波生坦治療肺動脈高壓的療效與安全性研究

辛偉

· 論著 ·

波生坦治療肺動脈高壓的療效與安全性研究

辛偉1

目的觀察波生坦治療先天性心臟病相關(guān)肺動脈高壓（CHD-PAH）及特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）的療效與安全性。方法選取山東省菏澤市牡丹人民醫(yī)院心血管內(nèi)科于2014年2月～2016年3月收治的83例CHD-PAH與IPAH患者作為研究對象，其中CHD-PAH組患者48例，IPAH組患者35例，均給予波生坦治療，比較兩組患者治療前后肺動脈高壓心功能分級情況、心包積液情況、6 min步行距離（6MWD）、彩色多普勒超聲心動圖（UCG）檢查指標、右心導(dǎo)管檢查指標以及健康調(diào)查簡表（SF-36量表）改善情況。結(jié)果經(jīng)波生坦治療16周后，除主動脈根部內(nèi)徑（AO）與社會功能評分外，兩組患者的肺動脈高壓心功能分級、心包積液、6MWD、左房內(nèi)徑（LAD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、室間隔厚度（IVS）、肺動脈主干收縮壓（SPAP）、平均肺動脈壓（mPAP）、右心房壓（RAP）、肺循環(huán)阻力（PVR）、心指數(shù)（CI）、肺毛細血管楔壓（PCWP）以及除社會功能外的其他7項SF-36量表評分均較治療前均有改善，其中，兩組治療后的6MWD、LAD、SPAP、mPAP、RAP、PVR、CI指標、除社會功能外的其他7項SF-36量表評分指標分別與治療前比較改善顯著（P＜0.05）。治療后兩組的LAD、LVEDD、LVESD比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），其余指標比較總體差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者在治療過程中血常規(guī)及相關(guān)生化指標均未發(fā)生明顯波動，每組各有2例患者在治療過程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的情況，經(jīng)保肝治療1周后恢復(fù)正常。結(jié)論波生坦治療CHD-PAH與IPAH患者均有效，可顯著改善患者生活質(zhì)量，用藥相對安全。

先天性心臟病相關(guān)肺動脈高壓；特發(fā)性肺動脈高壓；波生坦

肺動脈高壓（PAH）是一種以肺動脈壓力及阻力進行性增高為明顯特征且相對罕見的疾病，該疾病導(dǎo)致出現(xiàn)嚴重右心功能衰竭甚至死亡的幾率頗高，預(yù)后不良率高，有資料顯示其患者中位生存期在2.8年左右，3年生存率通常不超過50%[1]。在先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）患者中，PAH往往作為合并癥同時存在，先心病合并肺動脈高壓（CHD-PAH）同時具有肺血管阻力進行性升高及右心功能進行性衰竭兩項特征，患者的死亡風(fēng)險更高。與此同時，基于近年來靶向藥物研究進展的加快及相關(guān)藥物品種的陸續(xù)問世，在既往并無特殊藥物的情況下，PAH的臨床治療現(xiàn)狀逐漸獲得一定程度改善。當前該領(lǐng)域常用的靶向藥物主要包括磷酸二酯酶抑制劑、前列環(huán)素類似物及內(nèi)皮素受體拮抗劑等，本研究擬選用的藥物波生坦（Bosentan）即為一種非選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗劑。國外臨床研究業(yè)已證實[2]，其對包括特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）在內(nèi)的多類型PAH患者在改善運動耐受力與提高心功能分級等級、推遲病情惡化時間以及提高生存率等方面均能有所收益。另有研究發(fā)現(xiàn)，CHD-PAH與IPAH具有某些相似的病理機制?；诖?，一方面為掌握Bosentan治療IPAH的一手臨床資料，另一方面也為進一步對Bosentan用于CHD-PAH治療的可行性達到初步認知，現(xiàn)對我院近2年來收治的CHD-PAH與IPAH患者采用Bosentan實施治療，同時對兩組患者在療效、生活質(zhì)量（QOL）改善及安全性方面進行了回顧性研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取山東省菏澤市牡丹人民醫(yī)院心血管內(nèi)科于2014年2月～2016年3月收治的83例CHD-PAH與IPAH患者作為研究對象。所有患者經(jīng)右心導(dǎo)管行肺動脈壓力檢測，均符合2009年美國心臟病學(xué)院基金會（ACCF）與美國心臟病協(xié)會（AHA）聯(lián)合頒布的肺動脈高壓診斷標準[3]。排除標準：①各類型先天性心臟畸形者；②先心病以外的其他因素如遺傳或HIV等所密切關(guān)聯(lián)的PAH患者；③被證實有肺動脈栓塞性疾病或肺實質(zhì)性疾病者；④合并腫瘤、腎臟疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病以及代謝性全身疾病者；⑤具出血史或近6個月內(nèi)有發(fā)生過消化道出血與顱內(nèi)出血者；⑥血壓＜90/50 mmHg或＞170/110 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），肝酶＞3倍正常值上限，肌酐＞450μmol/L，具以上三項中任意一項或多項者；⑦近3月內(nèi)有接受過鈣離子拮抗劑相關(guān)藥物治療者；⑧孕育期婦女。其中，CHD-PAH患者48例，包括男性9例，女性39例；年齡15～72歲，平均（33.7±12.4）歲；首次出現(xiàn)PAH癥狀的時間為10 d～2年，平均（47.6±75.3）個月。IPAH患者35例，包括男性8例，女性27例；年齡17～70歲，平均（34.2±11.9）歲；首次出現(xiàn)PAH癥狀的時間為8 d～1.9年，平均（46.4±63.8）個月。比較本次入選的CHD-PAH患者與IPAH患者的性別、年齡、首次出現(xiàn)PAH癥狀的時間等基線資料無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法所有患者在接受Bosentan治療前均根據(jù)病情需要接受常規(guī)藥物治療，用藥類別主要包括地高辛、抗凝藥物、利尿劑以及他汀類藥物等。在此基礎(chǔ)上給予Bosentan口服，Bosentan給藥目標劑量為：體質(zhì)量10～15 kg患者，15.625 mg/次，2/d；體質(zhì)量16～20 kg患者，31.25 mg/次，2/d；體質(zhì)量21～40 kg患者，31.25～62.5 mg/次，2/d；體質(zhì)量41 kg及以上患者，62.5～125 mg/次，2/d。所有患者在接受治療的前4周均給予目標劑量的一半，用藥1個月時檢查患者肝腎功能無明顯異常，整體耐受情況良好后再將Bosentan劑量增加至目標劑量。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效①肺動脈高壓心功能分級，根據(jù)1998年WHO制定的肺動脈高壓功能分級法對全部入選患者進行心功能分級評定；②心包積液情況；③6 min步行距離（6MWD）檢查，根據(jù)2002年美國胸科醫(yī)師協(xié)會制定的標準化規(guī)范進行6MWD檢查；④彩色多普勒超聲心動圖（UCG）檢查，主要檢查主動脈根部內(nèi)徑（AO）、左房內(nèi)徑（LAD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、室間隔厚度（IVS）、肺動脈主干收縮壓（SPAP）等6項指標；⑤右心導(dǎo)管檢查，采用6腔SwanGanz漂浮導(dǎo)管對處于靜息狀態(tài)下患者實施檢查，檢查指標包括平均肺動脈壓（mPAP）、右心房壓（RAP）、肺循環(huán)阻力（PVR）、心指數(shù)（CI）及肺毛細血管楔壓（PCWP）；⑥生活質(zhì)量（QOL），采用中文版健康調(diào)查簡表（SF-36量表）進行評價，具體評分項包括8個維度（生理機能、生理職能、軀體疼痛、一般狀況、精力、社會功能、情感職能、精神健康）及1個患者對自身健康變化的自我評分，評分越高生活質(zhì)量相應(yīng)越高。

1.3.2 安全性評價主要從血常規(guī)及其他相關(guān)生化指標進行考察，具體包括白細胞計數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、空腹血糖（GLU）、尿素氮（Bun）及肌酐（Cr）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理與分析，組內(nèi)和組間比較均采用計量資料以均數(shù)±標準差（

2 結(jié)果

2.1 CHD-PAH患者與IPAH患者經(jīng)Bosentan治療后的療效對照治療前，CHD-PAH與IPAH兩類患者的WHO肺動脈高壓心功能分級均為Ⅲ～Ⅳ級，治療16周后均無Ⅳ級，Ⅲ級例數(shù)顯著減少，Ⅱ級例數(shù)占絕大比例；治療16周后心包積液患者比例均顯著降低，6MWD均顯著增大，與治療前比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；UCG指標中，AO在治療16周后均無明顯變化（P＞0.05），LAD、LVEDD及LVESD均較治療前增大，但僅有CHD-PAH患者的LAD增大程度與治療前具統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），同時該3項指標數(shù)據(jù)在治療16周后兩類患者間比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），IVS與SPAP治療后兩類患者均降低，其中SPAP兩類患者治療后與治療前比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；右心導(dǎo)管檢查相關(guān)指標中，兩類患者mPAP、RAP、PVR、CI及PCWP等5項指標治療16周后均較治療前降低，其中mPAP、RAP、PVR、CI治療前后比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 CHD-PAH患者與IPAH患者經(jīng)Bosentan治療后的QOL評分變化SF-36量表評分結(jié)果顯示，在治療16周后，兩類患者除社會功能外，其他7個維度及患者的自評分均獲得顯著改善（P＜0.05）（表2）。

2.3 CHD-PAH患者與IPAH患者經(jīng)Bosentan治療后的血常規(guī)及相關(guān)生化指標變化3例CHD-PAH患者及2例IPAH患者在治療前TBIL顯著偏高，但未超過正常水平的2倍，治療后均降至正常水平；兩組患者中各有2例在治療過程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的情況，經(jīng)保肝治療1周后恢復(fù)正常；另血常規(guī)及相關(guān)生化指標均未發(fā)生明顯變化（表3）。

表1 兩類患者經(jīng)Bosentan治療后的療效比較

表2 兩類患者經(jīng)Bosentan治療后的QOL評分變化（

3 討論

PAH已成當前對人類健康嚴重威脅性的疾病之一。相關(guān)調(diào)查資料顯示，各類PAH在全球范圍內(nèi)的年發(fā)病率約為2.4～7.6/100萬，僅次于缺血性心臟病與高血壓，在心血管疾病中排第3位[4]。由于我國的人口基數(shù)巨大，PAH在我國的患病人群相對更大，目前我國的PAH患者保守估計應(yīng)不低于200萬。就致病原因來看，我國很大部分PAH患者都是在患有先天性心臟病的情況下未獲得妥善外科或介入治療造成的。流行病學(xué)研究資料顯示，先心病在我國新生兒中的發(fā)病率為0.7%～0.8%，以此推算我國每年出生的先心病患兒大概為20萬例左右，這當中僅有10%～15%有接受早期治療，同時均5%的患兒會在成年后發(fā)展為CHD-PAH[5]。

表3 兩類患者經(jīng)Bosentan治療后的血常規(guī)及相關(guān)生化指標變化（

PAH的發(fā)病機制目前尚未完全闡明，但普遍認為可能與血管收縮、肺動脈平滑肌細胞鉀通道功能失調(diào)或表達異常以及內(nèi)皮細胞功能紊亂等因素有關(guān)[6]。內(nèi)皮素（ET）為一種由21個氨基酸組成的肽類物質(zhì)，同時其也是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的最強的內(nèi)源性血管收縮劑。ET在當前已被認知的共有4個類型，其中內(nèi)皮素-1（ET-1）被認為是與肺血管多種生理及病理過程密切相關(guān)的重要介質(zhì)，如可激發(fā)平滑肌增殖或肺血管重構(gòu)等。通常情況下，ET在PAH患者血管內(nèi)皮細胞及血漿中的表達水平均較正常人群會有一定程度升高。ET-1的生物學(xué)作用是通過ETa與ETb兩亞型受體的激活來實現(xiàn)的，分子與細胞生物學(xué)相關(guān)研究證實，ETa與ETb均作用于由磷脂酶C調(diào)控的信號通路的G蛋白偶聯(lián)受體，當ET-1與肺動脈平滑肌上的ETa與ETb受體結(jié)合后，即可引起血管收縮并壓力增高[7]。前人的研究工作已經(jīng)證實在IPAH患者的肺部組織中有檢測到高濃度水平的ET-1，同時另有研究發(fā)現(xiàn)，與不伴有PAH的先心病患者比較，CHD-PAH患者血液中的ET-1濃度水平也明顯偏高，此方面已比較明確，故本研究未將ET-1納入考察指標。形成原因是由于CHD-PAH患者其肺循環(huán)中同樣也有大量ET-1產(chǎn)生，并進入到體循環(huán)中。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在病理機制方面CHD-PAH與IPAH也具有頗高的相似性，如內(nèi)皮功能受損及ET-1在病理過程中的作用等[8]，有關(guān)此方面的具體機制可能包括以下三個方面：其一，ET-1可導(dǎo)致肺血管強力收縮，繼而促使肺動脈收縮壓SPAP升高；其二，ET-1對肺動脈平滑肌細胞DNA合成具促進作用，而平滑肌細胞的增殖可進一步促使肺動靜脈以及肺毛細血管產(chǎn)生強烈收縮，肺循環(huán)阻力相應(yīng)增加；其三，有研究證實ET-1可與其他某些細胞因子產(chǎn)生協(xié)同作用，受缺氧及血流動力學(xué)變化影響，內(nèi)皮細胞將釋放出ET-1及表皮生長因子，同時與血小板衍生生長因子及轉(zhuǎn)移生長因子β共同促進細胞增生，最終誘發(fā)PAH或其他肺血管病變。

Bosentan是第一個對ET途徑具專一針對性的非肽類口服制劑，相關(guān)藥理研究證實其對ETa與ETb均具拮抗作用，是當前為數(shù)不多的可用于IPAH一線治療的藥物[9]。Vizza等[10]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠其ET-1水平隨建模時間的延長而不斷增高，而在經(jīng)Bosentan干預(yù)后ET-1水平可在一段時間內(nèi)顯著降低，并認為可延緩肺纖維化的進展；劉海蓮等[11]發(fā)現(xiàn)，Bosentan在降低肺動脈壓力的同時，還可抑制右心室肥厚與心肌組織中縫隙連接蛋白43（Cx43）表達量的降低；徐晶等[12]對Bosentan對低氧性肺動脈高壓大鼠右心室重構(gòu)影響進行了研究，結(jié)果認為Bosentan能顯著降低模型大鼠的肺動脈壓力，抑制右心室肥厚及纖維化。與此同時，目前關(guān)于Bosentan用于IPAH治療的臨床研究相對較多，而在CHD-PAH方面則非常少見。基于該兩類疾病在發(fā)病機制上的相似性，故本研究平行對照研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：療效方面，經(jīng)波生坦治療16周后，除AO與社會功能評分外，兩類患者的肺動脈高壓心功能分級、心包積液、6MWD、LAD、LVEDD、LVESD、IVS、SPAP、mPAP、RAP、PVR、CI、PCWP以及其他7項SF-36量表評分均較治療前不同程度改善，且多項指標兩類患者與治療前比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩類間比較總體上差異不大（P＞0.05）；安全性方面，目前國外有研究顯示[13]，在采用Bosentan治療PAH患者時，一旦給藥劑量達到常規(guī)劑量的8倍，約超過3%的人可能出現(xiàn)多類型副反應(yīng)。同時在這些副反應(yīng)中最值得注意的即是肝功能損害，約11%的患者在服用Bosentan后可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限的3倍。本研究中兩類患者在治療過程中血常規(guī)及相關(guān)生化指標均未發(fā)生明顯波動，各有2例在治療過程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的情況，經(jīng)保肝治療1周后恢復(fù)正常，整體而言用藥安全性可靠。

綜上所述，采用Bosentan對CHD-PAH與IPAH患者進行治療，兩組患者治療效果接近，均有確切療效，能明顯改善患者生活質(zhì)量，同時用藥安全性良好，具有一定的臨床推廣價值。

[1] Keogh AM,Mayer E,Benza RL,et al. Interventional and surgical modalities of treatment in pulmonary hypertension[J]. J Am Coll Cardiol, 2009, 54(1 Suppl): S67-77.

[2] Hakamata A,Odagiri K,Miyakawa S,et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Comparison of Sildenafil-Bosentan and Sildenafil-Ambrisentan Combination Therapies for Pulmonary Hypertension [J]. Clinical and Translational Science,2016,9(1):413-5.

[3] Galie N,Hoeper MM,Humbert M,et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension[J]. Eur Heart J,2009, 30(20):2493-2537.

[4] Peacock AJ,Murphy NF,Mcmurray JJ,et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J,2007,30(1): 104-9. [5] 徐卓明. 小兒先天性心臟病相關(guān)性肺高壓診斷和治療(專家共識)[J]. 中華小兒外科雜志,2011,32(4):306-18.

[6] 荊志成. 2010年中國肺動脈高壓診治指南[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志,2011,3(2): 62-80.

[7] Langleben D. Endothelin receptor antagonists in the treatment of pulmonary arterial hypertension[J]. Clin Chest Med,2007,28(1): 117-121.

[8] Sara H,Michael M,Hector Cajigas,et al. Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH) Mimicking Mitral Stenosis by Causing Pulmonary Vein Compression[J]. Chest,2015,148(4):3885-8.

[9] Haworth SG,Hislop AA. Treatment and survival in children with pulmonary arterial hypertension: the UK Pulmonary Hypertension Service for Children 2001-2006[J]. Heart, 2009,95(4):312-7.

[10] Vizza C,Letizia C,Petramala L,et al. Venous endotelin-1 (ET-1) and brain natriuretic peptide (BNP) plasma levels during 6-month bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension[J]. Regulatory Peptides,2008,151(1-3):48-53.

[11] 劉海蓮,張玉順,王佳興,等. 波生坦對慢性低氧性肺動脈高壓大鼠右心室肥厚及縫隙連接蛋白(Cx) 43表達的影響[J]. 心臟雜志,2010,22(1):51-5.

[12] 徐晶,張玉順,宋強,等. 安立生坦與波生坦對低氧性肺動脈高壓大鼠右心室重構(gòu)影響的比較研究[J]. 心臟雜志,2013,25(3):257-61.

[13] Fattinger K,Funk C,Pantze M,et al. The endothelin antagonist bosentan inhibits the canalicular bile salt export pump: a potential mechanism for hepatic adverse reactions[J]. Clinical pharmacology and therapeutics,2001,69(4):223-31.

本文編輯：姚璐，姚雪莉

Curative effect and safety of Bosentan in treatment of pulmonary arterial hypertension

XIN Wei. Mudan People's Hospital of Heze City, Shandong Province, Heze 274000, China.

Corresponding author: XIN Wei, E-mall: xinwei791314@163.com

ObjectiveTo observe the curative effect and safety of Bosentan in treatment of congenital heart disease-related pulmonary arterial hypertension (CHD-PAH) and idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH).MethodsThe patients with CHD-PAH or IPAH (n=83) were chosen from the Department of Cardiovascular Diseases of Mudan People’s Hospital of Heze City in Shandong Province from Feb. 2014 to Mar. 2016, divided into CHD-PAH group (n=48) and IPAH group (n=35) and were treated with Bosentan. The indexes of cardiac function grading of PAH, hydropericardium, 6-minute walk distance (6MWD), color Doppler echocardiogram, right cardiac catheterization examination and MOS 36-item Short Form Health Survey (SF-36) were compared between 2 groups before and after treatment.ResultsAfter Bosentan treatment for 16 w, except of aortic root diameter (AO) and social function score, cardiac function grading of PAH, hydropericardium, 6MWD, left atrial diameter (LAD), left ventricular end-diastolic inner diameter (LVEDd), left ventricular end-systolic diameter (LVESd), interventricular septal thickness (IVST), systolic pulmonary artery pressure (SPAP), mean pulmonary arterial pressure (mPAP), right atrial pressure (RAP), pulmonary vascular resistance (PVR), cardiac index (CI), pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) and other 7 items scores in addition to social function score in SF-36 were all improved in 2 groups. The indexes of 6MWD, LAD, SPAP, mPAP, RAP, PVR, CI and 7 items scores in addition to social function score in SF-36 were all improved significantly in 2 groups after treatment (P＜0.05). The comparison in LAD, LVEDd and LVESd had statistical difference (P＜0.05), and comparison in other indexes had no statistical difference (P＞0.05) between 2 groups after treatment. The indexes of blood routine examinations and relevant biochemical indicators had no significant changes, and 2 patients in each group had mild transaminase increases during treatment and they were recovered after liver protection treatment for 1 w.ConclusionBosentan has curative effect on both CHD-PAH and IPAH, can improve significantly patients’ quality of life and is relatively safe.

Congenital heart disease-related pulmonary arterial hypertension; Idiopathic pulmonary arterial hypertension; Bosentan

R541.1

A

1674-4055(2016)12-1486-05

1274000 菏澤,山東省菏澤市牡丹人民醫(yī)院

辛偉,E-mail:xinwei791314@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.12.21