TK—Ⅱ聯(lián)合allo—HSCT治療高危Ph染色體陽性白血病的療效

李斌

[摘要] 目的 探討第二代酪氨酸激酶抑制劑（TK-Ⅱ）甲磺酸伊馬替尼聯(lián)合親緣異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）治療高危Ph染色體陽性白血病的療效。 方法 將符合標(biāo)準(zhǔn)的48例高危Ph染色體陽性白血病患者隨機(jī)分成兩組各24例。觀察組給予TK-Ⅱ聯(lián)合allo-HSCT治療；對照組給予單純allo-HSCT治療。比較兩組患者造血重建、移植物抗宿主?。℅VHD）、長期存活情況。 結(jié)果 觀察組患者急性GVHD總發(fā)生率為70.8%，顯著高于對照組的41.7%（P<0.05）。觀察組患者慢性GVHD中局限性發(fā)生率為16.7%，顯著低于對照組的41.7%（P<0.05）。觀察組患者慢性GVHD的總發(fā)生率為29.2%，顯著低于對照組的58.2%（P<0.05）。觀察組患者2年存活率為62.5%，顯著性高于對照組的33.3%（P<0.05）。 結(jié)論 TK-Ⅱ聯(lián)合allo-HSCT治療高危Ph染色體陽性白血病能夠有效促進(jìn)手術(shù)的成功，提高患者的存活率與生活質(zhì)量，降低疾病的復(fù)發(fā)率，值得在臨床上推廣使用。

[關(guān)鍵詞] 第二代酪氨酸激酶抑制劑；親緣異基因造血干細(xì)胞移植；白血??；Ph染色體陽性

[中圖分類號(hào)] R733.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2015）24-39-04

[Abstract] Objective To integrative clinical efficacy and safety of TK-Ⅱcombined with allo-HSCT in treatment of high risk Ph chromosome positive leukemia. Methods 48 patients with this disease were randomly divided into two groups.Patients in observed group（24cases） received the treatment of TK-Ⅱ combined with allo-HSCT，while others （24cases） received the treatment of allo-HSCT only. Results The total incidence of acute GVHD in observed group was 70.8% which was significantly higher than that of 41.7% in control group （P<0.05）.The incidence of chronic limited GVHD in observed group was 16.7%，which was significantly lower than that of 41.7% in control group （P<0.05）.The total incidence of chronic GVHD in observed group was 29.2%，which was significantly lower than that of 58.2% in control group （P<0.05）.The 2-year survival rate of the observed group was 62.5%，which was significantly higher than that of 33.3% in control group （P<0.05）. Conclusion TK-Ⅱ can effectively promote the success of the operation，improve the patients survival rate and life quality，reduce the recurrence of the disease.

[Key words] TK-Ⅱ；allo-HSCT；Leukemia；Ph chromosome positive

Ph染色體最早于慢性粒細(xì)胞性白血病中發(fā)現(xiàn)。上世紀(jì)70年代以來，在急性白血病、兒童急性淋巴細(xì)胞白血病、成人急性淋巴細(xì)胞白血病以及急性粒細(xì)胞白血病中均發(fā)現(xiàn)了Ph染色體，因此其近年來逐漸受到重視[1-3]。Ph染色體陽性白血病患者的完全緩解率極低，且患者的緩解期與生存期非常短。傳統(tǒng)的化療方法對該疾病的治療效果較差[4]。甲磺酸伊馬替尼是一種第二代酪氨酸激酶抑制劑，其具有高度特異性，主要用于Ph陽性的慢性髓系白血病以及Ph陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病的治療[5]。目前臨床上認(rèn)為治療Ph陽性白血病的唯一方法為造血干細(xì)胞移植[6]。本實(shí)驗(yàn)研究了TK-Ⅱ聯(lián)合allo-HSCT對Ph陽性白血病患者的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2009年1月～2013年1月收治的Ph陽性白血病患者共48例。納入標(biāo)準(zhǔn)（1）患者經(jīng)過骨髓常規(guī)檢查，標(biāo)準(zhǔn)核型分析、熒光原位雜交（FISH）、實(shí)時(shí)定量PCR分析確診Ph陽性白血病；（2）患者不存在其他會(huì)影響到實(shí)驗(yàn)結(jié)果的嚴(yán)重疾病。隨機(jī)將48例患者分成觀察組與對照組兩組。觀察組24例，其中男15例，女9例；年齡14～56歲，平均（31.8±8.4）歲；急變期CML患者9例，加速期CML患者5例，ALL患者10例。對照組24例，其中男16例，女8例；年齡14～58歲，平均（32.4±8.6）歲；急變期CML患者11例，加速期CML患者2例，ALL患者11例。兩組患者在性別、年齡、疾病分型等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P>0.05）。所有患者及其家屬對本實(shí)驗(yàn)知情同意，且本實(shí)驗(yàn)已經(jīng)經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 治療方法

在治療方法中，觀察組患者采用TK-Ⅱ聯(lián)合allo-HSCT進(jìn)行治療；對照組患者單純采用allo-HSCT進(jìn)行治療，其他方面與觀察組完全一致。具體的治療方法如下。

1.2.1 甲磺酸伊馬替尼的使用 觀察組24例患者在進(jìn)行移植前接受了為期2～5個(gè)月的甲磺酸伊馬替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，H20133198）治療，治療劑量400～800mg/d，根據(jù)患者血象以及不良反應(yīng)等情況調(diào)整實(shí)際劑量。在患者移植后，根據(jù)患者的實(shí)際情況，加用甲磺酸伊馬替尼300～400mg/d。對照組24例患者未使用甲磺酸伊馬替尼進(jìn)行治療。

1.2.2 移植方式 所有患者中，HLA配型完全相合同胞間移植的患者共22例，其中外周血干細(xì)胞移植15例，骨髓加外周血混合移植7例；HLA配型不完全相合親緣間移植的患者共26例，其中外周血干細(xì)胞移植3例，骨髓加外周血混合移植23例。

1.2.3 預(yù)處理方案 對于HLA配型完全相合的同胞間移植患者，采用改良Bu/Cy方案；對于HLA配型不合親緣間移植患者采用GIAC方案。

1.2.4 GVHD預(yù)防方案 對于HLA配型完全相合的同胞間移植患者，均采用經(jīng)典環(huán)孢素A+短程甲氨蝶呤方案；對于HLA配型不合親緣間移植患者，均采用環(huán)孢素A+短程甲氨蝶呤+抗胸腺球蛋白方案。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較觀察組與對照組兩組患者造血重建的情況。（2）比較兩組患者GVHD的發(fā)生情況。GVHD的分度按照美國Fred Hutchinson癌癥研究所的分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分度，分成Ⅰ～Ⅳ度。（3）比較兩組患者的長期存活情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理軟件進(jìn)行資料分析，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者造血重建情況

所有患者均造血重建。結(jié)果如表1所示，比較了兩組患者白細(xì)胞中位最低值、白細(xì)胞中位最低持續(xù)天數(shù)、血小板中位最低值、血小板中位最低持續(xù)天數(shù)、中性粒細(xì)胞>0.5×109/L中位時(shí)間，兩組患者無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組患者GVHD發(fā)生情況

結(jié)果如表2所示，觀察組患者急性GVHD總發(fā)生率顯著高于對照組，慢性GVHD局限性發(fā)生率和總發(fā)生率均顯著低于對照組（P<0.05）。

2.3 兩組患者長期存活情況

結(jié)果如表3所示，觀察組患者3個(gè)月、半年、1年存活率與對照組相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而2年存活率顯著高于對照組（P<0.05）。

3 討論

目前臨床上對高危Ph染色體陽性白血病的療效較差，完全緩解率相對較低，易復(fù)發(fā)，臨床上難以治療。異基因造血干細(xì)胞移植是目前臨床上公認(rèn)的治療高危Ph染色體陽性白血病的最佳治療方法。造血干細(xì)胞能否成功植入與HLA的相合程度具有很大的關(guān)系，因此在植入前需要進(jìn)行預(yù)處理工作，通過使用免疫抑制劑來促進(jìn)植入的成功[7-10]。使用較強(qiáng)的預(yù)處理方法，增加免疫抑制劑的使用，能夠更好地抑制患者的免疫系統(tǒng)，促進(jìn)植入的成功。

甲磺酸伊馬替尼是一種2-苯胺嘧啶復(fù)合物，其分子量相對較低。甲磺酸伊馬替尼能夠通過阻斷ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而選擇性抑制BCR/ABL蛋白的酪氨酸激酶的活性，從而能夠抑制多種白血病細(xì)胞的增殖[11-12]。在移植前使用甲磺酸伊馬替尼，能夠最大限度地將患者體內(nèi)的白血病細(xì)胞清除，從而為移植創(chuàng)造更好的條件；在移植后繼續(xù)使用甲磺酸伊馬替尼，則可以進(jìn)一步清除患者體內(nèi)的白血病細(xì)胞，促進(jìn)患者在移植后免疫功能的重建，通過自身的免疫功能清除患者體內(nèi)的殘留白血病細(xì)胞，從而進(jìn)一步改善預(yù)后，提高患者的存活率[13]。相關(guān)研究表明，使用甲磺酸伊馬替尼聯(lián)合化療能夠取得較好的療效，其不僅能夠提高治療的疾病完全緩解率，同時(shí)也能夠減輕患者的腫瘤負(fù)荷，延長患者的存活期，并且為后期的造血干細(xì)胞移植創(chuàng)造良好條件[14]。

相關(guān)研究表明，影響高危Ph染色體陽性白血病患者長期存活率的主要原因是白血病的復(fù)發(fā)以及移植相關(guān)并發(fā)癥的影響，其中最主要的為GVHD。對于白血病的復(fù)發(fā)，首要的影響因素是移植前患者的生理病理狀態(tài)，其次的影響原因是在移植后能夠出現(xiàn)有效的移植物抗白血病（GVL）效應(yīng)[15]。因此，手術(shù)前應(yīng)確?；颊呱聿±頎顟B(tài)良好。而GVHD與GVL是伴隨發(fā)生的，因此在移植后可以通過誘導(dǎo)患者出現(xiàn)急性GVHD反應(yīng)，從而利用其伴發(fā)的GVL來殺滅殘余的白血病細(xì)胞。在本次研究中，觀察組患者急性GVHD的發(fā)生率顯著性高于對照組，而觀察組患者的長期存活率也顯著性高于對照組，在一定程度上證明了以上觀點(diǎn)。

綜上所述，對于高危Ph染色體陽性白血病的患者，在治療前與治療后使用甲磺酸伊馬替尼，能夠有效促進(jìn)手術(shù)的成功，減少GVHD的發(fā)生，并且能夠提高患者的存活率，提高患者的生活質(zhì)量。該治療方法值得在臨床上推廣使用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 燕瑋，楊威.達(dá)沙替尼應(yīng)用于甲磺酸伊馬替尼耐藥的慢性粒細(xì)胞白血病的研究進(jìn)展[J].實(shí)用藥物與臨床，2012，15（2）：108-110.

[2] 鐘健生，孟凡義，徐丹，等.甲磺酸伊馬替尼治療慢性期慢性粒細(xì)胞白血病的隨訪觀察[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（5）：811-813.

[3] 徐玉秀.甲磺酸伊馬替尼聯(lián)合化療治療ph+成人急性淋巴細(xì)胞白血病20例治療分析[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2011，6（18）：175-176.

[4] 張?jiān)椒澹愔久?，樓基余，?Ph染色體陽性的成人急性淋巴細(xì)胞白血病臨床分析[J].中華血液學(xué)雜志，2011，32（12）：814-818.

[5] 劉嘉，高蕾，張曦，等.異基因造血干細(xì)胞移植聯(lián)合伊馬替尼治療成人Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病臨床觀察[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，34（24）：2453-2455.

[6] 孫善芳.去甲氧柔紅霉素治療成人急性白血病的臨床療效觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2010，14（17）：108-109.

[7] 劉兵城.酪氨酸激酶抑制劑治療慢性髓性白血病不良反應(yīng)的處理[J].中國處方藥，2013，11（3）：36-39.

[8] 崔鵬.6-MP聯(lián)合甲磺酸伊馬替尼治療高齡Ph（+）急性淋巴細(xì)胞白血病1例[J].廣東醫(yī)學(xué)，2010，31（5）：653-653.

[9] 吳德沛.甲磺酸伊馬替尼作為老年性Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病一線治療與化療的對照研究[J].循證醫(yī)學(xué)，2009，9（5）：270-273.

[10] 王季石，盧英豪.難治性白血病治療進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24（12）：2023-2025.

[11] Shin H J，Chung J S，Cho G J.Imatinib interim therapy between chemotherapeutic cycles and in vivo purging prior to autologous stem cell transplantation，followed by maintenance therapy is a feasible treatment strategy in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia[J].Bone Marrow Transplant， 2005，36（10）：917-918.

[12] 蔡博，高春記，李紅華，等.異基因造血干細(xì)胞移植聯(lián)合伊馬替尼治療Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2010，18（1）：173-176.

[13] 陳娜，葛林阜.PBSCs與MSCs協(xié)同移植治療惡性血液病的研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2010，50（2）：113-114.

[14] 徐玉秀.伊馬替尼聯(lián)合化療治療ph+成人急性淋巴細(xì)胞白血病20例治療分析[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2011，6（18）：175-176.

[15] 劉輝，常乃柏，顧惜春，等.自體造血干細(xì)胞移植治療急性白血病的臨床觀察[J].臨床血液學(xué)雜志，2009，22（1）：24-26.

（收稿日期：2015-11-05）