亞臨床間質(zhì)性肺疾病四例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙婷婷，李燕，馬苗，高玉娟，徐慶慶，丁晶晶，苗立云

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院呼吸科，江蘇 南京 210008)

亞臨床間質(zhì)性肺疾病四例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙婷婷，李燕，馬苗，高玉娟，徐慶慶，丁晶晶，苗立云

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院呼吸科，江蘇 南京 210008)

亞臨床間質(zhì)性肺疾??；危險(xiǎn)因素；臨床特點(diǎn)；急性加重

2014年美國(guó)國(guó)家心肺血液研究所(NHLBI)針對(duì)間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)進(jìn)行了重新定義：是一組以細(xì)胞增殖、細(xì)胞浸潤(rùn)和/或纖維化為主要病理基礎(chǔ)的異質(zhì)性的、非腫瘤、非感染的肺實(shí)質(zhì)性疾病[1]。該定義不再?gòu)?qiáng)調(diào)ILD患者必須具有臨床癥狀和異常的呼吸音或肺功能，這主要是由于越來(lái)越多的亞臨床ILD(subclinical ILD)患者被發(fā)現(xiàn)的緣故[1]。

所謂的“亞臨床ILD”是包括有特征性放射學(xué)、生理學(xué)或某種特定病理學(xué)表現(xiàn)的、但個(gè)體缺乏明顯癥狀或具有的癥狀與ILD本身無(wú)關(guān)的一類ILD[2]。該定義并不是對(duì)ILD進(jìn)行新分類，也不是提出ILD的新概念，而是強(qiáng)調(diào)那些無(wú)臨床癥狀和體征(這些并不是由于患者或者接診的醫(yī)師對(duì)疾病不認(rèn)識(shí)而導(dǎo)致的)早期的ILD。早在約30年前就有亞臨床ILD的報(bào)道[3]，但并沒有被臨床重視。近年來(lái)，隨著胸部高分辨率CT (HRCT)的普及應(yīng)用，越來(lái)越多的亞臨床ILD患者被發(fā)現(xiàn)[4-5]。不斷有文獻(xiàn)報(bào)道胸外科手術(shù)[6-7]、放療[8-10]甚至是成分輸血[11]均可導(dǎo)致亞臨床ILD患者出現(xiàn)致死性的急性加重，因此認(rèn)識(shí)并重視亞臨床ILD，嚴(yán)密觀察其轉(zhuǎn)歸并提前處理，可能使這類患者獲益。

關(guān)于亞臨床ILD的臨床特點(diǎn)、影像學(xué)特點(diǎn)、誘發(fā)加重因素等，國(guó)外多個(gè)雜志均給予了討論。但國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)還未見亞臨床ILD的相關(guān)報(bào)道，因此將我們臨床實(shí)踐中所遇到的4例典型病例進(jìn)行報(bào)道，以饗讀者。

1 病例簡(jiǎn)介

1.1 病例1 患者女，59歲，辦公室職員。因“背部不適1個(gè)月余”于2012年7月20日入院。患者無(wú)咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘，無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)咯血。既往無(wú)長(zhǎng)期服藥及接觸放射性物質(zhì)史，無(wú)粉塵接觸史，無(wú)吸煙史。家族中無(wú)類似疾病。查體無(wú)陽(yáng)性體征。遂行胸部HRCT：兩肺胸膜下磨玻璃影、細(xì)網(wǎng)格影(圖1a)，完善血常規(guī)、血沉、C反應(yīng)蛋白(CRP)、自身抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均陰性。肺功能檢查(表1)示彌散功能占預(yù)計(jì)值的75.5%。由于該患者無(wú)不適癥狀，權(quán)衡治療利弊后予以隨訪。1年后胸部HRCT(圖1b，為避免重力墜積效應(yīng)采用了俯臥位)：網(wǎng)格影、磨玻璃影較1年前略增多。2年后胸部HRCT(圖1c)：胸膜下網(wǎng)格影較前略加重，肺功能(表1)通氣基本正常，彌散量也較前略加重，但患者仍無(wú)臨床癥狀，故仍予以隨訪。

圖1 病例1胸部HRCT

表1 病例1兩次肺功能結(jié)果

1.2 病例2 患者男，58歲。因“活動(dòng)后氣喘3個(gè)月余”于2015年6月2日入院。無(wú)特殊職業(yè)接觸史，有2型糖尿病病史3年，有吸煙史10年，10支/d，已戒1年?；颊?012、2013年體檢查胸部CT均未提示異常，2014年6月查胸部CT提示兩肺胸膜下間質(zhì)性改變(圖2a)，當(dāng)時(shí)無(wú)不適癥狀，未予重視。3+個(gè)月前，患者出現(xiàn)活動(dòng)后氣喘并進(jìn)行性加重，伴輕微咳嗽、咳痰、乏力，無(wú)關(guān)節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象。2015年5月復(fù)查胸部CT雙肺病灶較前明顯增多(圖2b)。入院后查體：顏面部及頸部皮膚稍發(fā)紅，雙下肺可聞及捻發(fā)音。查血尿糞常規(guī)及生化全套正常，CRP：17.5 mg/L；血沉：20 mm/h；自身抗體：抗核抗體HEP2/猴肝均質(zhì)型1：100陽(yáng)性，ENA抗SSB/La陽(yáng)性，抗dsDNA抗體可疑；p-ANCA陽(yáng)性；肺功能示：中度限制性通氣功能障礙(MVV占預(yù)計(jì)值54%)，彌散功能輕度減退(占預(yù)計(jì)值66.1%)。唇腺活檢為慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)Ⅲ級(jí)，淚流量及角膜熒光染色均陽(yáng)性。診斷繼發(fā)性ILD、干燥綜合征。給予潑尼松、羥氯喹治療。目前隨訪中。

圖2 病例2胸部CT

1.3 病例3 患者男，52歲，公務(wù)員。因“面部紅斑及關(guān)節(jié)疼痛1個(gè)月”于2013年7月8日就診免疫科。發(fā)病時(shí)有面部紅斑，后雙肘、背部及臀部出現(xiàn)紅斑、丘疹，并伴肘、膝和髖關(guān)節(jié)的疼痛、活動(dòng)受限，全身乏力、低熱；無(wú)皮膚瘙癢、無(wú)晨僵、口腔潰瘍、眼干、口干，無(wú)呼吸系統(tǒng)癥狀。住院期間患者的血常規(guī)、免疫常規(guī)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗核抗體以及抗原譜正常；血沉、C反應(yīng)蛋白、肌酶譜中谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶升高，抗突變型瓜氨酸波形蛋白抗體：45.4 U/L；抗環(huán)瓜氨酸抗體陰性；肌電圖提示可疑肌源性損害，雙腕關(guān)節(jié)X線提示月骨內(nèi)可見囊性透亮區(qū)；雙膝關(guān)節(jié)X線提示退行性變；超聲提示關(guān)節(jié)腔積液；骨髓活檢正常；皮膚活檢病理提示：角化過度伴角化不全，棘層略肥厚，真皮毛細(xì)血管擴(kuò)張，管周見輕度-中度淋巴-單核細(xì)胞浸潤(rùn)。肺功能提示輕度限制性通氣功能障礙，彌散功能正常。胸部CT提示兩下肺胸膜下磨玻璃影及網(wǎng)格影(圖3a)。診斷考慮未分化結(jié)締組織病，并給予糖皮質(zhì)激素以及雷公藤治療。因肺部病變就診于我科，考慮患者亞臨床ILD屬于繼發(fā)病變且沒有癥狀，建議治療原發(fā)病并且密切隨訪。2014年11月10日因“進(jìn)行性梗阻感20+d”，患者就診于某腫瘤醫(yī)院，診斷為食管鱗形細(xì)胞癌Ⅲ級(jí)。胸部CT下肺胸膜下網(wǎng)格影更加突出(圖3b)，外科考慮患者長(zhǎng)期口服激素和免疫抑制劑，不適合手術(shù)。2014年11月17日開始給予調(diào)強(qiáng)放療：食管瘤床(PTGV1 62 Gy/28 f)和鎖骨上及縱隔淋巴結(jié)(CTV 50 Gy/28 f)。2015年4月15日因“進(jìn)行性呼吸困難1個(gè)月”就診。吸氧10 L/min的血?dú)夥治鎏崾荆篜O252 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；PCO235 mmHg；胸部CT提示以兩下肺為主的彌漫性磨玻璃影、索條影，與照射野不吻合(圖3c)。給予呼吸機(jī)輔助通氣，并以間質(zhì)性肺炎急性加重處理，后來(lái)，患者病情仍加重，家屬放棄治療。

1.4 病例4 患者男，69歲，因“進(jìn)行性梗阻感1個(gè)月”于2015年3月13日就診。既往體健。無(wú)特殊職業(yè)接觸史，有吸煙史40年，每天約2包。入院后胃鏡確診為中下段食管鱗形細(xì)胞癌。術(shù)前查體肺底可聞及捻發(fā)音。術(shù)前胸部CT提示兩下肺胸膜下間隔旁肺氣腫以及蜂窩肺改變(圖4a、4b)。肺功能提示FVC占預(yù)計(jì)值的65%；FEV1/FVC占預(yù)計(jì)值的109%；TLC占預(yù)計(jì)值的141%；RV/TLC占預(yù)計(jì)值的165%。提示阻塞性肺氣腫和亞臨床間質(zhì)性肺炎存在。術(shù)后第四天出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難，無(wú)發(fā)熱、咳嗽、咳痰等癥狀。吸氧5 L/min，指脈氧可維持在90%。血常規(guī)白細(xì)胞正常，中性粒細(xì)胞75%，B型尿鈉肽等正常。復(fù)查胸部CT(圖4c)：右側(cè)胸腔胃，兩側(cè)胸腔積液，下肺野受壓顯示不清，兩肺彌漫性磨玻璃影?？紤]ILD急性加重，給予糖皮質(zhì)激素、對(duì)癥及支持治療后漸緩解出院。

圖3 病例3胸部CT

圖4 病例4胸部CT

2 討 論

以“亞臨床間質(zhì)性肺疾病”、“亞臨床間質(zhì)性肺炎”為檢索詞通過萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)知網(wǎng)檢索中文文獻(xiàn)，時(shí)間截至2015年10月，未見相關(guān)報(bào)道。以“subclinical interstitial lung disease”為檢索詞通過PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間截至2015年10月，共檢索到亞臨床ILD相關(guān)文獻(xiàn)18篇，其中有個(gè)案報(bào)道2篇，論著性文章8篇。主要集中在危險(xiǎn)因素及加重因素兩方面。

亞臨床ILD是隨著HRCT的普及逐漸被人們認(rèn)識(shí)的疾病。由于目前尚無(wú)大規(guī)模流行病學(xué)研究，其患病率不清楚，僅在吸煙、結(jié)締組織病(CTD)、家族性肺纖維化(FIP)人群以及外科術(shù)后的患者中有所報(bào)道，其中吸煙者患病率相對(duì)較低，在3%～8%，其他波動(dòng)于11%～57%之間[2]。亞臨床ILD的危險(xiǎn)因素主要有年齡、吸煙、CTD以及FIP。關(guān)于年齡，Copley等[12]及Washko等[13]的研究發(fā)現(xiàn)年齡大者其肺部間質(zhì)性改變更為明顯，提示年齡與亞臨床ILD的發(fā)生、發(fā)展有一定的關(guān)系。無(wú)癥狀性吸煙者HRCT上的肺間質(zhì)性改變比不吸煙者更常見[5]；正在吸煙者影像學(xué)較不吸煙者或已經(jīng)戒煙者嚴(yán)重，部分戒煙者影像學(xué)未再進(jìn)展[14]，提示吸煙有促使ILD惡化趨勢(shì)。

亞臨床ILD的發(fā)生與吸煙量的多少以及是否正在吸煙有關(guān)[13]。CTD是繼發(fā)性ILD的重要病因，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[15]、硬皮病[16]、干燥綜合征[17]等，其肺部間質(zhì)性改變的發(fā)病率均較高。在FIP的家族成員中，罹患亞臨床ILD者8%～22%[18-19]，并且比IPF的平均年齡小20余歲。在這些危險(xiǎn)因素中，多數(shù)又相互影響與交叉。如在FIP人群中[18]，亞臨床ILD患者的吸煙比例明顯高于正常個(gè)體，并且吸煙是促使這類患者進(jìn)展為IPF因素。我們報(bào)道的這4例患者年齡均大于50歲，1例為重度吸煙患者，2例為CTD患者。

亞臨床ILD無(wú)明顯特異性癥狀。捻發(fā)音是ILD的特征性體征[20-21]，而在亞臨床ILD中是否存在捻發(fā)音目前亦并不是很明確,但對(duì)于高危人群，捻發(fā)音的出現(xiàn)則有助于亞臨床ILD的診斷[22]。病例2、3均有CTD，診斷時(shí)其肺部也均可聽到捻發(fā)音。實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)于診斷亞臨床ILD的價(jià)值不大。近年來(lái)一些新的血清學(xué)指標(biāo)及基因異常的檢測(cè)顯示出了一定的價(jià)值。如血清MMP7(基質(zhì)金屬蛋白酶7)[23]，表面蛋白A、D (SP-A，SP-D)、KL-6[14]的升高與亞臨床ILD相關(guān)。端粒酶基因的突變、SFTPC的突變可能與FIP有關(guān)[24-25]。因此對(duì)于高危人群進(jìn)行相關(guān)分子或基因檢測(cè)可能有助于亞臨床ILD發(fā)現(xiàn)。

亞臨床ILD患者的肺功能改變，在不同人群中其表現(xiàn)不盡相同。在對(duì)吸煙者的研究中，有亞臨床ILD者其肺功能主要表現(xiàn)為肺總量的降低及限制性通氣功能障礙，而出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙的較少[13]。在FIP的相關(guān)研究中，未發(fā)現(xiàn)有限制性通氣功能障礙的證據(jù)[18]。而在CTD中，單純RA患者與有亞臨床ILD者的肺通氣功能無(wú)明顯差異，但彌散量卻明顯下降，且肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差明顯增高[15]。而在上述兩類患者中吸煙者的彌散下降更為明顯。本次報(bào)道的4例患者，病例1表現(xiàn)為彌散障礙，病例2病初未行肺功能檢查，有癥狀后表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，彌散功能障礙；病例3表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，而彌散正常。病例4表現(xiàn)為混合型通氣功能障礙，彌散功能因未檢測(cè)而不詳。

HRCT是發(fā)現(xiàn)并確診亞臨床ILD的重要手段。Lederer等[26]將亞臨床ILD的CT定義為肺野內(nèi)高衰減區(qū)域(HAAs)的CT值界于-600 HU～-250 HU之間者。亞臨床ILD的最常見的影像學(xué)表現(xiàn)為磨玻璃樣陰影、網(wǎng)格影、彌漫性小葉中央型結(jié)節(jié)、蜂窩、牽拉性支氣管擴(kuò)張、非肺氣腫樣的囊腔[2]。亞臨床ILD不同類型的影像學(xué)表現(xiàn)與預(yù)后的關(guān)系目前研究較少。Tsushima等[14]發(fā)現(xiàn)最常見的影像學(xué)異常為小葉間隔增厚，而不同的影像學(xué)表現(xiàn)中，除了小葉間隔增厚者，其他類型的改變隨著時(shí)間的推移其病灶均有所增加。本研究中病例1胸部HRCT為緩慢進(jìn)展，而病例2則在1年內(nèi)明顯進(jìn)展。

亞臨床ILD如何治療目前還缺少研究。但有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前發(fā)現(xiàn)合并ILD的患者，圍手術(shù)期提前預(yù)處理有可能預(yù)防亞臨床ILD患者術(shù)后出現(xiàn)急性加重[27-28]。關(guān)于亞臨床ILD患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸目前還不十分清楚。多數(shù)認(rèn)為隨著時(shí)間推移，大部分可保持長(zhǎng)期穩(wěn)定，但部分患者可因不同的影響因素在短期內(nèi)出現(xiàn)急性加重，目前研究較多的導(dǎo)致急性加重的因素集中在胸部外科手術(shù)[6-7]和放射治療[8-10]，并認(rèn)為組織病理學(xué)提示ILD是術(shù)后發(fā)生呼吸窘迫的唯一預(yù)測(cè)因素[7]。肺部放療也可誘發(fā)亞臨床ILD急性加重。Launay等[16]對(duì)胸部腫瘤的患者行立體定位放療(SBRT)治療后發(fā)生放射性肺炎(RP)研究認(rèn)為亞臨床ILD是2～5級(jí)RP危險(xiǎn)因素，并與5級(jí)RP的發(fā)生相關(guān)。而對(duì)于有CTD的患者比如RA，則可能緩慢進(jìn)展[15]，并成為這類患者死亡的高危因素[29]。亦有因成分輸血導(dǎo)致亞臨床ILD急性加重的報(bào)道[11]。本研究中病例1無(wú)明確的基礎(chǔ)疾病，病情基本保持穩(wěn)定，病例2有干燥綜合征，在1年之內(nèi)逐漸進(jìn)展為較典型的ILD，病例3為繼發(fā)于未分化結(jié)締組織病的亞臨床ILD，因食管癌放療誘發(fā)的急性加重并死亡，病例4則屬于手術(shù)誘發(fā)加重治療后好轉(zhuǎn)。

綜上所述，亞臨床ILD臨床上易被忽略，其診斷主要依靠HRCT。HRCT上有上述表現(xiàn)而無(wú)明顯咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘癥狀者，均需警惕該疾病的發(fā)生。特別對(duì)于有危險(xiǎn)因素的亞臨床ILD患者，需密切隨訪，預(yù)防急性加重的發(fā)生，對(duì)于患者的預(yù)后有重大意義。

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D

1003—6350（2016）22—3772—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.22.057

2016-04-18)

苗立云。E-mail：liyunmiao462@163.com