腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)特性相關(guān)研究進(jìn)展

太乙迪，于德欽，張冬梅

(大連醫(yī)科大學(xué) 生理學(xué)教研室，遼寧 大連 116044)

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腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)特性相關(guān)研究進(jìn)展

太乙迪，于德欽，張冬梅

(大連醫(yī)科大學(xué) 生理學(xué)教研室，遼寧 大連 116044)

腫瘤干細(xì)胞學(xué)說是目前腫瘤研究中最主要的學(xué)說之一，認(rèn)為其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells, CSCs)與干細(xì)胞的特點極為相似。雖然數(shù)量稀少但對于腫瘤的起源、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有決定性作用。本文將對腫瘤干細(xì)胞的起源、增殖、轉(zhuǎn)移及其產(chǎn)生免疫耐受等生物學(xué)特性的研究進(jìn)行相關(guān)概述，旨在為腫瘤干細(xì)胞在臨床治療中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

腫瘤干細(xì)胞；細(xì)胞增殖；腫瘤轉(zhuǎn)移；腫瘤逃逸

[引用本文]太乙迪，于德欽，張冬梅.腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)特性相關(guān)研究進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016,38(4)：387-391,411.

腫瘤作為目前危害人類健康的主要慢性病之一，越來越引起人們的關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計，2012年全球惡性腫瘤的發(fā)病率達(dá)到1400萬。據(jù)報道，中國2010年惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)達(dá)到30.9萬例，死亡病例數(shù)約19.5萬例[1]。1997年科學(xué)家首先從人急性粒細(xì)胞性白血病中分離出人白血病干細(xì)胞，并且相繼在乳腺、腦、骨骼、肺、前列腺、結(jié)腸、胰腺、肝和頭頸部等部位的實體腫瘤中分離出了腫瘤干細(xì)胞[2-3]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，并不是所有的腫瘤細(xì)胞本身具有增殖和轉(zhuǎn)移的能力，而是一些散在的腫瘤干細(xì)胞形成了不同分化程度的腫瘤細(xì)胞，并且無限增殖[4]。這些腫瘤干細(xì)胞與正常干細(xì)胞有所不同，是一類獲得干細(xì)胞的特性，并且能夠分化形成腫瘤的細(xì)胞群[5]。有研究顯示，用于治療慢性髓細(xì)胞性白血病的甲硫酸伊馬替尼(imatinib mesylate)由于不能根除腫瘤干細(xì)胞，而出現(xiàn)耐藥性和病情反復(fù)的現(xiàn)象。所以研究者認(rèn)為腫瘤的發(fā)生源于腫瘤干細(xì)胞，清除了腫瘤干細(xì)胞，將會一定程度上遏制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[4]。

1　腫瘤干細(xì)胞的起源

目前認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞的來源主要有兩種：一種是來源于組織中的成體干細(xì)胞，另一種是來源于祖細(xì)胞[6]。這兩類細(xì)胞在自我更新和分化的過程中，很容易發(fā)生基因突變，從而打破細(xì)胞增殖與分化之間的平衡，形成腫瘤干細(xì)胞。原始的腫瘤干細(xì)胞來源于成體干細(xì)胞，此假說是基于腫瘤起源的克隆理論[7]。該假說認(rèn)為許多正常的干細(xì)胞由于基因變異而獲得了選擇性生長的優(yōu)勢，繼而克隆性生長形成了同源腫瘤細(xì)胞。該假說提示腫瘤細(xì)胞來源于具有同一種致瘤潛力的干細(xì)胞[8]。然而，有研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞并不完全是由正常干細(xì)胞發(fā)生了基因突變而產(chǎn)生的。有實驗表明腫瘤干細(xì)胞來源于祖細(xì)胞。祖細(xì)胞即為干細(xì)胞完全分化前的一種中間細(xì)胞，其分裂次數(shù)有限，分化更具有明確性。祖細(xì)胞變成腫瘤干細(xì)胞的一種途徑是祖細(xì)胞發(fā)生致瘤性突變，并且獲得自我更新的能力。另一種途徑是已經(jīng)分化的細(xì)胞或處于晚期祖細(xì)胞階段的細(xì)胞去分化獲得干細(xì)胞的特性[8-9]?？傊?，腫瘤干細(xì)胞的起源目前還存在爭議，需要進(jìn)一步研究證實。

2　腫瘤干細(xì)胞的增殖

早在1997年就有研究者在患有急性髓性白血病的免疫缺陷鼠中提取白血病原始細(xì)胞(leukemia blasts)，發(fā)現(xiàn)只有表型CD34+CD38-的白血病原始細(xì)胞會使免疫缺陷鼠患病，而CD34+CD38-是腫瘤干細(xì)胞的重要標(biāo)志物[10]，因此推斷腫瘤干細(xì)胞具有維持腫瘤生長的能力。其生物學(xué)特性與其異常的自我更新能力密切相關(guān)，包括異常活化或滅活的分子途徑、復(fù)制潛能的改變、DNA損傷導(dǎo)致細(xì)胞分裂的異常以及細(xì)胞周期改變，這些都可以使腫瘤干細(xì)胞出現(xiàn)惡性表型[11]。

細(xì)胞中存在許多分子途徑用來維持細(xì)胞正常的生理功能，但是在多種因素的作用下分子途徑被異常激活或滅活，使細(xì)胞的生理功能發(fā)生了一定程度的改變。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤干細(xì)胞的增殖過程中，這種分子途徑的改變尤為明顯。下面將列舉幾個腫瘤干細(xì)胞增殖中改變的主要分子途徑：(1)Wnt-β-catenin通過對下游蛋白β鏈蛋白(β-catenin)的調(diào)控進(jìn)而調(diào)節(jié)基因表達(dá)[12]。正常Wnt信號途徑可以促進(jìn)正常細(xì)胞生長，維持組織、器官的穩(wěn)定，發(fā)揮修復(fù)和更新的作用[13]。但是被異常激活的Wnt-β-catenin途徑參與急變期(blast crisis)的白血病干細(xì)胞增殖[14]。有研究證實，增加的Wnt-β-catenin信號肽參與維持乳腺腫瘤干細(xì)胞的生物特性。另外，在兩個不同肝臟腫瘤干細(xì)胞系的側(cè)群細(xì)胞(side population cells)中發(fā)現(xiàn)了Wnt途徑的異?；罨?。在肺腫瘤干細(xì)胞中應(yīng)用RNA干擾技術(shù)抑制β-catenin，結(jié)果顯示肺腫瘤干細(xì)胞的增殖能力減弱[15]。(2)Hedgehog途徑調(diào)節(jié)胚胎期細(xì)胞的生長和分化，但是在成人正常組織中通常被抑制。腫瘤發(fā)生時，Hedgehog途徑被重新激活，通過調(diào)控某些細(xì)胞周期因子以及凋亡分子來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[12]。在乳腺、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸等許多腫瘤干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Hedgehog信號傳導(dǎo)通路的異?；罨?。(3)Notch途徑在干細(xì)胞生長和分化中起著重要作用[16]。研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎發(fā)育時分化了的神經(jīng)元細(xì)胞表面的Notch與其配體Delta結(jié)合將會阻止再分化[12]。研究表明，Notch途徑在結(jié)腸腫瘤干細(xì)胞中可以被活化。DLL4 (Delta-like 4 ligand)直接抑制Notch途徑，由此抑制結(jié)腸腫瘤干細(xì)胞數(shù)量的增加從而抑制了腫瘤生長[17]。另外有研究發(fā)現(xiàn)抑制Notch途徑可以有效抑制肺癌干細(xì)胞、乳腺癌干細(xì)胞和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長[18]。除了上述的主要信號途徑，還有其它途徑，如轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β, TFGβ)、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein)、BMI-1(Blymphoma Mo-MLV insertion region-1)等被證明影響腫瘤干細(xì)胞的形成和生物特性的維持[11]。腫瘤干細(xì)胞的異常增殖不是由單一因素造成的，而是由多種失調(diào)的自我更新途徑共同維持[15]。比如磷酸酶基因PTEN(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten, PTEN)是一種腫瘤抑制基因，通過對細(xì)胞內(nèi)多條信息傳導(dǎo)通路的負(fù)性調(diào)控誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移[12]。如果去除PTEN，Akt信號途徑被活化，被檢測的乳腺腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物增多，并且增加了其在異體模型中的致瘤性。Akt信號途徑通過磷酸化作用激活或抑制下游靶蛋白，從而發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞生長、抑制細(xì)胞凋亡的作用[19]。另外，PTEN也可以增加Wnt-β-catenin信號途徑的活性，通過調(diào)控Wnt-β-catenin發(fā)揮作用。綜上所述，分子途徑在腫瘤干細(xì)胞自我更新的過程發(fā)揮著重要的作用。

對于一個干細(xì)胞來說其分裂方式有兩種，一種是不對稱分裂(asymmetric division, ASD)，分裂的兩個產(chǎn)物一個完成干細(xì)胞的自我更新，另一個完成干細(xì)胞的分化過程。另一種是對稱分裂(symmetric division, SD)其兩個子代具有相同的命運(yùn)，可以滿足快速增殖的需要[18]。當(dāng)兩者的平衡被打破時，會使分化停止，增加癌變的風(fēng)險[20]。研究表明腫瘤干細(xì)胞則主要是對稱分裂，具有不受限制的復(fù)制潛能，經(jīng)歷不確定數(shù)目的球形細(xì)胞分裂，因而增加腫瘤組織中增殖的干細(xì)胞數(shù)量[21]。正是由于這種異常的分裂使腫瘤干細(xì)胞在腫瘤形成階段呈現(xiàn)高度增殖的狀態(tài)。雖然在此階段更容易受到DNA損傷的影響，但是復(fù)制潛能非但未被消耗，反而使其持久保持，這就說明此時一定有特殊的機(jī)制被激活了，從而抑制了腫瘤干細(xì)胞的功能衰竭。為了研究這一機(jī)制，科學(xué)家分析了p21在調(diào)節(jié)白血病干細(xì)胞自我更新過程中的作用[22]。p21是原癌基因ras的編碼產(chǎn)物，同時也是位于p53基因下游的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin dependent kinase, CDK)的抑制性因子。一般情況下p21發(fā)揮作用有兩種途徑：一種是依賴p53途徑；另一種是非依賴p53途徑。而p53基因則是能夠編碼一種分子量為53000的磷酸化蛋白質(zhì)，其主要集中于核仁區(qū)，在G1期(DNA合成前期)檢查DNA損傷點，監(jiān)視細(xì)胞基因組的完整性[12]。當(dāng)p53對各種刺激做出反應(yīng)時，通過激活p21功能并使其與一系列細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶復(fù)合物結(jié)合，從而引起G1期阻滯，使細(xì)胞周期停止。這就是p21依賴p53途徑。p21在腫瘤壞死因子等因素作用下能夠脫離p53 的作用快速發(fā)生反應(yīng)，使受損的細(xì)胞發(fā)生G1、G2期(DNA合成后期)的細(xì)胞周期阻滯，直接導(dǎo)致細(xì)胞異化或惡變，稱為非依賴p53途徑[21]。研究發(fā)現(xiàn)，在正常造血干細(xì)胞中表達(dá)的白血病相關(guān)癌基因引起DNA損傷，同時激活非依賴p53途徑。p21通過強(qiáng)制停止細(xì)胞周期，活化DNA的修復(fù)功能，從而減少造血干細(xì)胞在自我更新過程中由于損傷的DNA積累而導(dǎo)致生理功能損傷。因此，上調(diào)p21的表達(dá)能夠抑制造血干細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)變。另一方面，p21所具有的特性對于控制腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性至關(guān)重要。缺少p21的白血病干細(xì)胞由于積累了大量損傷的DNA，喪失了復(fù)制潛能，失去了轉(zhuǎn)移的能力[23]。近期針對干細(xì)胞分裂和復(fù)制潛能的研究表明，腫瘤抑制基因p53在腫瘤形成和正常組織平衡中有重要作用[24]。在正常干細(xì)胞中p53可以加強(qiáng)不對稱的分裂方式[25]。但在乳腺癌中p53有所減少，研究表明丟失p53可以增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞的對稱分裂，從而促進(jìn)腫瘤生長[26]。這兩種腫瘤抑制機(jī)制，不論是p53對腫瘤干細(xì)胞分裂方式的影響，還是p21對腫瘤干細(xì)胞復(fù)制潛能的調(diào)控，都是新的抗腫瘤干細(xì)胞藥物的目標(biāo)。已經(jīng)有實驗表明調(diào)控p21和p53對于控制腫瘤干細(xì)胞有明顯作用。用p53信號通路的激活劑Nutlin3恢復(fù)ErbB2轉(zhuǎn)基因鼠乳腺腫瘤中的p53基因功能，可以觀察到腫瘤干細(xì)胞數(shù)量減少，腫瘤組織退化[21]。p53也可以抑制腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物CD44的轉(zhuǎn)錄，減弱腫瘤細(xì)胞的存活能力。CD44參與形成腫瘤干細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，抑制糖蛋白產(chǎn)生有助于抑制腫瘤干細(xì)胞的存活能力和轉(zhuǎn)移能力[22]。在研究p21基因在白血病形成中的作用時發(fā)現(xiàn)，抑制DNA修復(fù)可能會造成癌基因表達(dá)的合成，因此新的抗腫瘤干細(xì)胞藥物可能會來源于抑制p21基因的抑制劑或選擇性的DNA修復(fù)抑制因子[11]。

3　腫瘤干細(xì)胞的轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)離原發(fā)病灶并且在不被期望的位置重新創(chuàng)造一個腫瘤組織的過程[21]。腫瘤干細(xì)胞通常被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的源頭。但是研究發(fā)現(xiàn)，并不是所有的腫瘤干細(xì)胞都具有轉(zhuǎn)移的能力，將位于腫瘤宿主邊緣，具有干細(xì)胞特性且具有遷徙能力的細(xì)胞定義為轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞(migrating cancer stem cells,MCSC)[27]。腫瘤的轉(zhuǎn)移主要經(jīng)歷兩個過程：上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)和間充質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程(mesenchymal-to-epithelial transition, MET)。首先進(jìn)行的是EMT過程：上皮細(xì)胞獲得間充質(zhì)細(xì)胞的特性，即上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞，獲得轉(zhuǎn)移并侵入鄰近組織的能力。通過伴隨的黏附力和行為的改變來實現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)表型標(biāo)志物Zeb1可以促進(jìn)干細(xì)胞樣特性的獲得[28]。轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞突破基底膜后與組織分離，侵入到已存在的或新生的血管和淋巴管中。隨著循環(huán)系統(tǒng)游走于全身，當(dāng)受到到各種內(nèi)外因素的作用后，轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞會選擇一個最適合自己的地方逸出血管或淋巴管，進(jìn)入組織中[29]，隨即發(fā)生MET過程。當(dāng)細(xì)胞到達(dá)目的地時，腫瘤干細(xì)胞重新轉(zhuǎn)化為上皮細(xì)胞表型，完成間質(zhì)向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程，從而進(jìn)一步進(jìn)行沉降、增殖，形成新的病灶。轉(zhuǎn)移的過程中并不是某幾個細(xì)胞單純的作用而產(chǎn)生的，而是需要一個穩(wěn)定的微環(huán)境，這種微環(huán)境就像一個腫瘤的大本營，提供著有利于腫瘤自我更新和轉(zhuǎn)移的各種物質(zhì)，維持未分化的狀態(tài)并且產(chǎn)生分化的前體細(xì)胞。總之，CSC與腫瘤微環(huán)境控制著EMT過程以及原發(fā)性腫瘤的侵襲與定位[30]。

另一個因素也被認(rèn)為參與了轉(zhuǎn)移表型的建立。在細(xì)胞分裂的終末階段，每一個子細(xì)胞必須喪失彼此之間的聯(lián)系去產(chǎn)生獨立的后代，子細(xì)胞之間被類似管或橋的結(jié)構(gòu)連接，這時則需要一個中間體的蛋白結(jié)構(gòu)來消除這種連接。腫瘤細(xì)胞自身積累這種中間體及其衍生物，進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的致瘤性[31]。

轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞基因的變異、分子途徑的異常等都與轉(zhuǎn)移能力的形成有關(guān)。KLF4(Krüppel-like factor4)是真核生物中廣泛存在的一類轉(zhuǎn)錄元件結(jié)合蛋白，在腫瘤組織中，KLF4 可以通過與不同靶基因的作用，發(fā)揮癌基因或抑癌基因兩種完全相反的作用[32]。在乳腺癌的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)KLF4在維持乳腺腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性的同時具有增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞轉(zhuǎn)移的能力[33]。Ras-MAPK(mitogen-activated protein kinase)途徑在維持正常細(xì)胞生長和增殖方面發(fā)揮重要作用[34]。MAPK是Ras下游的一個重要信號通路，其促進(jìn)有絲分裂和抗凋亡作用對于惡性腫瘤的發(fā)展至關(guān)重要[35]。在動物實驗中活化Ras-MAPK途徑并去除PTEN基因，可以使EMT階段的前列腺癌100%發(fā)生轉(zhuǎn)移[36]。綜上所述，無論是基因還是分子途徑的改變，都會導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力的增強(qiáng)，如果能夠明確這些機(jī)制，并采用相關(guān)治療，或許能達(dá)到控制腫瘤轉(zhuǎn)移的目的。

4　腫瘤干細(xì)胞產(chǎn)生的免疫耐受

腫瘤干細(xì)胞的一個突出的特點是可以逃脫宿主的免疫監(jiān)視。研究表明腫瘤干細(xì)胞缺乏主要組織相容性復(fù)合I類分子(Major histocompatibility complex class I molecules, MHC-I)并選擇性的抑制腫瘤相關(guān)抗原(tumor-associated antigens, TAAs)的表達(dá)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)不能識別腫瘤細(xì)胞的存在，或者出現(xiàn)免疫忽視的狀況，結(jié)果在分化水平上脫離了免疫監(jiān)視。MHC分子的主要作用是識別和呈遞內(nèi)源性抗原激活T淋巴細(xì)胞，從而消除變異的細(xì)胞。選擇性或總體下調(diào)MHC I類分子能夠抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cell, CTL)裂解腫瘤干細(xì)胞[37]。

抗腫瘤免疫反應(yīng)與腫瘤疾病的進(jìn)展以及抗腫瘤治療的結(jié)果呈現(xiàn)顯著相關(guān)性[38]。為了避免免疫系統(tǒng)的襲擊，腫瘤干細(xì)胞通過使活化的T淋巴細(xì)胞失去功能，同時活化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(reguletary T cell,Treg)誘導(dǎo)免疫原性耐受的產(chǎn)生。Treg細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞的一種類型，在免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)及自身免疫耐受中發(fā)揮重要的作用。另外，Treg細(xì)胞具有抑制自體T細(xì)胞增殖的能力，由此抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。Treg細(xì)胞多數(shù)來源于血液，選擇性在腫瘤微環(huán)境中積累，從而形成高密度屏障，避免免疫反應(yīng)對腫瘤組織造成傷害。研究表明腫瘤干細(xì)胞通過分泌免疫抑制因子如：白細(xì)胞介素4(IL-4)，白細(xì)胞介素10(IL-10)，轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等來直接抑制T細(xì)胞的作用，誘導(dǎo)免疫耐受。同時腫瘤干細(xì)胞也可以通過增加Treg細(xì)胞來抑制抗腫瘤反應(yīng)?？偠灾?，腫瘤干細(xì)胞通過誘導(dǎo)高水平的Treg細(xì)胞的產(chǎn)生并分泌免疫抑制因子，使活化的T細(xì)胞失效，提高腫瘤的免疫逃逸能力。于此同時抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，最終促進(jìn)腫瘤生長[39]。

腫瘤干細(xì)胞也可以通過抑制巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞增殖而產(chǎn)生免疫耐受。比如急性髓樣白血病患者的白血病干細(xì)胞高表達(dá)CD47，由此減少巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的對白血病干細(xì)胞的吞噬作用以及機(jī)體的固有免疫作用[38]。CD47是一種整合蛋白(integrin-associated protein, IAP)，也是一種免疫球樣蛋白，可以通過與信號調(diào)節(jié)蛋白的α鏈(signal regulatory protein,SIRPα)結(jié)合，抑制巨噬細(xì)胞受體來抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用。SIRP是一組廣泛存在于各種細(xì)胞表面并含有免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域的受體型穿膜糖蛋白，可參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)。另外SIRPα也在樹突細(xì)胞中表達(dá)，因此在白血病干細(xì)胞中高表達(dá)CD47后,抑制樹突細(xì)胞活化的機(jī)制也被啟動[39]。在抑制樹突細(xì)胞功能同時也影響了原始T細(xì)胞的活化，抑制適應(yīng)性免疫反應(yīng)。除了以上的抑制巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞的功能機(jī)制外，也有研究發(fā)現(xiàn)刺激在樹突細(xì)胞上的CD200受體可以觸發(fā)由Th2細(xì)胞因子介導(dǎo)的腫瘤支持反應(yīng)，增強(qiáng)Treg細(xì)胞活性，反之用單克隆的抗CD200抗體阻斷CD200和CD200受體之間的聯(lián)系會造成Th1活化和免疫耐受的減弱。CD200是一種膜蛋白作為一種伴隨刺激分子發(fā)揮作用，通過與CD200受體結(jié)合發(fā)揮抑制作用。并且CD200多與腫瘤標(biāo)志物伴隨表達(dá)[40]。CD200在前列腺、乳腺、結(jié)腸和腦的腫瘤干細(xì)胞中表達(dá)明顯增加，而CD200受體則多位于骨髓的樹突細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞系和T淋巴細(xì)胞表面?？傊?，腫瘤干細(xì)胞利用其特殊表型而逃避免疫系統(tǒng)的識別，并且通過抑制免疫細(xì)胞的功能來逃避宿主免疫防御，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和生長[41]。

5　展　望

目前腫瘤干細(xì)胞在腫瘤的研究中越來越受到重視，但是相關(guān)研究還并不完善，今后會有更多的研究來明確腫瘤干細(xì)胞的相關(guān)機(jī)制，針對性地研發(fā)可應(yīng)用于臨床的藥物，并且為實現(xiàn)腫瘤患者的個體化治療提供有效方案。爭取達(dá)到預(yù)防、控制、清除腫瘤的目的。

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Advances in the generation and development of cancer stem cells

TAI Yi-di, YU De-qin, ZHANG Dong-mei

(DepartmentofPhysiology,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

The cancer stem cells (CSCs) theory has been regarded as the major mechanism for the origin and progress of cancer. CSCs have similar characteristics with stem cells. Rarely quantity of CSCs is posited to play an important role in tumor initiation, recurrence and metastasis. We review the researches about the advance in biological properties of CSCs associated with origin, proliferation, metastasis and immune tolerance of cancer cells. We try to provide reliable and applicable targets for the clinical treatment of cancer.

cancer stem cells; cell proliferation; neoplasm metastasis; immunoligical escape

國家自然科學(xué)基金項目(81200155)

太乙迪(1993-)，女，遼寧錦州人，七年制學(xué)生。E-mail: taiyidi@163.com

張冬梅，副教授。E-mail: dongmeizhang72@163.com

綜述10.11724/jdmu.2016.04.19

R730.2

A

1671-7295(2016)04-0387-05

2015-10-27；

2016-07-07)