重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑治療惡性胸腹水療效觀察

常娜，付文娟，王帥，李艷艷，朱曉菊，佟玲，劉素艷

(1.唐山市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科放化五，河北 唐山 063000；2.唐山市人民醫(yī)院藥劑科，河北 唐山 063000；3.唐山市樂亭縣中醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 唐山 063600）

重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑治療惡性胸腹水療效觀察

常娜1，付文娟1，王帥2，李艷艷2，朱曉菊3，佟玲2，劉素艷2

(1.唐山市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科放化五，河北 唐山 063000；2.唐山市人民醫(yī)院藥劑科，河北 唐山 063000；3.唐山市樂亭縣中醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 唐山 063600）

目的 探討重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑治療惡性胸腹水的療效。方法選取2013年10月至2015年10月期間在河北省唐山市人民醫(yī)院就診的惡性胸腹水86例患者，采用隨機數(shù)表法分為觀察組與對照組，每組43例。觀察組患者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑治療，對照組患者則采用順鉑治療，兩周為一個療程。治療一個療程后，比較兩組的治療效果、血常規(guī)各項指標(biāo)以及生活質(zhì)量的差異。結(jié)果觀察組患者的治療有效率為76.7%，明顯高于對照組30.2%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的淋巴細(xì)胞[(1.44±0.42)×10-9/L vs(1.20±0.60)×10-9/L]、白細(xì)胞[(4.55±2.08)×10-9/L vs(3.81±1.19)×10-9/L]、血小板[(187.64±63.71)×10-9/L vs (150.42±89.82)×10-9/L]、血紅蛋白[(108.55±17.66)g/L vs(99.77±17.65)g/L]水平均高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；在生活質(zhì)量方面，觀察組患者各維度評分均高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑治療惡性胸腹水，不僅可有效提高治療效果，且對患者血細(xì)胞水平影響較低，同時可以提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣使用。

重組人血管內(nèi)皮抑制素；順鉑；惡性胸腹水；療效

惡性胸腹水是惡性腫瘤患者晚期常見并發(fā)癥之一，不僅威脅患者生命，更給患者日常生活帶來極大痛苦[1]。對惡性胸腹水患者的治療，醫(yī)療工作者除關(guān)注治療效果外，更應(yīng)以減輕患者痛苦、提高患者生活質(zhì)量為己任[2-3]。目前臨床上多采用胸腔注射順鉑治療惡性胸腹水，但該法療效差，對患者血細(xì)胞傷害大[4]。重組人血管內(nèi)皮抑制素具有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和抑制胸腹水形成的療效[5]。本文旨在進一步探討重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑在惡性胸腹水患者中的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月至2015年10月于河北省唐山市人民醫(yī)院就診的86例惡性胸腹水患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查并確診為惡性胸腹水者；②Karnofsky評分≥60分者；③經(jīng)血常規(guī)檢查，各項指標(biāo)正常，且無化療禁忌者；④近一個月未進行胸腔內(nèi)注射者；⑤預(yù)計存活時間大于3個月者；⑥對本研究知情，并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重肝臟、腎臟、心疾病患者；②患有其他癌癥者；③嚴(yán)重精神疾病者。86例患者中，男性50例，女性36例；年齡42～73歲，平均(52.4±11.0)歲。采用隨機數(shù)表法分為觀察組與對照組，每組43例，其中對照組僅采用順鉑腔內(nèi)注射治療，男性28例，女性15例，年齡42～70歲，平均(51.7±10.6)歲；病程1～1.5年，文化水平初中以上者38例。觀察組采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑腔內(nèi)注射治療，男性27例，女性16例；年齡44～73歲，平均(53.8±12.8)歲，病程0.8～1.8年，文化水平初中以上者40例。兩組患者在病程、年齡、性別及文化程度方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均通過彩超引導(dǎo)，胸腹腔穿刺定位后將胸腹水排盡。對照組胸腹腔內(nèi)注射順鉑(廠家：齊魯制藥，批號L201301)、5-氟尿嘧啶(廠家：西安海欣制藥有限公司，批號L201430)，劑量分別為60 mg/50 mL生理鹽水、1 g/50 mL生理鹽水；15 min后滴加10 mg/100 mL地塞米松(廠家：天津金耀藥業(yè)有限公司，批號L201124)以及20 mg/100 mL利多卡因(廠家：晉城海斯制藥有限公司，批號L201128)。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上于胸腹腔內(nèi)注射重組人血管內(nèi)皮抑制素(商品名：恩度，廠家：山東先聲麥得津生物制藥有限公司，批號L201163)，劑量為60 mg/100 mL。兩組注射后均囑患者緩慢調(diào)整體態(tài)，以利于藥物均勻分布于胸腹腔內(nèi)。兩周為一個療程。治療期間每周對患者血常規(guī)進行復(fù)查，1個療程后對兩組治療效果進行評價。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評價 參考WHO對惡性胸腹水治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)，對兩組的治療效果進行評價[6]：當(dāng)患者胸腹水完全消除時，為完全緩解；當(dāng)患者胸腹水至少有50%消除時，為部分緩解；當(dāng)患者胸腹水消除量低于50%或與治療前相比沒有變化或與治療前相比增多25%以下，為無效；當(dāng)患者治療后胸腹水量較治療前相比增多25%以上或出現(xiàn)其他病灶，為進展?？傆行?完全緩解率+部分緩解率。

1.3.2 生存質(zhì)量評價 參照歐洲癌癥治療與研究組織制定的生存質(zhì)量問卷表，對患者生活質(zhì)量進行評價[7]。對于功能維度評分，評分越高，說明患者肢體功能越好；對于癥狀維度評分，評分越高，說明患者癥狀表現(xiàn)越顯著。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件包進行數(shù)據(jù)分析，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療效果比較 治療一個療程后，觀察組患者的治療有效率為76.7%，明顯高于對照組(30.2%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=18.71，P=0.000)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者生活質(zhì)量比較 對兩組患者的生活質(zhì)量(功能維度與癥狀維度)進行評估后發(fā)現(xiàn)，治療前兩組患者在功能維度及癥狀維度方面評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而治療兩周后，觀察組患者較對照組患者在生活質(zhì)量方面明顯提高，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2和表3。

2.3 兩組患者治療前后的血液指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板以及血紅蛋白水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，觀察組患者的淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板以及血紅蛋白水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表2 兩組患者的功能維度評分比較(分，±s)

表2 兩組患者的功能維度評分比較(分，±s)

注：與對照組比較，aP＜0.05。

時間治療前治療后組別對照組(n=43)觀察組(n=43) t值P值對照組(n=43)觀察組(n=43) t值P值軀體功能63.4±17.6 63.9±16.7 0.135 0.893 48.9±17.6 69.9±14.3 6.072a0.000情緒功能39.9±13.7 39.2±14.0 0.234 0.815 49.7±24.3 71.9±20.3 4.598a0.000社會功能32.0±26.7 34.3±29.0 0.383 0.703 35.1±29.9 55.9±32.7 3.078a0.003認(rèn)知功能73.2±21.7 74.9±19.6 0.381 0.704 75.9±19.8 86.0±19.7 2.371a0.020整體健康42.6±17.6 44.9±18.9 0.584 0.561 46.1±12.0 59.5±15.4 4.501a0.000

表3 兩組患者的癥狀維度評分比較(分，±s)

表3 兩組患者的癥狀維度評分比較(分，±s)

注：與對照組比較，aP＜0.05。

時間治療前治療后組別對照組(n=43)觀察組(n=43) t值P值對照組(n=43)觀察組(n=43) t值P值惡心嘔吐94.9±5.3 96.1±4.7 1.123 0.265 84.9±12.3 68.7±13.1 5.912a0.000疲乏67.4±20.9 69.6±21.2 0.485 0.629 65.4±19.6 51.2±18.5 3.455a0.001疼痛54.3±19.8 55.4±23.7 0.234 0.816 69.9±13.2 57.1±9.7 5.124a0.000失眠43.9±26.7 46.7±20.4 0.546 0.586 57.4±18.7 46.3±16.4 2.926a0.004食欲喪失42.1±14.9 44.3±15.7 0.667 0.507 62.0±10.7 49.9±8.7 5.754a0.000

表4 兩組患者治療前后的血液指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的血液指標(biāo)比較(±s)

注：與對照組比較，aP＜0.05。

時間治療前治療后組別對照組(n=43)觀察組(n=43) t值P值對照組(n=43)觀察組(n=43) t值P值淋巴細(xì)胞(×109/L) 1.45±0.59 1.47±0.60 0.156 0.877 1.20±0.60 1.44±0.42 2.149a0.035白細(xì)胞(×109/L) 5.11±1.46 4.86±1.26 0.850 0.398 3.81±1.19 4.55±2.08 2.025a0.047血小板(×109/L) 183.64±89.82 210.42±63.71 1.595 0.115 150.42±89.82 187.64±63.71 2.216a0.030血紅蛋白(g/L) 112.00±12.00 116.70±17.84 1.433 0.156 99.77±17.65 108.55±17.66 2.306a0.024

3 討論

惡性胸腹水患者常因胸腹水導(dǎo)致呼吸困難、惡心、胸悶、納差嘔吐，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，甚至威脅患者生命。傳統(tǒng)治療胸腹水的方法，如反復(fù)穿刺抽除液胸腹液、限制患者水鈉攝入、使用化療藥物等，雖能起到一定療效，但對患者生活質(zhì)量影響較大，甚至有副作用[8]。研究報道，惡性腫瘤患者產(chǎn)生胸腹水的原因主要包括：(1)腫瘤遷移或浸潤到胸腹部，刺激血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，血管通透性增強，大量胸腹水沉積[9]；(2)胸腹腔血管通透性增強，腔內(nèi)蛋白濃度升高，腔內(nèi)外滲透壓差異增大，大量液體涌入滲透壓高的胸腹腔內(nèi)，進而造成胸腹積水[10]。因此，血管內(nèi)皮因子與胸腹積水的產(chǎn)生關(guān)系密切，抑制胸腹積水產(chǎn)生的關(guān)鍵是抑制血管內(nèi)皮因子作用。重組人血管內(nèi)皮抑制素作用于內(nèi)皮細(xì)胞，能有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化、增殖并誘導(dǎo)其凋亡，進而抑制VEGF水平升高[11]。有文獻(xiàn)報道重組人血管內(nèi)皮抑制素可有效抑制動物腫瘤腹水量[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，采用重組人血管內(nèi)皮抑制素的觀察組患者治療兩周后胸腹水治療有效率為76.7%，明顯高于未使用重組人血管內(nèi)皮抑制素的對照組(有效率為30.2%)。

對癌癥患者健康的評價，僅關(guān)注其生理狀況是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，我們更應(yīng)注重患者精神上乃至社會生活上的健康問題[13]。我院參考?xì)W洲癌癥治療與研究組織制定的生存質(zhì)量問卷表，對所觀察的惡性胸腹水患者治療前后生活質(zhì)量進行評估，該調(diào)查表綜合患者生理、心理乃至社會等多個層次全方位對其生活質(zhì)量進行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑治療的觀察組患者在心理、生理以及社會等多個方面的生活質(zhì)量均優(yōu)于對照組患者，且兩組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。由此可見，重組人血管內(nèi)皮抑制素對惡性胸腹水患者的生理狀態(tài)及心理情緒方面均有明顯的改善作用，提高患者生活質(zhì)量。

化療藥物主要通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或抑制腫瘤細(xì)胞生長來發(fā)揮療效[14]，但傳統(tǒng)化療藥物選擇性較低，對人體正常細(xì)胞具有一定殺傷力[15]。因此，在腫瘤患者化療治療中血常規(guī)變化的監(jiān)測是必不可少的。研究發(fā)現(xiàn)，采用順鉑治療腫瘤患者時，患者淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板以及血紅蛋白較治療前明顯降低，主要由于順鉑結(jié)構(gòu)類似于雙功能烷化劑，在細(xì)胞DNA復(fù)制過程中發(fā)揮抑制作用，且抑制作用具有非特異性，對正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞均有抑制效果，且在細(xì)胞周期的各個時段均發(fā)揮療效[16]。因此，采用順鉑治療時會出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板水平的降低。而研究中采用重組人血管內(nèi)皮抑制素的觀察組患者，其淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板以及血紅蛋白在治療后降低程度低于對照組，說明重組人血管內(nèi)皮抑制素對于人體血液功能方面的影響要低于順鉑，用藥安全性優(yōu)于對照組。

綜上所述，采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑對惡性胸腹水患者不僅對胸腹水有明顯的治療效果，還可以改善患者心理及生理上痛苦，且對患者血常規(guī)功能的影響較低，值得在今后臨床當(dāng)中推廣。

[1]Sekiguchi Y,Shirane S,Imai H,et al.Response to low-dose bortezomib in plasma cell leukemia patients with malignant pleural effusion and ascites:a case report and a review of the literature[J].Intern Med,2012,51(11):1393-1398.

[2]Novoa-Vargas A,Sánchez-Bautista K,Coudillo-Luna I.Malignant arrhenoblastoma.case report and literature review[J].Ginecol Obstet Mex,2011,79(1):45-51.

[3]周琴,左明煥,李泉旺,等.基于中藥寒熱屬性理論使用華蟾素治療惡性胸腹水的臨床研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(中醫(yī)臨床版), 2013,20(1):11-14.

[4]Mitra K,Gautam S,Kondaiah P,et al.The cis-Diammineplatinum(II) complex of curcumin:a dual action DNA crosslinking and photochemotherapeutic agent[J].Angew Chem Int Ed Engl,2015,54(47): 13989-13993.

[5]Liu GF,Chang H,Li BT,et al.Effect of recombinant human endostatin onradiotherapy for esophagus cancer[J].Asian Pac J Trop Med,2016,(1):86-90.

[6]周際昌.實用腫瘤內(nèi)科治療[M].北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社,2010: 442-446.

[7]姜寶法;徐濤;劉春曉,等.胃癌患者生活質(zhì)量問卷(QLQ-STO22)中文版的制定[J].中國心理衛(wèi)生雜志,2015,19(5):310-312.

[8]Jiang L,Li P,Gong Z,et al.Effective treatment for malignant pleural effusion and ascites with combined therapy of bevacizumab and cisplatin[J].Anticancer Res,2016,36(3):1313-1318.

[9]Nassiri AA,Lotfollahi L,Bakhshayeshkaram M,et al.Renal lymphangiectasia:a curious cause of pleural effusion[J].Tanaffos,2015, 14(3):213-216.

[10]Oldrini G,Renard-Oldrini S,Vogin G,et al.Ascites,pleural effusionand ovarian lesion[J].Presse Med,2015,44(10):1076-1078.

[11]Ferician O,Cimpean AM,Avram S,et al.Endostatin effects on tumor cells and vascular network of human renal cell carcinoma implanted on chick embryo chorioallantoic membrane[J].Anticancer Res, 2015,35(12):6521-6528.

[12]Li ZN,Yuan ZF,Mu GY,et al.Augmented anti-angiogenesis activity of polysulfated heparin-endostatin and polyethylene glycol-endostatin in alkali burn-induced corneal ulcers in rabbits[J].Exp Ther Med,2015,10(3):889-894.

[13]陳南燕.心理干預(yù)對乳腺癌術(shù)后化療患者生活質(zhì)量影響的研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2011,17(6):848-850.

[14]Schmidt M.Dose-dense chemotherapy in metastatic breast cancer: shortening the time interval for a better therapeutic index[J].Breast Care(Basel),2016,11(1):22-26.

[15]Chaveli-López B,Bagán-Sebastián JV.Treatment of oral mucositis due to chemotherapy[J].J Clin Exp Dent,2016,8(2):e201-209.

[16]Wilson JJ,Lippard SJ.In vitro anticancer activity of cis-diammineplatinum(Ⅱ)complexes with β-diketonate leaving group ligands [J].J Med Chem,2012,55(11):5326-5336.

Effect of recombinant human endostatin combined with cis-Diammineplatinum on malignant pleural effusion and ascites.

CHANG Na1,FU Wen-juan1,WANG Shuai2,LI Yan-yan2,ZHU Xiao-ju3,TONG Ling2,LIU Su-yan2. 1.Radiochemical Division V of Department of Oncology,Tangshan People's Hospital,Tangshan 063000,Hebei,CHINA; 2.Department of Pharmacy,Tangshan People's Hospital,Tangshan 063000,Hebei,CHINA;3.Department of Gynecology, Traditional Chinese Medicine Hospital of Leting,Tangshan 063600,Hebei,CHINA

ObjectiveTo observe the effects of recombinant human endostatin combined with cis-Diammineplatinum on malignant pleural effusion and ascites.MethodsA total of 86 cases of patients with malignant pleural effusion and ascites,who admitted to Tangshan People's Hospital from October 2013 to October 2015,were selected and randomly divided into the treatment group(received endostatin combined with cis-Diammineplatinum therapy)and the control group(received cis-Diammineplatinum therapy),with 43 cases in each group.Two weeks were taken as a course. The therapy effects,blood routine examination and life quality of the two groups were compared after a course of treatment.ResultsThe therapy effects of the treatment group(76.7%)were significantly better than those of control group (30.2%),P＜0.05.The lymphocytes,white blood cells,platelet,hemoglobin of the treatment group were significantly higher than those of the control group,with(1.44±0.42)×10-9/L vs(1.20±0.60)×10-9/L,(4.55±2.08)×10-9/L vs(3.81±1.19)× 10-9/L,(187.64±63.71)×10-9/L vs(150.42±89.82)×10-9/L,(108.55±17.66)g/L vs(99.77±17.65)g/L,respectively,P＜0.05. The life quality in treatment group were significantly better than that in the control group(P＜0.05).ConclusionEndostatin combined with cis-Diammineplatinum can not only has a good therapy effect on the patients with malignant pleural effusion and ascites,but also can improve the quality of life of patients,with lower effect on patients'blood routine examination simultaneously.It is worthy of clinical promotion.

Recombinant human endostatin;cis-Diammineplatinum;Malignant pleural effusion and ascites;Effect

R730.6

A

1003—6350（2016）20—3325—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.20.019

2016-04-17)

河北省唐山市科技計劃項目(編號：15130234a)

常娜。E-mail：changna03@163.com