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    降脂藥苯扎貝特合成工藝改進(jìn)探析

    2016-03-08 06:47:27沈麗萍
    東方食療與保健 2016年7期
    關(guān)鍵詞:貝特氫氧化鈉丙酮

    沈麗萍

    北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司 黑龍江哈爾濱 150008

    降脂藥苯扎貝特合成工藝改進(jìn)探析

    沈麗萍

    北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司 黑龍江哈爾濱 150008

    在現(xiàn)在醫(yī)藥行業(yè)不斷發(fā)展的過程中,對其中部分藥物進(jìn)行有效合成和分解對我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展起到非常重要的作用。在目前對苯扎貝特進(jìn)行深入研究中,發(fā)現(xiàn)苯扎貝特本身對調(diào)節(jié)人體脂肪疾病有非常顯著的治療效果。但是目前降壓藥中苯扎貝特的含量還有一定缺失,造成收率不高,這就需要對苯扎貝特進(jìn)行有效的合成,并對其中涉及的合成工藝進(jìn)行全面分析和研究。

    苯扎貝特;合成;進(jìn)展

    在對苯扎貝特進(jìn)行臨床研究中,發(fā)現(xiàn)該藥物對于人體脂肪疾病具有非常良好的治療效果。這也從本質(zhì)上導(dǎo)致這項藥物在我國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展有很大的提升。加上苯扎貝特與辛伐他汀聯(lián)合使用,對現(xiàn)在社會上常見的混合性高脂血癥患者也具備一定治療效果,也就是說這類藥物在對患者進(jìn)行血脂疾病治療的時候,其自身治療效果明顯高于單藥治療效果。在目前對苯扎貝特進(jìn)行研究中,了解到傳統(tǒng)的合成工藝在現(xiàn)在社會不斷發(fā)展的過程中也出現(xiàn)了一些弊端,針對于這一點就需要在對苯扎貝特進(jìn)行合成的時候采取新的合成工藝,保證整個苯扎貝特的合成過程能夠更加順利的進(jìn)行。[1]

    一、苯扎貝特的合成

    傳統(tǒng)的苯扎貝特在合成的時候需要采取片狀氫氧化鈉作為整個過程的催化劑。在這個過程中還需要對氫氧化鈉的濃度和整個過程中需要使用的材料進(jìn)行詳細(xì)核算,保證材料自身成分符合苯扎貝特合成的需求。[2]在進(jìn)行合成的時候還需要保證相應(yīng)流程符合苯扎貝特的制備工藝,其根本原因在于進(jìn)行苯扎貝特制備合成的時候,材料使用順序差異對合成后的苯扎貝特質(zhì)量也會產(chǎn)生非常嚴(yán)重的影響。在進(jìn)行試驗的時候會發(fā)生在整個過程中析出白色苯扎貝特固體,在這個時候還需要對其中存在的雜質(zhì)進(jìn)行有效處理,減少苯扎貝特固體中雜質(zhì)的含量。要想保證白色苯扎貝特中雜質(zhì)含量有一定減少,就需要在這個時候降低氯仿的用量,并且對氯仿的滴入時間進(jìn)行有效保證。另外在這個時候還需要降低試驗操作時的溫度,減少發(fā)生試驗回流的時間。在合成完成之后發(fā)現(xiàn)采用這種方法進(jìn)行苯扎貝特合成中的含量可以達(dá)到93%,剩余的粗品在進(jìn)行第二次結(jié)晶的時候可以達(dá)到整個苯扎貝特的純度要求。

    粉狀氫氧化鈉作催化劑,TEBA作相轉(zhuǎn)移催化劑,由氯仿、丙酮和N-對羥基苯乙基-4-氯苯甲酰胺合成了苯扎貝特。工藝條件為:N-對羥基苯乙基-4-氯苯甲酰胺27.5g,粉碎好的氫氧化鈉70g,丙酮480g,TEBA4g,在30-35℃控速滴加氯仿5h,回流3h,蒸餾回收丙酮,用鹽酸酸化至pH=3.5-4.0時,過濾,得苯扎貝特粗品(HPLC≥98%)。在丙酮中加活性炭提純得苯扎貝特精品。合成的工藝條件容易控制,合成原料價格適中,容易制備,產(chǎn)品的收率較高,三廢容易處理,對環(huán)境污染較小,經(jīng)處理后的三廢符合國家排放標(biāo)。分析了合成過程中滴加速度、回流時間、反應(yīng)pH值、反應(yīng)溫度等因素影響,并對苯扎貝特的熔點、水分、含量進(jìn)行了檢測。

    以50%氫氧化鈉溶液為催化劑,TEBA作相轉(zhuǎn)移催化劑,由氯仿、丙酮和N-對羥基苯乙基-4-氯苯甲酰胺合成了苯扎貝特。工藝條件為:N-對羥基苯乙基-4-氯苯甲酰胺20g(71mmol)、丙酮350mL、TEBA0.5g(2mmol),滴加50%氫氧化鈉溶液100mL,在50℃滴加氯仿26mL,同溫攪拌80min,回收丙酮,滴加15%鹽酸調(diào)至pH3.5-4.5,抽濾,得米色苯扎貝特粉末,產(chǎn)率98%。

    二、苯扎貝特合成的影響因素

    (一)催化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑對反應(yīng)的影響

    前面也清楚說明在進(jìn)行苯扎貝特合成的過程中,采用的催化劑主要是片狀氫氧化鈉,這種氫氧化鈉在丙酮中的溶解性比較小,這就導(dǎo)致在進(jìn)行合成的時候需要的時間比較長。因此要想保證氫氧化鈉在丙酮中的溶解性有一定提升,就需要在進(jìn)行合成之前將氫氧化鈉進(jìn)行粉碎處理。但是在氫氧化鈉粉碎之后,經(jīng)常因為吸收空氣中的水分變成糊狀體,這就導(dǎo)致整個合成試驗不能順利進(jìn)行。[3]但是在整個試驗中將催化劑換成氫氧化鉀,能夠有效保證其自身與丙酮進(jìn)行融合,而且整個反應(yīng)過程也比較平穩(wěn)。由于氫氧化鉀在進(jìn)行加料處理的時候會發(fā)生反應(yīng)爆發(fā)的現(xiàn)象,因此可以采取氫氧化鈉溶液代替片狀催化劑。

    (二)滴加溫度對反應(yīng)的影響

    滴加氯仿溫度對丙酮跟氯仿的重排反應(yīng)有一定的影響,溫度過低,當(dāng)反應(yīng)體系溫度低于25℃時,反應(yīng)進(jìn)行得很慢,短時間內(nèi)無法反應(yīng)完全甚至不反應(yīng),析晶慢,所析出的晶體不粘稠,比較稀少,確保晶后離心出的產(chǎn)品少,顆粒比較粗糙,收率低。而當(dāng)?shù)渭訙囟雀哂?5℃時,反應(yīng)進(jìn)行太快,重排后產(chǎn)生的副產(chǎn)物隨之增加,析出的晶體很粘稠,不利于生產(chǎn)操作,使產(chǎn)品的收率大大降低。為了能使反應(yīng)完全,所以在滴加氯仿的溫度一般溫度宜控制在25-35℃。反應(yīng)的產(chǎn)量與反應(yīng)溫度也有關(guān)系,反應(yīng)溫度高、加熱時間長將使油狀物增多,因而要嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度并避免加熱時間過長。

    (三)滴加速度對反應(yīng)的影響

    在溫度較低時,滴加速度過快會使反應(yīng)溫度迅速降低,物料就會從溶劑中析出,這樣就有一部分物料不能很好的和氯仿反應(yīng),待反應(yīng)時會大量放熱,導(dǎo)致沖料,影響產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。在溫度較高時,滴加速度過快會使反應(yīng)溫度迅速上升,同樣會導(dǎo)致沖料,影響產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。所以要控制好滴加速度,及時觀察溫度變化,保持滴加速度與滴加溫度相一致,以保證產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。

    (四)pH對反應(yīng)的影響

    pH的控制范圍直接影響著產(chǎn)品的收率和生產(chǎn)成本。當(dāng)pH控制在3.0以下時,所用鹽酸過量太多,苯扎貝特的成本高;當(dāng)pH控制在4.5以上時,酸化不完全,苯扎貝特不能完全析出,導(dǎo)致產(chǎn)率低,同樣成本高;當(dāng)pH控制在3.0-4.5左右時,酸過量不多,苯扎貝特完全析出,產(chǎn)品質(zhì)量好,產(chǎn)率高,成本低。所以pH宜控制在3.0-4.5。

    (五)丙酮對反應(yīng)的影響

    丙酮既是反應(yīng)物,在反應(yīng)中又起溶劑的作用[4]。若用片狀氫氧化鈉作催化劑,反應(yīng)結(jié)束后需要蒸餾回收過量的丙酮,因本反應(yīng)是無水反應(yīng),必要時需精餾回收丙酮,循環(huán)再利用,做到經(jīng)濟(jì)環(huán)保,降低生產(chǎn)成本。若用氫氧化鈉(鉀)溶液作催化劑,則丙酮不經(jīng)精餾除水直接回收套用,可用大量的水溶解丙酮,以減少丙酮對產(chǎn)品的溶解,從而提高產(chǎn)量,降低成本。2.6n(氯仿)∶n(CLN)對反應(yīng)的影響在苯扎貝特合成過程中,過量的氯仿在堿性條件下易于丙酮及產(chǎn)品相互作用,發(fā)生副反應(yīng),產(chǎn)生新的雜質(zhì),從而影響產(chǎn)品產(chǎn)量和質(zhì)量。通常n(氯仿)∶n(CLN)為4-5,為了減少雜質(zhì)的產(chǎn)生,宜適當(dāng)降低氯仿用量,控制n(氯仿)∶n(CLN)為2-3,進(jìn)而降低生產(chǎn)成本。

    三、結(jié)束語

    綜上所述可以看出在現(xiàn)在社會上使用的苯扎貝特對人體發(fā)生的脂肪疾病具有非常良好的治療效果,這就需要采取有效的合成方法對苯扎貝特進(jìn)行合成。在對苯扎貝特合成試驗中,傳統(tǒng)的合成方法中還存在一定弊端,這就需要采取有效的技術(shù)方法提高整個苯扎貝特合成的純度。另外在進(jìn)行苯扎貝特合成的時候還需要對影響合成試驗的因素有一個全面的了解,并對這些因素進(jìn)行有效解決,從根本上促使我國醫(yī)藥行業(yè)中的苯扎貝特合成試驗?zāi)軌蚋禹樌倪M(jìn)行,有效提高我國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展速率。

    [1]吳潔,倪沛洲,唐偉方.苯扎貝特的合成工藝改進(jìn)[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報.2003(03)

    [2]吳潔.苯扎貝特的相轉(zhuǎn)移催化法合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.2008(09)

    [3]陳亞萍.苯扎貝特的合成研究[J].遼寧化工.2007(11)

    [4]吳潔.苯扎貝特合成過程中的雜質(zhì)分離及工藝改進(jìn)[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué).2006(04)

    R94

    A

    1672-5018(2016)07-246-01

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