影響多囊卵巢綜合征骨密度改變的因素分析

高夢穎 綜述，黃惠娟 審校

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·綜述·

影響多囊卵巢綜合征骨密度改變的因素分析

高夢穎 綜述，黃惠娟 審校

臨床上多囊卵巢綜合征患者常伴有不同程度骨密度下降，針對多囊卵巢綜合征的病理特點(diǎn)，從肥胖、胰島素抵抗、炎癥因子、高雄激素血癥與激素類避孕藥物使用4個(gè)方面分析骨代謝改變的機(jī)制。為改善多囊卵巢綜合征患者的相關(guān)癥狀及提高生活質(zhì)量，對中、西醫(yī)干預(yù)骨密度下降的相關(guān)措施進(jìn)行總結(jié)。

多囊卵巢綜合征；骨密度；防治措施

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是以卵巢多囊性改變、排卵異常、高雄激素及胰島素抵抗為特征的內(nèi)分泌紊亂癥候群[1]。骨密度可反映骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度，是預(yù)測骨折危險(xiǎn)性的重要依據(jù)。臨床發(fā)現(xiàn)：年輕的PCOS患者都伴有不同程度的骨密度下降，這與青年人體骨量積累規(guī)律相悖。目前對于PCOS診治未有統(tǒng)一定義，多是應(yīng)用激素類避孕藥以調(diào)整性激素水平，而性激素水平的高低可通過成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的相對活動(dòng)使骨代謝發(fā)生改變。

1　PCOS的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1PCOS的定義PCOS是育齡婦女常見的一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征，臨床常表現(xiàn)為月經(jīng)異常、高雄激素征、卵巢多囊樣表現(xiàn)，胰島素抵抗、血脂異常等代謝紊亂癥狀[2]。在我國， PCOS的患病率大約為5.61%～8.25%[3-4]，是引起年輕女性不孕的主要因素。

1.2PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]符合以下3條中的2條，并排除其他疾病導(dǎo)致的類似臨床表現(xiàn)，即可診斷PCOS：①雄激素過多的臨床和(或)病理表現(xiàn)，如多毛，痤瘡，雄激素性脫發(fā)；②稀發(fā)排卵或無排卵；③卵巢多囊樣改變，即單側(cè)卵巢體積增大超過10 mL(排除囊腫及優(yōu)勢卵泡)或單側(cè)卵巢內(nèi)有超過12個(gè)的直徑2～9 mm卵泡。

2　PCOS 骨代謝改變的因素分析

PCOS病理機(jī)制復(fù)雜，其病因至今未能明確。通過進(jìn)行骨密度的檢測，臨床發(fā)現(xiàn)PCOS患者的骨密度多波動(dòng)于≤-1標(biāo)準(zhǔn)差(SD)或≥1SD，提示骨量減少甚至骨質(zhì)疏松。骨骼是一個(gè)雌激素依賴組織，同時(shí)還受到物理應(yīng)力、內(nèi)分泌激素水平、炎癥因子等多因素的調(diào)控，因此PCOS患者骨代謝改變的機(jī)制值得探討。2.1肥胖特別是腹型肥胖，是PCOS的主要體征之一，人體脂肪組織分為皮下脂肪及內(nèi)臟脂肪。楊威等[6]試驗(yàn)表明，與骨密度、體質(zhì)指數(shù)、皮下脂肪呈正相關(guān)，而與內(nèi)臟脂肪呈負(fù)相關(guān)。因PCOS特有的腹型肥胖引起內(nèi)臟脂肪增多，故使PCOS患者骨密度下降。2.2胰島素抵抗(IR)IR是PCOS的一大病理特點(diǎn)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明[7-8]，由于IR的作用，大鼠體內(nèi)影響骨代謝的胰島素信號傳導(dǎo)蛋白類胰島素一號增長因子(IGF-1)在骨骼肌和骨組織中的表達(dá)程度明顯下降。此外，IR還可導(dǎo)致血清1、25二羥基維生素D3[1，25-(OH)2D3]水平降低，無法對成骨細(xì)胞分化和礦化起促進(jìn)作用，抑制成骨細(xì)胞分泌骨鈣素，是骨密度下降的重要病理生理基礎(chǔ)[9-10]。因此，IR是PCOS患者骨密度下降的重要內(nèi)分泌因素。2.3高雄激素血癥與激素類避孕藥高雄激素血癥是PCOS的另一病理特點(diǎn)。Park等[11]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，局部雄激素的高水平代謝會(huì)影響脫氫表雄酮(DHEA)管理機(jī)制，該機(jī)制能增強(qiáng)骨的生物活性，改善骨密度。此外根據(jù)兩細(xì)胞兩促性腺激素學(xué)說[11]，雌二醇是由睪酮在芳香化酶作用下轉(zhuǎn)化而來；高濃度的雄激素不但使生物轉(zhuǎn)化的底物增多，還可在PCOS患者子宮內(nèi)膜芳香化酶P450的表達(dá)過程中，刺激P450 mRNA對子宮內(nèi)膜細(xì)胞的表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)雌二醇的大量合成。雌激素可以抑制破骨細(xì)胞的增多，抑制骨吸收而減少骨丟失[12-15]：為促使破骨細(xì)胞凋亡，雌激素不僅阻斷了誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化的核因子κB受體活化因子/核因子κB受體活化因子配體(RANK/RANKL通路)，還降低骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中FasL基因的表達(dá)。此外還有實(shí)驗(yàn)表明，雌激素可增加骨保護(hù)素(OPG)的生成。從以上看，高水平雄激素能促進(jìn)骨量積累，但也給患者帶來多毛、痤瘡等不雅的皮膚表現(xiàn)。根據(jù)最新發(fā)布的PCOS診療指南[5]，針對高雄激素的首選藥物是雌孕激素復(fù)合制劑：孕激素可減少雄激素的生成，并與其受體形成競爭性結(jié)合，抑制其活性，最大限度發(fā)揮外周阻斷作用；孕激素還能抑制下丘腦激素的釋放，顯著抑制睪酮的雙氫睪酮轉(zhuǎn)化作用。雌激素可增加球蛋白和性激素結(jié)合的含量，降低游離睪酮的生物活性，提升睪酮代謝清除率，可有效緩解高雄激素引起的相關(guān)癥狀。但有臨床觀察發(fā)現(xiàn)[16]，因PCOS病理特點(diǎn)，患者需在較長的時(shí)期內(nèi)連續(xù)服用激素避孕藥，而這種治療方案的不良反應(yīng)是骨骼代謝會(huì)受到一定的影響。IGF-1是各種女性激素對骨代謝調(diào)節(jié)的重要介導(dǎo)因子。王美蓮、薛歆等人的實(shí)驗(yàn)指出，一定濃度的雌激素對成骨細(xì)胞的類胰島素1號增長因子mRNA(IGF-1 mRNA)表達(dá)起明顯抑制作用；而一定濃度的孕激素雖然不影響IGF-1 mRNA的表達(dá),卻通過作用于轉(zhuǎn)錄后的環(huán)節(jié)，抑制IGF-1蛋白的合成，或促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌大量的類胰島素生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)與IGF-1結(jié)合，使游離IGF-1濃度明顯下降[17-18]。以達(dá)英35為例，臨床藥物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)[16，18]顯示：服用了達(dá)英35的患者，雖然能夠有效治療卵巢多囊性改變、高雄激素血癥，但卻有可能引起骨量減少，甚至骨質(zhì)疏松。由于PCOS的高雄激素為腎上腺來源或腎上腺和卵巢混合來源，糖皮質(zhì)激素在臨床中也常被使用。研究發(fā)現(xiàn)[19-20]：糖皮質(zhì)激素可通過OPG及RANK-RANKL等因素引起成骨細(xì)胞凋亡和破骨活動(dòng)的增強(qiáng)，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。人體的骨組織始終處在動(dòng)態(tài)平衡的更新過程中，骨代謝平衡一旦被打破，就會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)流失，向骨質(zhì)疏松發(fā)展[21]。

2.4炎癥因子PCOS患者體內(nèi)存在慢性炎癥反應(yīng)[22-24]：腹型肥胖，使得腹部堆積大量脂肪組織，引起脂肪細(xì)胞肥大，出現(xiàn)不同程度的分泌異常，導(dǎo)致一系列促炎性因子水平如超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等上調(diào)并占主導(dǎo)地位，進(jìn)而促發(fā)炎癥反應(yīng)。炎癥的活動(dòng)是骨密度下降的重要原因：TNF-α和IL-6等炎癥因子可通過抑制 Wnt/β-catenin信號通路、引起核因子κB受體活化因子/核因子κB受體活化因子配體/骨保護(hù)素(RANKL/RANK/OPG)系統(tǒng)平衡失調(diào)等途徑影響骨代謝，抑制成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)破骨細(xì)胞活動(dòng)，造成骨密度下降。此外在炎癥刺激下，骨鈣素的活性降低，導(dǎo)致一系列骨代謝標(biāo)志物活性的改變，抑制骨形成，促進(jìn)骨破壞，造成骨量減少[25-26]。

3　干預(yù)措施

據(jù)《骨質(zhì)疏松防治中國白皮書》顯示[27]：我國至少有6944萬人患有骨質(zhì)疏松癥，且女性占半數(shù)以上。骨密度下降，即可診斷骨量減少。作為骨質(zhì)疏松的前期階段，如不加干預(yù),我國骨質(zhì)疏松人數(shù)將以驚人的速度增長，其后果對患者日常生活、對社會(huì)醫(yī)療都是一種沉重的負(fù)擔(dān)，因此防治骨量減少是具有社會(huì)價(jià)值的。

3.1西藥對骨量減少的干預(yù)根據(jù)文獻(xiàn)[28]整理，臨床上常用以下幾類藥物對骨量減少進(jìn)行干預(yù)：①補(bǔ)鈣和維生素D：可增加肌肉強(qiáng)度、提高平衡性，但個(gè)體吸收度各不相同;②二膦酸鹽：可增加骨礦物密度、增強(qiáng)骨質(zhì)，但易引起服藥者胃腸道功能紊亂;③選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥：可增強(qiáng)骨質(zhì)，同時(shí)還可減少乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率，但目前對其作用機(jī)制知之甚少，不良反應(yīng)仍需繼續(xù)觀察;④甲狀旁腺激素：具有雙向調(diào)節(jié)功能—既有成骨作用，又有破骨作用，其最常見的不良反應(yīng)是高鈣血癥，因此需時(shí)時(shí)監(jiān)測血鈣水平。3.2中醫(yī)藥對骨量減少的干預(yù)在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，雖無“骨質(zhì)疏松”一詞，但結(jié)合癥狀及歷代文獻(xiàn)，可將其并入 “骨痿”、“骨痹”、“痿痹”等病中。根據(jù)對病因病機(jī)的分析，經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床療效觀察，中醫(yī)家們普遍采用“補(bǔ)腎健脾活血法”治療骨質(zhì)疏松癥。

3.2.1中藥內(nèi)服劉慧[29]以二仙湯治療骨質(zhì)疏松之肝腎不足癥，發(fā)現(xiàn)二仙湯對其有明顯改善作用。李光江[30]自擬補(bǔ)腎壯骨湯，總有效率95.56%，證明補(bǔ)腎壯骨湯治療有效性高于西藥治療。張?jiān)实萚31]選用六味地黃丸，經(jīng)過治療隨訪，證明六味地黃丸可有效提高骨密度，減輕患者骨痛，改善其生活質(zhì)量。黃志榮等[32]選擇了128例骨質(zhì)疏松患者口服仙靈骨葆進(jìn)行治療，證實(shí)仙靈骨葆能有效緩解并改善骨質(zhì)疏松引起的疼痛癥狀。盧建華等[33]研究發(fā)現(xiàn)右歸丸能改善去卵巢大鼠腰椎骨形態(tài)計(jì)量學(xué)指標(biāo)，減少骨量流失。呂海波等[34]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)左歸丸能調(diào)節(jié)骨代謝紊亂，抑制骨丟失，促進(jìn)骨形成，增加骨礦含量，有效防治骨質(zhì)疏松癥。3.2.2中醫(yī)外治鄭潔等[35]通過刺激相關(guān)穴位，從整體調(diào)節(jié)大鼠內(nèi)分泌功能，降低骨轉(zhuǎn)換率。何成奇等[36]報(bào)道，骨痛寧擦劑可有良好的止痛效果。樊繼波等[37]使用離子透入中藥的治療方法可使骨質(zhì)疏松癥患者腰背疼痛癥狀得以緩解。賈文等[38]研究表明，穴位注射在鎮(zhèn)痛效果及改善骨密度上有良好療效。

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(本文編輯：黃攸生)

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A

10.3969/j.issn.1672-271X.2016.04.021

2016-03-30；

2016-06-03)

引用格式：高夢穎，黃惠娟.影響多囊卵巢綜合征骨密度改變的因素分析[J].東南國防醫(yī)藥，2016,18(4):405-407.