低密度脂蛋白受體表達失調(diào)在靶器官損害中作用的研究進展

陳佩佩，馬坤嶺

(東南大學附屬中大醫(yī)院 腎內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

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·綜 述·

低密度脂蛋白受體表達失調(diào)在靶器官損害中作用的研究進展

陳佩佩，馬坤嶺

(東南大學附屬中大醫(yī)院 腎內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

血清中65%～70%的膽固醇經(jīng)低密度脂蛋白受體(LDLR)轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)，而LDLR的表達受到轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平的精確調(diào)節(jié)，參與維持細胞內(nèi)、外膽固醇的平衡。當炎癥、高糖等危險因素導致靶器官LDLR表達失調(diào)后，細胞中膽固醇堆積顯著增加，此時膽固醇成為一種毒性物質(zhì)可導致靶器官損害。作者主要從LDLR的分子結(jié)構(gòu)、分子調(diào)節(jié)機制、LDLR表達失調(diào)導致的靶器官損害等方面加以綜述，為臨床上尋找新的藥物靶點阻止脂代謝紊亂介導的靶器官損害進展提供理論依據(jù)。

低密度脂蛋白受體； 膽固醇穩(wěn)態(tài)； 靶器官損害； 文獻綜述

膽固醇是機體內(nèi)一種重要的脂質(zhì)成分，不僅是細胞進行生物活動的基礎(chǔ)原料，而且在腎上腺素合成、膽汁酸代謝等過程中發(fā)揮著重要作用[1]。血清中65%～70%的膽固醇經(jīng)過低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)，而LDLR的表達受轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平的精確調(diào)節(jié)，從而參與維持細胞內(nèi)、外膽固醇的平衡。當炎癥、高糖等危險因素導致靶器官LDLR表達失調(diào)后，細胞中膽固醇堆積，此時膽固醇成為一種毒性物質(zhì)，參與動脈粥樣硬化、心肌纖維化、非酒精性肝病、脂質(zhì)腎損害等疾病的致病過程，進而導致靶器官損害[2- 13]。近年來，LDLR途徑在脂代謝紊亂介導的靶器官損害中的作用受到高度關(guān)注。

1 LDLR的分子結(jié)構(gòu)

LDLR分子主要由N端的配體結(jié)合重復序列(ligand- binding repeats，LR1- 7)、叢集的O- 連接糖原結(jié)構(gòu)域、表皮生長因子(epidermal growth factor， EGF)樣前體同源結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)域以及胞質(zhì)區(qū)5部分構(gòu)成[14]。配體結(jié)合重復序列由7個單位組成，每個單位是由40個氨基酸組成的串聯(lián)重復序列，富含半胱氨酸。EGF樣前體同源結(jié)構(gòu)域包含3個富含半胱氨酸的EGF樣區(qū)域(EGF- A、B、C)和1個6片葉的β螺旋槳結(jié)構(gòu)。胞內(nèi)區(qū)包含網(wǎng)格蛋白小窩內(nèi)受體叢集及內(nèi)化所需的所有序列[14]。

LDLR胞外區(qū)域在pH呈中性時呈現(xiàn)展開的線性結(jié)構(gòu)即“開放狀態(tài)”，以保證LR3- 7與LDL表面的ApoB100結(jié)合。配體與受體結(jié)合后，LDL通過網(wǎng)格蛋白小窩內(nèi)化并被轉(zhuǎn)運到內(nèi)體。內(nèi)體的酸性環(huán)境使得LDLR構(gòu)象轉(zhuǎn)化為“關(guān)閉狀態(tài)”，即LR4、LR5與β螺旋槳結(jié)構(gòu)發(fā)生物理作用。酸依賴性的LDLR構(gòu)象改變促進了LDL的釋放并轉(zhuǎn)移至溶酶體從而被降解，LDLR再循環(huán)至細胞表面[14]。

2 LDLR的調(diào)節(jié)機制

2.1 細胞水平膽固醇代謝途徑

哺乳動物細胞具有復雜的膽固醇穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制，涉及多層次的調(diào)控。大多數(shù)的細胞可以通過以下幾個途徑獲得或轉(zhuǎn)運出膽固醇：以3- 羥基- 3- 甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(3- hydroxy- 3- methylglutaryl- coenzyme A reductase，HMGR)為限速酶的內(nèi)源性合成途徑以及LDLR介導的膽固醇攝取途徑等[1,6]。此外，一些細胞如巨噬細胞可以通過吞噬作用獲得膽固醇[1]。而三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白(ATP binding cassette transporter，ABC)A1、G1介導的膽固醇外流途徑可將膽固醇轉(zhuǎn)運至細胞外[1,6]。其中，LDLR是膽固醇代謝中最具有特征的調(diào)節(jié)機制之一。

2.2 SREBP/SCAP對LDLR基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)機制

固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element binding protein，SREBP)是一種核轉(zhuǎn)錄因子，家族中包括SREBP- 1a、SREBP- 1c和SREBP- 2 3個成員。SREBP- 1a主要調(diào)控脂肪酸的合成，SREBP- 2主要調(diào)控LDLR的基因轉(zhuǎn)錄，SREBP- 2刺激信號為細胞內(nèi)膽固醇濃度的變化，SREBP- 1c對膽固醇水平不敏感[15- 16]。通常情況下，SREBP- 2以無活性前體形式存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，特定情況下SREBP- 2能與SREBP裂解激活蛋白(SREBP cleavage- activating protein，SCAP)結(jié)合成為SREBP- 2/SCAP復合物，繼而轉(zhuǎn)運至高爾基體[16]。在高爾基體絲氨酸蛋白酶S1蛋白(site 1 protease，S1P)和鋅蛋白酶S2蛋白(site 2 protease，S2P)水解酶的作用下，降解為核型SREBP- 2(nuclear SREBP- 2，nSREBP- 2)，轉(zhuǎn)移進入核內(nèi)與轉(zhuǎn)錄因子Sp1 YY1 and NF- Y/CBF結(jié)合，激活LDLR的基因轉(zhuǎn)錄過程[2]。

LDLR的表達受細胞內(nèi)膽固醇水平的負反饋調(diào)節(jié)。Brown等[17]提出，SREBP- 2轉(zhuǎn)運和活化受細胞內(nèi)膽固醇水平調(diào)控，SCAP存在固醇敏感區(qū)域，能感受胞內(nèi)膽固醇水平。有研究發(fā)現(xiàn)胰島素誘導基因- 1(insulin induced gene- 1，Insig- 1)和SCAP共同參與調(diào)節(jié)SREBP/SCAP復合物在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的滯留[18]。當細胞內(nèi)膽固醇增加時，Insig- 1與SCAP中的固醇敏感區(qū)域結(jié)合，阻止SREBP/SCAP復合物從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的轉(zhuǎn)運，激活LDLR表達的nSREBP相應(yīng)減少，LDLR表達減少從而降低細胞對膽固醇的攝入，使細胞內(nèi)較高的膽固醇水平降低[2]。當細胞內(nèi)膽固醇水平過低時，細胞內(nèi)對膽固醇的需求增加，Insig- 1與SCAP解離，SREBP- 2/SCAP復合物向高爾基體的轉(zhuǎn)運增加，LDLR表達上調(diào)，最終增加細胞內(nèi)膽固醇水平[19]。

2.3 PCSK9對LDLR的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機制

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9，PCSK9)是由692個氨基酸殘基組成的分泌型糖蛋白，由N端信號肽序列、前結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域4個部分組成。PCSK9主要表達于肝臟，調(diào)節(jié)肝臟LDLR的表達，此外在腸道、腎臟和大腦等組織中也有表達，但功能尚未確定[14,20]。PCSK9基因表達受SREBPs、肝細胞核因子(hepatocyte nuclear factor 1，HNF- 1)和過氧化物酶體增殖物活化受體γ(peroxisome proliferator- activated receptor γ，PPARγ)的調(diào)節(jié)[21- 22]。它以酶原形式合成并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中FAQ152SIPK site(152位殘基處)進行自動催化分解，形成一個前結(jié)構(gòu)域片段和一個包含催化結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域在內(nèi)的成熟片段，前結(jié)構(gòu)域片段封閉成熟片段的催化活性，一起從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體轉(zhuǎn)運。在高爾基體中，PCSK9進行糖基化、硫酸化等轉(zhuǎn)錄后修飾，與囊泡分揀蛋白相互作用從而促使其分泌，參與LDLR的降解過程[14]。循環(huán)中PCSK9的催化結(jié)構(gòu)域和前結(jié)構(gòu)域分別與LDLR的EGF- A和β螺旋槳結(jié)構(gòu)結(jié)合[14,23]。形成的復合物通過網(wǎng)格蛋白內(nèi)吞進入細胞并轉(zhuǎn)運到內(nèi)體[14]。當環(huán)境pH以及PCSK9表位正負電荷改變后，PCSK9與LDLR的親和力會受到影響[23]。在內(nèi)體的酸性環(huán)境下，LDLR的配體結(jié)合域與PCSK9的C端結(jié)構(gòu)域緊密結(jié)合，阻止LDLR重新回到細胞表面，復合物隨后進入溶酶體被降解[14]。研究表明，此過程可能由淀粉樣前體蛋白樣蛋白2(amyloid precursor protein- like protein 2，APLP2)介導[24]。也有研究表明，PCSK9可能直接在細胞內(nèi)影響LDLR的降解[25]。

2.4 IDOL對LDLR的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機制

最近研究發(fā)現(xiàn)，LDLR誘導降解蛋白(inducible degrader of LDLR，IDOL)是LDLR表達的一個新調(diào)節(jié)因子。肝X受體(liver X receptor，LXR)是核受體超家族配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，與IDOL的轉(zhuǎn)錄起始位點結(jié)合調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄。IDOL是一種泛素連接酶，向LDLR胞質(zhì)區(qū)募集，將泛素從泛素結(jié)合酶轉(zhuǎn)移到LDLR，形成泛素特異性肽酶- 內(nèi)吞體運輸分揀復合物，使LDLR通過多囊體分揀途徑在溶酶體內(nèi)降解[26]。

IDOL和PCSK9在LDLR降解過程中是否存在協(xié)同作用尚有爭議。Scotti等[27]認為，他汀類藥物和PCSK9改變LDLR水平不依賴于LXR- IDOL通路。相反，Sasaki等[28]認為IDOL和PCSK9共同參與肝臟LDLR的降解過程。在早期，IDOL過表達能夠降低LDLR表達，從而延遲循環(huán)中PCSK9的清除。所以，IDOL對PCSK9存在正調(diào)節(jié)作用，并且過表達的IDOL和堆積的PCSK9共同促進LDLR的降解。但是，IDOL減少LDLR的表達又能促進SREBP- 2的表達，增加PCSK9的表達和分泌[28]。

研究發(fā)現(xiàn)，IDOL對靈長類動物肝臟LDLR分布的調(diào)節(jié)作用具有種屬和組織特異性，同時IDOL基因突變對人血漿LDL- C的影響存在人群差異[26]。IDOL可能是降低血清LDL- C水平和減少動脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)病風險的潛在治療靶點，其中的分子機制有待進一步研究。

2.5 其他調(diào)節(jié)機制

此外，牛LDLR可以直接被LDLR激酶(LDLR kinase，LDLRK)磷酸化。研究發(fā)現(xiàn)，LDLRK可以使牛的LDLR S833磷酸化，但是這種磷酸化的結(jié)果和對人類的適用性仍未得到驗證[1]。近來研究發(fā)現(xiàn)，microRNA- 185(miR- 185)是一種新的LDLR轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子，并且通過KH型剪切調(diào)節(jié)蛋白(KH- type splicing regulatory protein，KSBP)間接調(diào)節(jié)肝臟細胞LDLR的表達。過表達的miR- 185直接與LDLR 3′UTR(非編碼區(qū))結(jié)合，抑制人類肝細胞LDLR的表達和LDL- C的攝入[29]。

3 LDLR表達失調(diào)的誘導因素

研究表明，慢性炎癥、腎素血管緊張素系統(tǒng)激活、高糖等諸多因素可導致LDLR表達失調(diào)，繼而促進脂代謝紊亂。Ruan等[2]證實，炎癥因子IL- 1β能夠增加血管平滑肌細胞SREBP- 2、SCAP的表達，并增加復合物由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的轉(zhuǎn)運，從而增加LDLR基因的表達。在炎癥狀態(tài)下，血管平滑肌細胞對LDL的攝入以及膽固醇的酯化增加，從而促進血管平滑肌細胞向泡沫細胞轉(zhuǎn)化。Ma等[9]證實，系膜細胞內(nèi)腎素血管緊張素系統(tǒng)激活能夠顯著增加系膜細胞內(nèi)膽固醇酯的堆積，其作用與LDLR負反饋調(diào)節(jié)失調(diào)有關(guān)。此外，高糖能夠增加糖尿病腎病足細胞內(nèi)SREBP- 2、SCAP的表達，并促進SREBP- 2/SCAP復合物由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的轉(zhuǎn)位，致使LDLR表達增加，造成足細胞內(nèi)脂質(zhì)堆積[12]。

4 參與調(diào)控LDLR表達失調(diào)的信號通路

4.1 mTOR通路

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是一種絲氨酸- 蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇- 3激酶(phosphoinositide- 3kinase，PI3K)相關(guān)蛋白激酶家族，在調(diào)節(jié)細胞生長及新陳代謝中發(fā)揮著重要的作用[15]。

炎癥等因素能夠增加絲氨酸/蘇氨酸激酶(serine- threonine kinase，AKT)活性，激活的mTOR復合物1(mTOR complex 1，mTORC1)可以通過視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白(retinoblasoma protein，Rb)的磷酸化上調(diào)SREBP- 2的表達[8]。mTORC1對轉(zhuǎn)錄的影響被認為是通過控制對其下游信號分子核糖體S6激酶1(S6 kinase 1，S6K1)及真核起始因子4E結(jié)合蛋白1(eIF4E- binding protein 1，4EBP1)的磷酸化而實現(xiàn)的[30]。Peterson等[31]研究發(fā)現(xiàn)核內(nèi)去磷酸化的核內(nèi)脂素1(lipin 1)具有催化活性，能夠促進SREBP- 2靶基因的表達、增加SREBP- 2啟動子的活性和核內(nèi)SREBP- 2蛋白含量，表明mTORC1可以通過控制lipin1來調(diào)節(jié)SREBP- 2的作用。此外，mTORC1可以誘導PSCK9的表達，從而增加LDLR轉(zhuǎn)錄后降解[32]。表明mTOR信號通路在LDLR表達的轉(zhuǎn)錄水平與轉(zhuǎn)錄后水平都發(fā)揮著重要作用。

4.2 Wnt/β- catenin通路

Wnt蛋白是一類分泌型脂修飾家族糖蛋白，在胚胎形成和組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Wnt蛋白與細胞膜表面的跨膜受體卷曲蛋白((frizzled，F(xiàn)zd)結(jié)合，并在其輔助受體LDLR相關(guān)蛋白5和6(LDL receptor related proteins 5 and 6，LRP 5，6)的幫助下進行信號傳遞，激活不同的Wnt信號通路[33]。LRP是LDLR家族中的成員，參與膽固醇穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[34]。Borrell- Pages等[34]實驗發(fā)現(xiàn)，高脂飲食能夠激活經(jīng)典Wnt信號通路，增加下游β- catenin和MMP- 7蛋白的表達，降低主動脈LDLR mRNA表達。而當LRP 5基因敲除后，Wnt信號通路不能被激活，主動脈脂質(zhì)沉積明顯增加。Go等[35]研究發(fā)現(xiàn)，LRP 6基因敲除能夠減少LDLR介導的LDL- C攝入，增加血漿膽固醇含量。

4.3 其它通路

Tanaka等[36]研究發(fā)現(xiàn)，L- 半胱氨酸通過細胞外信號相關(guān)蛋白激酶(extracellularsignal- related kinase，ERK)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen- activated protein kinase，MAPK)信號通路增加HepG2細胞中LDLR啟動子的活性和mRNA的轉(zhuǎn)錄。此外，L- 半胱氨酸能夠刺激轉(zhuǎn)化生長因子α(transforming growth factor- alpha，TGF- α)的釋放，而TGF- α能夠增加LDLR mRNA水平，表明L- 半胱氨酸能夠通過TGF- α信號通路上調(diào)LDLR的表達。

5 LDLR表達失調(diào)在靶器官損害中的作用

5.1 在動脈粥樣硬化中的作用

動脈粥樣硬化是一個多因素疾病，其中脂代謝紊亂和慢性炎癥是兩個主要因素，共同參與致病過程。血管平滑肌細胞在粥樣斑塊形成的病理過程中起著重要作用。在疾病狀態(tài)下，血管平滑肌細胞激活，增生肥大和分泌胞外基質(zhì)，并從中膜遷移至內(nèi)膜，導致血管壁的增厚與僵直。傳統(tǒng)意義上認為，泡沫細胞來自于巨噬細胞，現(xiàn)在認為泡沫細胞部分由血管平滑肌細胞轉(zhuǎn)化而來[3]。

LDLR是血管平滑肌細胞上主要的脂蛋白受體之一，Ma等[10]研究表明，炎癥能夠顯著增加血管平滑肌細胞中SCAP對SREBP- 2由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的轉(zhuǎn)運，從而增加LDLR的表達，加速橈動脈中脂質(zhì)堆積和泡沫細胞形成，表明炎癥通過誘導LDLR負反饋調(diào)節(jié)失調(diào)破壞血管平滑肌細胞的膽固醇穩(wěn)態(tài)，從而參與終末期腎病患者動脈粥樣硬化進程。

5.2 在非酒精性脂肪性肝病中的作用

研究表明，炎癥可以通過影響膽固醇代謝來加速非酒精性脂肪性肝病的進程[4]。炎癥能夠通過激活mTORC1及其下游4EBP1和P70S6K1的磷酸化，上調(diào)SREBP- 2、SCAP的表達，增加SCAP/SREBP- 2復合物由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的轉(zhuǎn)運，從而上調(diào)LDLR的表達，同時降低PCSK9的表達，使肝細胞攝取膽固醇增加，從而導致肝細胞內(nèi)脂質(zhì)堆積[13]。

5.3 在糖尿病腎病中的作用

現(xiàn)在認為，糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是一個伴有脂代謝紊亂的慢性炎癥性疾病[11]。Zhang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，炎癥通過破壞LDLR介導的膽固醇攝入的負反饋調(diào)節(jié)誘導腎臟足細胞內(nèi)脂質(zhì)堆積。在炎癥條件下，膽固醇超負荷的足細胞高表達纖維連接蛋白(fibronectin)、1型膠原蛋白(collagen- 1)和α- 平滑肌肌動蛋白(α- smooth muscle actin，α- SMA)，同時足細胞標志性蛋白nephrin、Wilms腫瘤- 1(Wilms tumour- 1，WT- 1)蛋白表達減少，并且LDLR的表達含量與nephrin呈反比，與α- SMA呈正比。提示慢性炎癥介導了腎臟足細胞LDLR表達失調(diào)，進而導致足細胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，胞外基質(zhì)分泌，從而加速腎小球硬化。

5.4 在心肌纖維化中的作用

研究表明，炎癥可引起心臟、主動脈、肝臟等靶器官LDLR表達失調(diào)，導致心肌纖維化、動脈粥樣硬化、脂肪肝等病變進展[2- 4,8,10- 11,13,37]。Ma等[7]研究顯示，炎癥可能誘導脂質(zhì)從循環(huán)向心肌組織的重新分布，明顯增加心肌血管脂質(zhì)和膠原的沉積。此外，高脂血癥能夠增加心臟1型膠原蛋白和α- 平滑肌肌動蛋白表達，減少血管內(nèi)皮特異性抗原CD31表達，促進間質(zhì)轉(zhuǎn)分化，而炎癥能夠加劇這一過程。Qin等[38]發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀能夠降低ApoE- /- 老鼠總膽固醇和基質(zhì)金屬蛋白酶含量，從而抑制心肌肥大和纖維化。上述研究表明，炎癥和高膽固醇血癥能夠通過誘導心臟血管內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)分化促進心肌纖維化進程，其機制尚有待于進一步研究[7]。

6 LDLR作為潛在藥物治療靶點的臨床應(yīng)用前景

6.1 上調(diào)LDLR的藥物

6.1.1 他汀類藥物 在過去的幾十年中，他汀類藥物已經(jīng)成為降低LDL- C和治療心血管疾病的一線藥物。研究發(fā)現(xiàn)，在冠心病發(fā)作前使用他汀類藥物，其風險降低76%[39]。他汀類藥物通過抑制HMGR上調(diào)肝細胞LDLR的表達，從而增加肝細胞對胞外膽固醇的攝入，降低血循環(huán)中LDL- C水平，是目前治療家族性高膽固醇血癥的基礎(chǔ)用藥[39]。但也有一些患者存在他汀類藥物抵抗現(xiàn)象，LDL- C水平降低不明顯。這與包括編碼LDLR和PCSK9在內(nèi)的基因多態(tài)性有關(guān)，但目前尚缺乏足夠的證據(jù)在他汀類藥物治療前進行基因篩查。此外，也存在一些其他的副作用，如肌病、肝酶活性增高和胰島素抵抗等[40- 41]。

6.1.2 PCSK9抑制劑 PCSK9抑制劑能夠減少肝細胞LDLR的降解從而降低血脂，至今，6種單克隆抗體(monoclonal antibodies，mAbs)和3種基因沉默抑制PCSK9的方法正在研究中[42]。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，無論單獨使用還是和他汀類藥物聯(lián)用，mAbs平均能夠降低LDL- C水平的50%～60%，降低心血管事件發(fā)生的風險[42]。mAbs的副作用包括鼻咽炎、中耳炎、上呼吸道炎癥、流感和背痛等。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)mAb有肌肉副作用，這一特性如果在長期研究中得到驗證，則可以幫助治療遺傳性高膽固醇血癥或者與他汀類藥物聯(lián)用解決不耐受問題[43]。此外，抗PCSK9的adnectins、小分子物質(zhì)、反義寡核苷酸和小干擾RNA等抑制劑也在研究中[42]。

6.1.3 黃連素 黃連素(berberine，BBR)是一種異喹啉植物生物堿，具有降脂作用。有研究證實，BBR在細胞水平能夠增加LDLR mRNA穩(wěn)定性，顯著增加肝細胞LDLR的表達，降低PCSK9的表達和分泌。在高膽固醇血癥的動物中，BBR明顯降低LDL- C和總膽固醇水平，減小動脈硬化斑塊，其作用與他汀類藥物相似。同時，BBR也能降低高膽固醇血癥和糖尿病患者血漿中膽固醇。除胃腸道反應(yīng)外，BBR的其他副作用尚未見報道，但其長期安全性仍有待考證。BBR臨床上預防心血管事件的有效證據(jù)仍存在一定的不足[44]。

6.2 下調(diào)LDLR的藥物

6.2.1 免疫抑制劑 雷帕霉素作為mTORC1抑制劑，是一種強效的免疫抑制劑，在預防移植排斥反應(yīng)中有著重要應(yīng)用[3,37]。同時，許多研究報道，在器官移植和抗腫瘤治療時使用雷帕霉素，會產(chǎn)生高膽固醇血癥副作用。但是也有研究表明，雷帕霉素因其抗細胞增殖、改善細胞膽固醇代謝失衡而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用[3]。Ma等[3]研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素能夠降低血管平滑肌細胞LDLR和VDLR的表達，從而改善炎癥誘導的血管平滑肌細胞內(nèi)膽固醇酯的沉積，并能增加膽固醇的外流、抑制炎癥因子的產(chǎn)生，通過多種機制發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。

6.2.2 RAS阻斷劑 Wu等[45]研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)能夠通過激活Ang Ⅱ 1型受體(Ang Ⅱ type 1 receptor，AT1R)引起肝細胞SREBP- 2和SCAP表達增加以及SCAP/SREBP- 2復合物向高爾基體的轉(zhuǎn)運量增加，從而上調(diào)LDLR表達并導致肝細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積。而AT1受體拮抗劑替米沙坦能夠下調(diào)肝細胞LDLR的表達，改善Ang Ⅱ引起的脂代謝紊亂，抑制動脈粥樣斑塊的形成[46]。此外，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin- converting enzyme inhibitor，ACEI)和Ang Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)與他汀類藥物聯(lián)合使用，不僅能夠降低膽固醇水平和血壓，還能協(xié)同改善內(nèi)皮功能紊亂和胰島素抵抗，降低心血管事件發(fā)生率[47]。

7 總 結(jié)

LDLR與體內(nèi)膽固醇代謝密切相關(guān)，通過介導LDL- C的攝入維持機體脂代謝平衡。在炎癥、高糖等危險因素的作用下，LDLR表達上調(diào)，細胞對LDL- C的攝入顯著增加，導致細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，泡沫細胞形成，從而引起靶器官損傷。深入研究LDLR的調(diào)節(jié)及其表達失調(diào)的致病機制，有助于闡明LDLR表達失調(diào)在靶器官損害中的作用，對于探討將其作為潛在的藥物作用靶點，研發(fā)相應(yīng)的藥物維持細胞膽固醇穩(wěn)態(tài)，治療脂代謝紊亂相關(guān)的疾病具有十分重要的意義。

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2016- 04- 10

2016- 05- 04

國家自然科學基金資助項目(81470957)；江蘇省自然科學基金資助項目(BK20141343)

陳佩佩(1991-)，女，江蘇東海人，在讀碩士研究生。E- mail:ppchenseu@163.com

馬坤嶺 E- mail:klma05@163.com

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R362

A

1671- 6264(2016)04- 0606- 07

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.032