GC方案動(dòng)脈化療治療膀胱尿路上皮癌初步研究

羅欣，林宇峰，陳鳳婷，李杰賢，鄒戈，秦國(guó)強(qiáng)，李強(qiáng)，楊銳林

(廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院泌尿外科，廣東 廣州 511400)

GC方案動(dòng)脈化療治療膀胱尿路上皮癌初步研究

羅欣，林宇峰，陳鳳婷，李杰賢，鄒戈，秦國(guó)強(qiáng)，李強(qiáng)，楊銳林

(廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院泌尿外科，廣東 廣州 511400)

目的 探討GC方案動(dòng)脈化療治療膀胱尿路上皮癌的初步療效。方法回顧性分析2012年12月至2016年3月廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院泌尿外科收治的14例T1G3-T3期膀胱尿路上皮癌患者的臨床資料，其中12例手術(shù)后2～4周行GC方案動(dòng)脈化療2～3個(gè)療程(d1，d8，d15，休息2周為1個(gè)療程)，2例晚期膀胱癌患者(T3NxM0)行姑息動(dòng)脈性動(dòng)脈化療2個(gè)療程，化療結(jié)束后半年評(píng)價(jià)療效。結(jié)果所有患者隨訪7～26個(gè)月，1例T2bN0M0患者行TUR-Bt+動(dòng)脈化療后8個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)，1例腎盂癌根治術(shù)后膀胱轉(zhuǎn)移患者(T2aN0M0)行TUR-Bt+動(dòng)脈化療后7個(gè)月復(fù)查膀胱無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)，但因肝轉(zhuǎn)移死亡；1例姑息性動(dòng)脈化療患者隨訪20個(gè)月腫瘤部分緩解，1例姑息性動(dòng)脈化療患者隨訪10個(gè)月死亡，其余10例患者均無(wú)瘤生存。動(dòng)脈化療無(wú)明顯副反應(yīng)。結(jié)論手術(shù)聯(lián)合GC方案的動(dòng)脈化療能有效治療膀胱尿路上皮癌，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)與進(jìn)展，毒副作用小，耐受性好。

膀胱尿路上皮癌；動(dòng)脈化療；GC方案；療效

膀胱尿路上皮癌是泌尿系常見的腫瘤之一，膀胱癌初診患者中約七成為非肌層浸潤(rùn)性腫瘤，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TUR-Bt)后膀胱灌注治療能有效的降低腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展，但治療后腫瘤復(fù)發(fā)率高(5年內(nèi)有24%～84%的患者復(fù)發(fā)[1-2])。對(duì)于低危、中危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌而言，TUR-Bt+膀胱灌注化療(表柔比星、絲裂霉素、吡柔比星等)可取得良好的效果，對(duì)于高危的非肌層浸潤(rùn)膀胱癌尤其T1G3，EUA建議電切術(shù)后輔助卡介苗(BCG)膀胱灌注治療，可達(dá)到80%的無(wú)瘤生存率，但對(duì)于腫瘤復(fù)發(fā)則無(wú)效。由于我國(guó)暫無(wú)卡介苗，因此對(duì)于高危膀胱癌的治療，電切術(shù)后高復(fù)發(fā)率仍困擾著我們，且復(fù)發(fā)后存在進(jìn)展的可能，進(jìn)展后多為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，需要行全膀胱切除+尿流改道術(shù)，手術(shù)難度高，并發(fā)癥多，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量，不少患者難以接受。我院近年來(lái)采用GC方案動(dòng)脈化療治療膀胱尿路上皮癌(T1G3-T3N1M0)，臨床療效滿意，現(xiàn)將報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年12月至2016年3月我院泌尿外科行GC方案動(dòng)脈化療治療膀胱尿路上皮癌14例，其中男性11例，女性4例；年齡55～85歲，平均69歲；腫瘤分期為(T1G3-T3N1M0)，病理學(xué)均為尿路上皮癌。

1.2 治療方法

1.2.1 治療方法 8例患者行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，病理分期為T1G3 7例，T2bN0M01例，4例行根治性膀胱全切+原位回腸新膀胱術(shù)，T3N0M03例，T3N1M01例。2例T3NxM0患者因不能耐受手術(shù)行姑息性化療。總計(jì)Ⅰ期7例，Ⅱb期1例，Ⅲ期6例。

1.2.2 動(dòng)脈化療 所有患者均行股動(dòng)脈穿刺置管，皮下放置化療泵，所有患者導(dǎo)管尖端置于腹主動(dòng)脈下段髂血管分叉處。

1.2.2.1 化療方案 每次用藥劑量：吉西他濱800 mg/m2，順鉑25～30 mg/m2，d1、d8、d15為一個(gè)療程；如出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)則推遲化療時(shí)間?；煯?dāng)天需要水化利尿，保證24 h尿量大于2 500 mL，以減輕順鉑腎毒性。治療前后定期檢查肝腎功能、血常規(guī)。當(dāng)白細(xì)胞低于3.0×109/L者使用粒細(xì)胞刺激因子升高白細(xì)胞。所有患者術(shù)后1～3周行輔助性化療，每例進(jìn)行2～3個(gè)療程。

1.2.2.2 操作方法 將順鉑和吉西他濱分別溶于30 mL生理鹽水，經(jīng)皮下動(dòng)脈化療泵注入腹主動(dòng)脈下段，每次藥物注射時(shí)間為20 min。

1.3 隨訪 動(dòng)脈化療結(jié)束后，2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查膀胱鏡，3～5年每半年復(fù)查膀胱鏡，每年復(fù)查盆腔CT。

2 結(jié) 果

全部患者隨訪7～26個(gè)月，1例T2bN0M0患者行TURBT+動(dòng)脈化療后8個(gè)月膀胱癌復(fù)發(fā)，1例腎盂癌根治術(shù)后膀胱轉(zhuǎn)移患者行TURBT+動(dòng)脈化療后7個(gè)月復(fù)查膀胱無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)，但因肝轉(zhuǎn)移死亡；1例姑息性治療的患者隨訪20個(gè)月PR，1例姑息性化療患者隨訪10個(gè)月死亡，其余10例患者均無(wú)瘤生存(見表1)。本研究最常見的不良反應(yīng)是白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、血小板減少，其中2例患者出現(xiàn)輕微的惡心、嘔吐，2例患者出現(xiàn)輕度的血小板減少，3例患者出現(xiàn)中度的白細(xì)胞減少。沒有患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制及肝腎功能損害。

表1 14例高危膀胱尿路上皮癌患者治療策略及預(yù)后

3 討 論

眾所周知，與膀胱癌復(fù)發(fā)密切相關(guān)的因素有腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤分級(jí)，與腫瘤進(jìn)展最相關(guān)的因素有腫瘤的腫瘤分期和病理分級(jí)[3-7]。T1G3膀胱癌復(fù)發(fā)率高，容易進(jìn)展為浸潤(rùn)性膀胱癌，治療方案一直存在爭(zhēng)議，有的學(xué)者建議早期行全膀胱切除術(shù)，但手術(shù)難度高，并發(fā)癥多，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，患者難以接受。歐美國(guó)家推薦TURBT術(shù)后行BCG膀胱灌注治療，但由于卡介苗不良反應(yīng)大，接近50%的患者不能堅(jiān)持3個(gè)療程的維持治療[8]，研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，即使接受卡介苗規(guī)范灌注治療，仍有至少50%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，19%～65%患者出現(xiàn)進(jìn)展[9]。

由于我國(guó)卡介苗上市時(shí)間短，獲得渠道有限，且價(jià)格不菲，臨床運(yùn)用病例很少。因此，尋找一種更有效的輔助治療方案是臨床工作者的不懈追求。全身化療已是被證實(shí)預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的有效方法，但因其副作用大，較多患者難以接受，最近發(fā)展起來(lái)的動(dòng)脈化療藥物劑量減少，副作用發(fā)生率低，且控瘤效果比靜脈化療差。研究表明：動(dòng)脈化療時(shí)局部組織的藥物濃度為全身的100～400倍，腫瘤組織中的藥物濃度可達(dá)到正常組織的5～20倍[10-11]1970年，Kubota等[12]首先采用髂內(nèi)動(dòng)脈化療治療膀胱癌，在日本運(yùn)用較多。我國(guó)從20世紀(jì)90年代開始這方面的研究，但發(fā)展迅速，CHEN等[13]報(bào)道：對(duì)于膀胱高級(jí)別非肌層侵潤(rùn)性膀胱癌電切術(shù)后輔助治療，運(yùn)用GC方案的動(dòng)脈化療與膀胱灌注化療(表柔比星50 mg)相比，能更好地預(yù)防膀胱癌的復(fù)發(fā)及其進(jìn)展(腫瘤局部復(fù)發(fā)率分別為16.7%、66.6%，腫瘤進(jìn)展率分別為0、41.5%)，并且能減少膀胱刺激征(分別為0、18.5%)。Chen等[14]報(bào)道：對(duì)于T1G3期膀胱癌，動(dòng)脈化療(表柔比星+順鉑)+膀胱灌注化療(表柔比星50 mg/m2)較單獨(dú)膀胱灌注化療(表柔比星50 mg/m2)能更好地預(yù)防膀胱癌的復(fù)發(fā)及其進(jìn)展(腫瘤局部復(fù)發(fā)率分別為10.3%、45.4%，腫膀胱癌的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率。劉卓煒等[15]嘗試TURBt后予GC方案動(dòng)脈化療3個(gè)療程，平均隨訪1年未見腫瘤復(fù)發(fā)，顯示了良好的近期效果。

鑒于國(guó)內(nèi)已有學(xué)者已開展膀胱癌輔助動(dòng)脈化療的研究，且取得一定療效，但是研究的例數(shù)不多，動(dòng)脈化療的方案不一致，我們希望在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究。本研究6例膀胱尿路上皮癌(T1G3)均為TURBT術(shù)后吡柔比星規(guī)律膀胱灌注治療后復(fù)發(fā)的TIG3膀胱癌，復(fù)發(fā)時(shí)間基本在1年內(nèi)，復(fù)發(fā)次數(shù)2～7次，每次復(fù)發(fā)均行TURBT+膀胱灌注治療，說明膀胱灌注效果欠佳。GC方案已成為膀胱癌治療的一線方案，我們嘗試電切術(shù)后輔助GC方案的動(dòng)脈化療，隨訪7～26個(gè)月，6例暫未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，1例腎盂癌膀胱復(fù)發(fā)患者(T2aN0M0)術(shù)后7個(gè)月膀胱無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)，但遺憾的是發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，最終不治。1例T2bN0M0膀胱尿路上皮癌患者因不能耐受全膀胱切除術(shù)行TURBT+動(dòng)脈化療治療，術(shù)后8個(gè)月出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，再次行TURBT術(shù)，現(xiàn)帶瘤生存，一般情況較好。本研究提示：對(duì)于膀胱尿路上皮癌，保留膀胱手術(shù)后輔助GC方案的動(dòng)脈化療是有效、安全的治療方案。這與葉云林等[16]報(bào)道的GC方案動(dòng)脈化療能有效的治療T1G3膀胱癌的觀點(diǎn)一致。動(dòng)脈化療較膀胱灌注治療更有效的降低膀胱癌的復(fù)發(fā)率，我們猜測(cè)是與經(jīng)動(dòng)脈注射藥物可以作用于膀胱壁全層，而經(jīng)膀胱內(nèi)灌注化療藥物僅作用在黏膜表層有關(guān)。對(duì)于高危、復(fù)發(fā)性的淺表性膀胱癌，保留膀胱手術(shù)后行GC方案的動(dòng)脈化療或許是個(gè)有效、安全的治療選擇，相比膀胱灌注，更能降低膀胱癌的復(fù)發(fā)率，但本研究病例數(shù)較少，其結(jié)果有待于多中心隨機(jī)對(duì)照的大樣本研究去證實(shí)。

對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌治療及如何預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，國(guó)內(nèi)外研究較多，Zhou等[17]報(bào)道GC方案動(dòng)脈化療治療全膀胱切除術(shù)后盆腔復(fù)發(fā)取得良好的療效。Shimizu等[18]對(duì)一組T2a的膀胱腫瘤行TUR切除后給予動(dòng)脈化療，5年10年總體生產(chǎn)率分別為76%和52.1%。Ishioka等[19]對(duì)一組T2～T4的膀胱腫瘤實(shí)施TUR-Bt，術(shù)后再給予動(dòng)脈化療，平均隨訪69.8個(gè)月，92%的患者可以保留膀胱并存活。本組4例T3期膀胱癌行根治性膀胱切除術(shù)后GC方案動(dòng)脈化療輔助治療2個(gè)療程，隨訪12～19個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。與我院早期未行輔助動(dòng)脈化療相比，復(fù)發(fā)率有所降低，我們考慮這與動(dòng)脈化療在盆腔組織保持高濃度藥物，對(duì)盆腔組織及淋巴結(jié)的癌細(xì)胞具有明顯的殺傷作用有關(guān)。

本組臨床運(yùn)用吉西他濱聯(lián)合順鉑的動(dòng)脈化療治療膀胱尿路上皮癌，初步臨床療效良好，所有患者在動(dòng)脈化療期間，無(wú)一例患者發(fā)生重度骨髓抑制反應(yīng)及肝、腎功能損害，僅2例患者有輕微惡心、嘔吐反應(yīng)和脫發(fā)，5例患者發(fā)生Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，所有患者均能完成2～3個(gè)療程化療。但是由于病例數(shù)量有限，觀察時(shí)間短，對(duì)患者的長(zhǎng)期預(yù)后有待于進(jìn)一步觀察。本研究結(jié)果有待于更多中心、更多的患者去證實(shí)，尤其是多中心隨機(jī)對(duì)照的大樣本研究。

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R737.14

B

1003—6350（2016）22—3737—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.22.042

2016-06-12)

廣東省廣州市番禺區(qū)科技和信息化局項(xiàng)目（編號(hào)2014-Z03-34）

羅欣。E-mail：54464604@qq.com