action of phytoestrogen studies.

phytoestrogen; tumor; Cistanchedeserticola

2016-05-11.

哈爾濱市應(yīng)用技術(shù)研究與開(kāi)發(fā)項(xiàng)目(2015RQQXJ091)；國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81073015)；哈爾濱商業(yè)大學(xué)研究生創(chuàng)新科研項(xiàng)目(YJSCX2015-389HSD)

邢冷(1993 -)，女，碩士，研究方向：中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究．

李文蘭(1967-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ).

R285

A

1672-0946(2016)04-0395-04