慢性腎臟病各期唾液酸、同型半胱氨酸及胱抑素C水平的變化及其臨床意義

周美文，徐元宏

(1.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 檢驗科，安徽 合肥 230022； 2.銅陵市立醫(yī)院 檢驗科，安徽 銅陵 244000)

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·論 著·

慢性腎臟病各期唾液酸、同型半胱氨酸及胱抑素C水平的變化及其臨床意義

周美文1，2，徐元宏1

(1.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 檢驗科，安徽 合肥 230022； 2.銅陵市立醫(yī)院 檢驗科，安徽 銅陵 244000)

目的：探討慢性腎臟病(CKD)各期胱抑素C(CysC)、同型半胱氨酸(Hcy)、唾液酸(SA)的水平變化。方法：選擇CKD病人129例(CKD 1期31例，2期18例，3期17例，4期12例，5期51例)作為研究組，同期健康體檢者32例作為對照組，收集研究對象CysC、Hcy、SA數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。結果：CKD各期Hcy、CysC、SA逐漸升高，與對照組間差異均有統(tǒng)計學意義。其中CysC在CKD各期間差異均有統(tǒng)計學意義；Hcy在CKD 5期與1、2、3期間差異具有統(tǒng)計學意義，2、3、4期間差異無統(tǒng)計學意義，1期與2、3、4、5期間差異均有統(tǒng)計學意義；SA在CKD 5期與1、2、3、4期間差異均有統(tǒng)計學意義；Spearman相關性分析顯示，Hcy、SA、CysC與eGFR均呈負相關(r=-0.606，P=0.000；r=-0.571，P=0.000；r=-0.911，P=0.000)；Logistic回歸分析顯示，以eGFR為因變量，CysC(OR= 29.816，95%CI為7.490～118.69，P=0.000)和Hcy(OR=1.107，95%CI為1.024～1.198，P=0.011)具有統(tǒng)計學意義。結論：CysC與Hcy是CKD開始惡化的獨立危險因素；SA對CKD進展到終末期的判定具有臨床意義。

胱抑素C； 同型半胱氨酸； 唾液酸； 慢性腎臟病

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)近年來在我國發(fā)病率逐年上升[1]。CKD的發(fā)生與多種疾病關系密切，因此其治療及預后越來越受關注。腎小球濾過率<60 ml·min-1·1.73 m-2提示其有進展為終末期腎病及發(fā)生并發(fā)癥的風險[2]。心血管疾病如冠心病、充血性心力衰竭、心律失常和猝死是CKD患者發(fā)病和死亡的主要原因[3]。在美國有2 000萬人的CKD主要由糖尿病和高血壓引起[4]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是心血管疾病的獨立危險因子，唾液酸(sialic acid，SA)是一種急性時相反應蛋白。本研究主要探討CKD患者胱抑素C(cystatin c，CysC)、Hcy、SA水平在CKD各期中的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇銅陵市立醫(yī)院2012年5月到2015年10月診斷為CKD的病人129例，男78例，女51例，年齡(61.2±14.2)歲，診斷為慢性腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病、腎病綜合征等，其中56例在銅陵市立醫(yī)院治療3個月以上。選擇同期體檢中心健康體檢者32例作為對照組，男24例，女8例，年齡(57.0±8.0)歲，排除心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、急性感染、腫瘤等，近1個月未服用維生素類藥物。CKD病例組與對照組年齡及性別差異無統(tǒng)計學意義(t=1.565，P=0.119；χ2=2.000，P=0.157)。根據(jù)K/KDQI CKD臨床實踐指南對CKD患者依據(jù)腎損傷和估算腎小球濾過率(eGFR)進行分組：CKD 1期(eGFR≥90 ml·min-1·1.73 m-2)31例，2期(60 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<90 ml·min-1·1.73 m-2)18例，3期(30 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2)17例，4期(15 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)12例，5期(eGFR<15 ml·min-1·1.73 m-2)51例。

1.2 儀器、試劑及檢測方法

所有檢測項目均使用奧林巴斯AU 2700全自動生化分析儀(日本奧林巴斯公司)；Hcy水平檢測使用循環(huán)酶法，CysC水平檢測使用免疫比濁法，SA水平檢測使用乳酸脫氫酶法，所有試劑和校準品均由北京九強生物有限公司提供，操作均按照試劑說明書進行。

1.3 eGFR計算

根據(jù)改良的中國人腎臟飲食調整(MDRD)估算eGFR，先統(tǒng)計出血肌酐(Scr)的含量，根據(jù)Scr的含量評估eGFR，男性eGFR(ml·min-1·1.73 m-2)=186×(Scr/88.41)-1.154×年齡-0.203×1.233，女性eGFR(ml·min-1·1.73 m-2)=186×(Scr/88.41)-1.154×年齡-0.203×0.742×1.233，其中Scr單位是μmmol·L-1。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 一般資料比較

CKD各期患者Hcy、CysC、SA水平逐漸升高，各期與對照組間差異均有統(tǒng)計學意義。各個因素在CKD各期間比較：CysC在CKD各期間差異均有統(tǒng)計學意義；Hcy在CKD 5期與1、2、3期間以及1期與2、3、4、5期間差異均具有統(tǒng)計學意義，2、3、4期間比較差異無統(tǒng)計學意義；SA在CKD 5期與1、2、3、4期間以及1期與4期間差異均具有統(tǒng)計學意義，2、3、4期間比較差異無統(tǒng)計學意義。具體見表1。

2.2 相關性分析結果

對Hcy、SA、CysC與eGFR進行相關性分析，結果顯示，Hcy、SA、CysC與eGFR均呈有統(tǒng)計學意義的負相關(r=-0.606，P=0.000；r=-0.571，P=0.000；r=-0.911，P=0.000)。

表1 病例組各期之間及與對照組Hcy、CysC、SA水平的比較

檢測項目對照組病例組CKD1期CKD2期CKD3期CKD4期CKD5期F值P值eGFR/ml·min-1·1．73m-2112．3±16．2112．1±19．9bcde77．6±9．5acdef47．2±9．5abdef20．3±4．8abcef7．5±3．2abcdf784．280．000CysC/mg·L-10．8±0．11．3±0．3bcdef1．7±0．4acdef2．1±0．6abdef3．5±1．1abcef5．2±1．3abcdf243．490．000HCY/μmmol·L-110．3±2．814．5±6．2bcdef19．9±7．9aef22．2±8．6aef25．1±10．3af32．5±16．7abcf35．030．000SA/mg·dl-157．6±5．766．5±10．8def67．7±10．0ef71．5±11．5ef74．4±10．7aef87．0±16．0fabcd27．860．000

a 與CKD 1期比較，P<0.05； b 與CKD 2期比較，P<0.05； c 與CKD 3期比較，P<0.05； d 與CKD 4期比較，P<0.05； e 與CKD 5期比較，P<0.05； f 與對照組比較，P<0.05

2.3 二元Logistic回歸分析

CKD以eGFR[eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2=1，eGFR≥60 ml·min-1·1.73 m-2=0]作為因變量，以CysC、Hcy、SA作為協(xié)變量代入向前篩選回歸方程，經Hosmer和Lemeshow檢驗，P=0.980，回歸模型擬合較好，其中CysC(OR=29.816，95%CI為7.490～118.69，P=0.000)和Hcy(OR=1.107，95%CI為1.024～1.198，P=0.011)具有統(tǒng)計學意義，SA未進入回歸方程，說明Hcy和CysC是CKD病人早期腎功能損害的獨立危險指標。具體結果見表2。

表2 eGFR作為因變量進行Logistic回歸分析結果

因素βSEWalsdfPOR95%CIHcy0102004064771001111071．024～1．198CysC339507052320110000298167490～11869常量-8925168628035100000000

3 討 論

CysC是含有120個氨基酸殘基的堿性蛋白[5]，能從腎小球濾過，99%被腎小管上皮細胞重吸收并細胞內溶解，Meta分析CysC與基于Scr估算的eGFR具有相關性，CysC較之eGFR具有較好的敏感性，但是其特異性較差[6]。有文獻[7]報道腎功能正常時CysC是急性肺血栓栓塞的一個獨立危險指標；CysC與基于Scr估算的eGFR對心血管疾病發(fā)生具有強敏感性[8]；CysC是監(jiān)測糖尿病腎病伴CKD 2期的一個敏感指標[9]。本研究未就各種疾病導致的CKD進行區(qū)別，但是CysC在CKD各期之間的差異具有統(tǒng)計學意義。

Hcy是心血管疾病發(fā)生的一個獨立的危險因素[10]。Hcy是一種含硫氨基酸，其代謝有2條途徑：(1)轉硫基途徑：維生素B6作為輔酶，在胱硫醚β合成酶的作用下，和絲氨酸結合生成胱硫醚，再在γ- 胱硫醚酶催化作用下降解為胱氨酸與α- 丁酮酸；(2)再甲基化途徑：轉變?yōu)榈鞍彼幔琀cy代謝有關的酶如胱硫醚β合成酶、甲基轉移酶等均存在于腎組織內，腎功能受損時，這些酶缺乏或活性喪失均可導致代謝通道受阻，致使血中Hcy含量增加。

CKD的1、2、3、4期Hcy逐漸升高，但2、3、4期之間差異無統(tǒng)計學意義，可能原因為：(1)由于腎功能損害嚴重程度導致的Hcy差異無統(tǒng)計學意義，隨著腎功能持續(xù)惡化，到CKD終末期時差異與CKD早期的1、2、3期間均有統(tǒng)計學意義；(2)Hcy在某些疾病導致的腎功能損害程度在某個時期意義不顯著，有文獻認為CKD并發(fā)心血管疾病時Hcy在CKD 3、4期時不是其獨立危險因素[11]；(3)病例數(shù)量不足。以eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2作為因變量回歸分析時顯示Hcy和CysC是CKD轉腎衰竭的獨立危險因素，與文獻報道[12]一致。

腎臟是產生促紅細胞生成素的主要器官，SA是紅細胞膜的重要組成部分，使膜表面呈現(xiàn)負電荷，與人體某些重要生物效應的發(fā)揮相關。有文獻指出SA對糖尿病腎病[13]具有一定的診斷價值。本研究發(fā)現(xiàn)，CKD進展到終末期(5期，腎衰竭期)的SA水平與1、2、3、4期間差異均具有統(tǒng)計學意義。腎衰竭時糖蛋白代謝改變，慢性炎癥過程中紅細胞膜丟失SA[14]。SA水平增加在微血管病發(fā)展之前，它可能是一個早期的信號，高細胞因子血癥導致或大幅增加腎功能衰竭的風險[15]。

CKD的進展實質是致炎因素、致纖維化因素交替作用下的腎小球硬化、腎小管間質纖維化。腎臟纖維化是各種CKD發(fā)展至終末期腎病的共同通路[16]，Afzali 等[17]認為，SA對心血管疾病導致的腎透析患者的慢性炎癥是一個獨立的危險因素，其與Hcy沒有相關性。SA對非糖尿病血液透析患者可加速動脈粥樣硬化和心血管疾病發(fā)生[18]。有文獻[19]認為SA是腎衰竭發(fā)生炎癥的一個獨立危險因素，其臨床價值優(yōu)于C反應蛋白。降低SA水平是否有助于改善腎衰竭的預后，尚待進一步的臨床實驗研究，但SA水平對CKD進展到終末期的判定有一定的臨床價值。

綜上所述，CysC與Hcy是CKD開始惡化的獨立危險因素，對CKD早期發(fā)現(xiàn)和預防具有很大的實用意義。雖然SA未進入回歸方程，但其與eGFR呈顯著負相關，其在CKD 5期的水平顯著提高，對CKD進展到終末期的判定具有臨床意義，臨床醫(yī)生應對SA水平逐漸升高加以重視，以早期預防CKD患者發(fā)生腎衰竭。

[1] 高健，張曉良.維持性血液透析患者感染的危險因素及預防措施[J].現(xiàn)代醫(yī)學，2012，40(4):504- 506．

[2] SHANKAR A，WANG J J ，CHUA B，et al.Positive association between plasma homocysteine level and chronic kidney disease[J].Kidney Blood Press Res，2008，31(1):55- 62．

[3] LUCA D L，ANDREW H，ANTONIO G，et al.Chronic kidney disease and cardiovascular complications[J].Heart Fail Rev，2015，20(3):259- 272．

[4] PAUL D，MAHBOOB R.In the clinic:chronic kidney disease[J].Ann Intern Med，2015，162(11):1- 16．

[5] 李巖.妊娠糖尿病患者同型半胱氨酸和胱抑素C檢測的臨床意義分析[J].現(xiàn)代醫(yī)學，2014，42(7):784- 786．

[6] ZHANG M，CAO X Y，CAI G Y，et al.Clinical evaluation of serum cystatin C and creatinine in patients with chronic kidney disease∶a meta- analysis[J].J Int Med Res，2015，41(4):944- 955．

[7] TUTAR N，KEMIK N A，YILMAZ I，et al.Is serum cystatin C a predictor of acute pulmonary thromboembolism in patients with normal renal function？[J].Clin Appl Thromb Hemost，2015，21(6):533- 538．

[8] MUSLIMOVIC A，TULUMOVIC D，HASANSPAHIC S，et al.Serum cystatin c- marker of inflammation and cardiovascular morbidity in chronic kidney disease stages 1- 4[J].Mater Sociomed，2015，27(2):75- 78．

[9] YOSHITAKE S， KAZUYUKI M， MASANORI S，et al.Serum cystatin C as a marker for early detection of chronic kidney disease and grade 2 nephropathy in Japanese patients with type 2 diabetes[J].Clin Chem Lab Med，2012， 50(10):1833- 1839．

[10] PENG H Y， MAN C F， XU J，et al.Elevated homocysteine levels and risk of cardiovascular and all- cause mortality∶a meta- analysis of prospective studies[J].J Zhejiang Univ Sci B，2015，16(1):78- 86．

[11] DE- SANTO N G，PERNA A F.Do elevated homocysteine levels predict mortality in chronic kidney disease stages 3- 4？[J].Nat Clin Pract Nephrol，2006，2(11):614- 615．

[12] CHOI S T，KIM J S，SONG J S.Elevated serum homocysteine levels were not correlated with serum uric Acid levels， but with decreased renal function in gouty patients[J].J Korean Med Sci，2014，29(6):788- 792．

[13] DA D，RAJESHWARI A，NUSRATH A.Correlation of serum sialic acid with glycemic status in diabetic nephropathy[J].Int J Bioassays，2014， 3(2):1789- 1793．

[14] USLU E，GüZEY D，UZUN H，et al.The influence of hemodialysis on serum sialic acid levels in chronic renal failure[J].Clin Exp Nephrol， 2002，6(3):154- 157．

[15] SYED- MUHAMMAD S，MUHAMMAD J， TABASSUM M.Relationship between serum nitric oxide and sialic acid in coexisted diabetes，hypertension and nephropathy[J].Pak J Pharm Sci，2013，26(3):593- 597．

[16] 湯濤濤，呂林莉，劉必成.microRNAs與腎臟纖維化[J].東南大學學報:醫(yī)學版，2014，33(6):788- 793．

[17] AFZALI B，BAKRI R S，BHARMA- ARIZA P，et al.Raised plasma total sialic acid levels are markers of cardiovascular disease in renal dialysis patients[J].J Nephrol，2003，16(4):540- 545．

[18] TSEKE P，GRAPSA E K，SAMOUILIDOU E，et al.Correlations of sialic acid with markers of inflammation， atherosclerosis and cardiovascular events in hemodialysis patients[J].Blood Purif，2008，26(3): 261- 266．

[19] BAKRI R S，AFZALI B，COVIC A，et al.Cardiovascular disease in renal allograft recipients is associated with elevated sialic acid or markers of inflammation[J].Clin Transplant，2004，18(2):201- 204．

Study on the changes of sialic acid， homocysteine and cystatin C levels in chronic kidney disease stages and their clinical significance

ZHOU Mei- wen1，2，XU Yuan- hong1

(1.Department of Laboratory，the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022，China；2.DepartmentofLaboratory，TonglingMunicipalHospital，Tongling244000，China)

Objective: To study the changes of cystatin C(CysC)， homocysteine(Hcy) and sialic acid(SA) levels in different stages of chronic kidney disease(CKD). Methods: One hundred and twenty- nine patients with CKD were selected as study subjects， of whom 31 were in CKD stage 1， 18 in stage 2， 17 in stage 3， 12 in stage 4 and 51 in stage 5， and 32 healthy persons were served as the controls. Their clinical data were collected and statistically analyzed. Results: The levels of Hcy， CysC and SA increased gradually in CKD stages， and the differences between the subject group and the control group were statistically significant. The differences of CysC between the stages were statistically significant in all stages of CKD; the differences of Hcy were statistically significant between the stage 5 of CKD and stage 1， 2 and 3， while the differences among stage 2， 3 and 4 were statistically insignificant， and the differences between stage 1 of CKD and the other 4 stages were statistically significant.The differences of SA were statistically significant between stage 5 and the other 4 stages. Spearman relativity analysis showed that Hcy， SA and CysC were negatively correlated with eGFR(r=-0.606，P=0.000；r=-0.571，P=0.000；r=-0.911，P=0.000).eGFR as the dependent variable，Logistic regression analysis showed that CysC(OR=29.816，95%CI=7.490-118.69，P=0.000) and Hcy(OR= 1.107，95%CI=1.024-1.198，P=0.011) have statistical significance. Conclusion: CysC and Hcy are independent risk factors for the deterioration of CKD. SA has clinical significance in the diagnosis of CKD at the final stage.

cystatin C; homocysteine; sialic acid; chronic kidney disease

2016- 01- 05

2016- 03- 03

周美文(1982-)，男，安徽銅陵人，主管檢驗師，在讀碩士研究生。E- mail：zmw85@126.com

徐元宏 E- mail:xyhong1964@163.com

周美文，徐元宏.慢性腎臟病各期唾液酸、同型半胱氨酸及胱抑素C水平的變化及其臨床意義[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2016，35(4)：565- 568.

R692

A

1671- 6264(2016)04- 0565- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.021