燈盞花素在糖尿病中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

朱秀賢，孫愛靜，龐素秋，楊昌云

?

·綜述·

燈盞花素在糖尿病中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

朱秀賢1，孫愛靜2，龐素秋1，楊昌云2

目的為燈盞花素在糖尿病中相關(guān)的研究及臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。方法查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行整理、歸納和綜述。結(jié)果目前燈盞花素治療糖尿病應(yīng)用廣泛，能起到一藥多用的作用，與其他藥物聯(lián)用，也具有較好的輔助作用，在治療相關(guān)并發(fā)癥時(shí)，有獨(dú)特療效。結(jié)論燈盞花素藥用廣泛，療效肯定，其作用機(jī)制研究不斷深入，展現(xiàn)其廣闊的應(yīng)用前景。

燈盞花素；糖尿病；糖尿病并發(fā)癥

燈盞花為菊科植物短葶飛蓬[Erigeron breviscapus (Vant.)，Hand.-Mazz.]的干燥全草，又名燈盞細(xì)辛，主要分布在云南、廣西等地。燈盞花素是從燈盞細(xì)辛全草中分離出的一類黃酮類成分, 主要為燈盞花甲素和燈盞花乙素等成分，具有擴(kuò)張腦血管的作用，可改善腦微循環(huán)，增加腦血流量，增加外周、冠脈和心肌血流量，抑制血小板聚集，減少脂質(zhì)過(guò)氧化，增強(qiáng)纖溶活性，降低血液黏滯度。研究顯示燈盞花素具有廣泛的藥理活性，其臨床應(yīng)用也不斷得以拓展，本文就燈盞花素近年來(lái)在糖尿病的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1　改善胰島素抵抗及調(diào)節(jié)糖脂作用

燈盞花素對(duì)2型糖尿病胰島素抵抗 大鼠模型的研究表明，燈盞花素有降低血糖水平、調(diào)節(jié)血脂紊亂的作用，可以改善胰島素的抵抗，減輕胰腺和心臟的病理?yè)p傷。游離脂肪酸(FFA)可抑制胰島素分泌，抑制胰島素在肌肉和肝臟中產(chǎn)生生物效應(yīng)，從而產(chǎn)生胰島素抵抗作用。實(shí)驗(yàn)顯示，燈盞花素能顯著降低FFA含量，減輕胰島素抵抗。脂聯(lián)素(adiponectin，APN)是由脂肪細(xì)胞表達(dá)和分泌的一種激素蛋白，可調(diào)節(jié)糖脂代謝、增強(qiáng)胰島素敏感性，在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下水平降低。燈盞花素能夠增加2型糖尿病胰島素抵抗大鼠模型的APN水平，改善胰島素抵抗。2型糖尿病最常見的脂質(zhì)代謝紊亂為甘油三酯(Triglyceride，TG)水平增高，從而加重高血糖癥狀。燈盞花素能顯著降低2型糖尿病胰島素抵抗大鼠的血糖水平，降低血清總膽固醇(Serumtotalcholesterol，TC)及TG的含量，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂[4,7]。燈盞花素四氧嘧啶致糖尿病小鼠模型的研究顯示，燈盞花素能降低糖耐量與血中SOD活性，減輕胰島β細(xì)胞的損傷，并對(duì)損傷具有一定的保護(hù)和修復(fù)作用，而且能促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，從而達(dá)到降血糖的效果。

2　防治糖尿病性神經(jīng)病變的作用

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabeticperipheralneuropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥，其作用機(jī)制并不明確，對(duì)該病的治療與預(yù)防有一定的難度，且尚無(wú)特效藥物，最常累及的有股神經(jīng)、坐骨神經(jīng)、正中神經(jīng)、橈神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)及股外側(cè)皮神經(jīng)等。大量的臨床研究表明燈盞花素與某些藥物(甲鈷胺、門冬胰島素、α-硫辛酸等)聯(lián)合應(yīng)用，能夠改善微循環(huán)，抑制周圍神經(jīng)缺血缺氧引起的慢性炎癥反應(yīng)，改善DPN患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度，對(duì)周圍神經(jīng)功能改善具有重要意義[10-12]。

紅細(xì)胞醛糖還原酶(aldosereductase，AR)和NO水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變密切相關(guān)。長(zhǎng)期高血糖可激活葡萄糖多元醇通路,使紅細(xì)胞AR活性增加，山梨醇大量積聚，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹變性[13]。NO能夠改善微循環(huán)，其功能為削弱神經(jīng)內(nèi)膜血流量，減慢神經(jīng)傳導(dǎo)度。NO的合成，需要輔酶NADPH參與[14]，當(dāng)AR活性升高時(shí)，減少細(xì)胞內(nèi)NADPH，抑制一氧化氮合酶(NitricOxideSynthase，NOS)活性，使NO合成減少，而NO減少則會(huì)加速AR活性升高，從而進(jìn)一步加劇周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展[15]。有研究[16]顯示，燈盞花素治療DPN患者，對(duì)AR活性有明顯的抑制作用，可使NO水平升高，促使內(nèi)皮舒張功能恢復(fù)，從而有效改善糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀及體征，使四肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著提高,其療效優(yōu)于甲鈷胺。

3　改善糖尿病腎病中腎臟的損傷

糖尿病腎病(diabeticnephropathy，DN)是糖尿病常見而嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，是與糖代謝異常有關(guān)的腎臟合并癥，也是導(dǎo)致終末期腎衰竭的重要原因[17]。糖尿病造成體內(nèi)活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)產(chǎn)生過(guò)量，造成腎組織氧化應(yīng)激狀態(tài)，引起腎內(nèi)鈣超載[18]；同時(shí)ROS可通過(guò)激活蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)及絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)活化，啟動(dòng)相關(guān)細(xì)胞因子產(chǎn)生，致使腎組織增殖肥大，膠原蛋白合成增加，降解減少，導(dǎo)致腎臟肥大，細(xì)胞外基質(zhì)堆積，腎小球基底膜增厚，促進(jìn)糖尿病腎病發(fā)生與發(fā)展[19]。近年來(lái)中醫(yī)藥在保護(hù)DN患者顯示較好的應(yīng)用前景[20]。燈盞花素對(duì)糖尿病腎組織氧化應(yīng)激增加有明顯抑制作用，能夠降低腎組織丙二醛(maleicdialdehyde，MDA)含量，增加超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)、過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)與谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathioneperoxidase，GSH-Px)活性，對(duì)腎組織有明顯保護(hù)作用[21]。研究顯示PKC-α與足細(xì)胞的存活和蛋白尿的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[22]；而腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactorα，TNFα)的表達(dá)與蛋白尿、腎小球硬化指數(shù)、足細(xì)胞基底膜的厚度也成正相關(guān)[23]。崔秀玲等[24]證明，燈盞花素可抑制鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腎臟組織PKCα、TNFα的表達(dá)，對(duì)大鼠腎臟有一定的保護(hù)作用，改善腎臟結(jié)構(gòu)[24]。羅蕾等證明燈盞花素可通過(guò)降低血糖血脂水平和抑制PKC的活性機(jī)制，穩(wěn)定單根近端小管鈉泵活性，從而改善大鼠腎臟肥大癥狀。燈盞花素可以增加糖尿病大鼠腎臟蛋白激酶B(prteinkinaseB，AKT)mRNA的表達(dá)，通過(guò)增加抗凋亡基因bcl-2mRNA的表達(dá)及對(duì)糖尿病大鼠腎臟NF-κB的影響，而發(fā)揮其抗凋亡作用，保護(hù)大鼠腎功能，延緩糖尿病大鼠腎病的進(jìn)程[26]?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMPs)是降解腎小球細(xì)胞外基質(zhì)的主要酶系，對(duì)腎小球細(xì)胞外基質(zhì)的降解有重要意義。糖尿病腎病患者M(jìn)MP-9與糖尿病腎病疾病的發(fā)展階段相關(guān)[27]。鄧麗萍等[27]研究顯示，燈盞花素可增加MMP-9的表達(dá)，下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)的表達(dá)[28]，降低蛋白尿，保護(hù)腎臟功能，減緩糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。燈盞花素在減輕糖尿病大鼠腎臟肥大的同時(shí)，還可降低外周血和腎皮質(zhì)的一氧化氮與血管緊張素Ⅱ水平，通過(guò)抑制一氧化氮升高和調(diào)節(jié)腎素血管緊張素系統(tǒng)來(lái)保護(hù)腎臟[29]。腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin，ADM)可調(diào)節(jié)腎功能穩(wěn)態(tài)，其生物學(xué)效應(yīng)主要通過(guò)G蛋白偶聯(lián)的ADM受體(ADMR)發(fā)揮作用[30]，燈盞花素可上調(diào)ADM/ADMR表達(dá)，顯著抑制糖尿病大鼠腎組織NO的生成[31]。

4　糖尿病足

糖尿病足發(fā)病的基本因素是神經(jīng)病變、周圍血管疾病、微循環(huán)障礙和感染，這些因素可共同導(dǎo)致組織壞死、潰瘍和壞疽。糖尿病足是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。大量研究證明燈盞花素可用于聯(lián)合治療糖尿病足，療效顯著。燈盞花素與山莨菪堿聯(lián)合治療糖尿病足，具有很好的協(xié)同作用，能緩解疼痛，活躍和疏通微循環(huán)，降低血液黏稠度，使聚集的血細(xì)胞解聚，減輕血管內(nèi)皮的損傷，從而改善下肢缺血、缺氧[32]。山莨菪堿聯(lián)合燈盞花素治療糖尿病足并下肢動(dòng)脈硬化，優(yōu)于單用山莨菪堿[33]。燈盞花素聯(lián)合葉酸可以顯著降低糖尿病足患者血清同型半胱氨酸的水平，保護(hù)和改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能;并能改善微循環(huán)減輕組織的過(guò)氧化反應(yīng)，減少神經(jīng)損傷，增強(qiáng)組織的再生修復(fù)能力[34]。燈盞花素聯(lián)合中藥足浴治療后，局部創(chuàng)面愈合較好，愈合時(shí)間縮短，且疼痛明顯減輕，能明顯改善糖尿病足患者的局部血液循環(huán)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，減輕疼痛[35]。

5　糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(diabeticcardiomyopathy，DC)是糖尿病晚期重要的并發(fā)癥和死亡原因。燈盞花素可明顯改善糖尿病大鼠心功能、減輕脂質(zhì)過(guò)氧化損傷和減少心肌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforminggrowthfactorβ1，TGFβ1)、核因子κB(nuclearnuclearfactor-κB，NF-κB)的表達(dá)，可減輕糖尿病大鼠心肌的病理改變，保護(hù)糖尿病大鼠心臟功能，從而抑制糖尿病大鼠心肌的纖維化，來(lái)發(fā)揮對(duì)糖尿病大鼠心臟的保護(hù)作用[36,37]。燈盞花素可以降低血漿神經(jīng)肽(nervepeptideY，NPY)水平，改善糖尿病大鼠心功能和心肌細(xì)胞肥大現(xiàn)象，并可改善糖尿病大鼠的一般生理狀況[38]。燈盞花素在糖尿病大鼠心肌缺血再灌注損傷中有顯著的作用，通過(guò)清除氧自由基，降低血清和心肌中的MDA，降低心肌層細(xì)胞間粘附分子(intercellularadhesionmolecule1，ICAM-1)蛋白水平的表達(dá)，增加血清中和心肌SOD和GSH-Px的活性，并能增加在心肌線粒體中Na+-K+-ATP酶，Mg2+-ATP酶，Ca2+-ATP酶的表達(dá)[39]。燈盞花素通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)，蛋白磷酸酶抑制劑-1(proteinphosphataseinhibitor-1，PPI-1)，受磷蛋白(phospholamban，PLB)和Ca2+-ATP酶，對(duì)糖尿病心肌病有保護(hù)作用[40]。燈盞花素通過(guò)抑制PKC抑制糖尿病心肌肥大，而PKC通過(guò)PKC/NF-κB/c-fos信號(hào)通路，對(duì)糖尿病心肌病有保護(hù)作用[41]。

6　生殖系統(tǒng)

2型糖尿病患者可致精原細(xì)胞分化過(guò)程受到抑制，生精細(xì)胞功能障礙，雄激素明顯低于正常水平，精子生成能力下降，生殖能力明顯降低。c-Fos蛋白可在睪丸組織表達(dá)，調(diào)控睪丸組織細(xì)胞的增殖、分化，促進(jìn)生精細(xì)胞發(fā)育，調(diào)節(jié)睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮，刺激生殖器官的生長(zhǎng)發(fā)育和蛋白質(zhì)合成[42]。燈盞花素可增強(qiáng)2型糖尿病大鼠增殖細(xì)胞核抗原、c-fosmRNA的表達(dá)水平，保護(hù)大鼠的生殖功能，削減糖尿病對(duì)睪丸的損害[43]。

7　其　他

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病常見且不可逆轉(zhuǎn)的最嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要引起視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)的損害，毛細(xì)血管腫脹變形，血視網(wǎng)膜屏障破壞和視網(wǎng)膜新生血管形成[44]。燈盞花素可以降低人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(ARPE-19)VEGF、VEGFR2和磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(phosphorylatedextracellularsignal-regulatedkinase，p-ERK)的蛋白表達(dá)水平，阻止MAPK通路的激活，抑制糖尿病大鼠視網(wǎng)膜VEGF的表達(dá)，減少血管的新生，緩解糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)程[45]。燈盞花素可以通過(guò)減少肝脂質(zhì)堆積和氧化應(yīng)激改善糖尿病肝損害[46]。

8　討　論

燈盞花素具有降血糖、調(diào)節(jié)血脂作用，對(duì)高血脂癥、動(dòng)脈硬化、周圍神經(jīng)病變、糖尿病足等糖尿病并發(fā)癥，能起到一藥多用的作用，與其他藥物聯(lián)用，也具有較好的輔助作用。燈盞花素治療糖尿病臨床應(yīng)用廣泛，療效得到認(rèn)可，尤其在治療相關(guān)并發(fā)癥時(shí)，有獨(dú)特療效，其作用機(jī)制也得到不斷完善，為科學(xué)、合理應(yīng)用，提供依據(jù)。同時(shí)燈盞花素藥源豐富，價(jià)格便宜，不良反應(yīng)低，易于接受和堅(jiān)持，隨著深入研究與臨床積極探索，燈盞花素的應(yīng)用前景會(huì)更加廣闊。

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(本文編輯：張仲書)

南京軍區(qū)醫(yī)藥衛(wèi)生科研基金資助項(xiàng)目(15MS114)

362000福建泉州,解放軍180醫(yī)院，1.藥學(xué)科，2.臨床藥學(xué)科

孫愛靜，E-mail：wowangie@163.com

R284

A

10.3969/j.issn.1672-271X.2016.03.022

2016-01-28；

2016-03-02)

引用格式：朱秀賢，孫愛靜，龐素秋,等.燈盞花素在糖尿病中的應(yīng)用及研究進(jìn)展.東南國(guó)防醫(yī)藥，2016,18(3):294-297.