右美托咪定對(duì)肝切除缺血再灌注損傷氧化應(yīng)激的影響

鄭少峰　黃貴和　羅澤斌　黃楚君　沈?qū)?/p>

[摘要] 目的 觀察右美托咪定對(duì)肝切除缺血再灌注損傷氧化應(yīng)激的影響。 方法 選擇2013年4月～2015年6月行肝切除術(shù)的患者86例，隨機(jī)分為A組（右旋美托咪定組）和B組（對(duì)照組），每組43例。A組于麻醉誘導(dǎo)前10min，泵注1μg/kg右美托咪定，時(shí)間15min，后泵注右美托咪定0.4μg/（kg·h）維持，B組術(shù)前、術(shù)中泵注生理鹽水，在麻醉后（T1）、關(guān)腹前（T2）、手術(shù)結(jié)束后1h（T3）、手術(shù)結(jié)束后4h（T4）、手術(shù)結(jié)束后8h（T5）檢測(cè)超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）和人腫瘤壞死因子α（TNF-α）。 結(jié)果 右旋美托咪定組T3～T5時(shí)間點(diǎn)SOD含量高于對(duì)照組，MDA、IL-8、TNF-α含量在T4～T5時(shí)間點(diǎn)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 右美托咪定應(yīng)用于肝切除手術(shù)，能減輕缺血再灌注損傷導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)以及炎性因子釋放。

[關(guān)鍵詞] 右美托咪定；肝切除；缺血再灌注；損傷

[中圖分類(lèi)號(hào)] R614 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2015）24-12-04

[Abstract] Objective To observe effect of dexmedetomidine on oxidative stress caused by hepatic ischemia-reperfusion injury induced. Methods 86 patients receiving hepatectomy from April 2013 to June 2015 were selected and they were allocated to group A（the dexmedetomidine group）and group B（the control group），with 43 in each.A group was received 1μg/kg infusion pump of dexmedetomidine for 15 minutes at 10 minutes before anesthesia induction.And it was received 0.4μg/（kg·h） infusion pump of dexmedetomidine for maintenance.Group B was received infusion pump of normal saline before and after operation.Superoxide dismutase（SOD），malondialdehyrde（MDA），interleukin-8（IL-8）and human tumor necrosis factorα（TNF-α）after anesthesia（T1），before closing abdomen（T2），1h after operation （T3），4h after operation（T4）and 8h after operation（T5）were detected. Results SOD content at T3-T5 of the dexmedetomidine group was higher than that of the control group.Contents of MDA，IL-8 and TNF-α at T4-T5 were lower than those of the control group.The difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Application of dexmedetomidine in hepatectomy can reduce oxidative stress reactions and release of inflammatory factors caused by ischemia-reperfusion injury.

[Key words] Dexmedetomidine；Hepatectomy；Ischemia-reperfusion；Injury

缺血再灌注損傷（ischemic reperfusion injury，IRI）是指當(dāng)缺血的器官或組織重新得到血液供應(yīng)后，器官、組織功能不但沒(méi)有改善，反而加重的現(xiàn)象。肝臟缺血再灌注損傷（hepatic ischemia reperfusion injury，HIRI）常見(jiàn)于肝切除和肝移植等手術(shù)過(guò)程，對(duì)手術(shù)成功率以及疾病的預(yù)后轉(zhuǎn)歸有顯著影響。肝臟缺血再灌注損傷是多種因素參與的病理生理過(guò)程，在肝臟手術(shù)中發(fā)生的HIRI可能與肝的短暫血流阻斷有關(guān)，其中氧化應(yīng)激（oxidant stress，Os）在肝臟缺血再灌注損傷中扮演重要角色：

氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的大量氧自由基以及炎性因子造成細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)而導(dǎo)致臟器損害[1-3]。右美托咪定作為一種新型的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，近來(lái)有越來(lái)越多報(bào)道顯示其具有抗炎抗氧化損傷功效[4]，但應(yīng)用于肝切除術(shù)未見(jiàn)報(bào)道，本研究旨在探討對(duì)行肝切除患者應(yīng)用右美托咪定，探討其對(duì)圍術(shù)期氧化應(yīng)激的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，并家屬鑒定知情同意書(shū)，選擇2013年4月～2015年6月在潮州市大峰醫(yī)院及中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院行肝切除術(shù)患者

86例，男54例，女32例，年齡22～71歲，ASA分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，第一級(jí)：體格健康，發(fā)育營(yíng)養(yǎng)良好，各器官功能正常。圍手術(shù)期死亡率0.06%～0.08%；第二級(jí)：除外科疾病外，有輕度并存病，功能代償健全。圍手術(shù)期死亡率0.27%～0.40%；第三級(jí)：并存病情嚴(yán)重，體力活動(dòng)受限，但尚能應(yīng)付日?；顒?dòng)。圍手術(shù)期死亡率1.82%～4.30%；第四級(jí)：并存病嚴(yán)重，喪失日?；顒?dòng)能力，經(jīng)常面臨生命威脅。圍手術(shù)期死亡率7.80%～23.0%；第五級(jí)：無(wú)論手術(shù)與否，生命難以維持24h的瀕死病人。圍手術(shù)期死亡率9.40%～50.7%；第六級(jí)：確證為腦死亡，其器官擬用于器官移植手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神異?；虿缓献髡?，對(duì)右旋美托咪定過(guò)敏、有吸毒史或經(jīng)常使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥以及激素，術(shù)前肝功能Child分級(jí)為C者。將86例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（右旋美托咪定組）和B組（對(duì)照組），每組43例。2組患者性別、年齡、體重指數(shù)、手術(shù)時(shí)間等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 研究方法

患者術(shù)前均不予給藥，入手術(shù)室后常規(guī)開(kāi)放外周靜脈，心電監(jiān)護(hù)、血氧飽和度、體溫及腦電雙頻指數(shù)（BIS）監(jiān)測(cè)，并行橈動(dòng)脈穿刺和右頸內(nèi)靜脈穿刺置管，監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈血壓和中心靜脈壓。麻醉誘導(dǎo)：2組均給予咪達(dá)唑侖0.05mg/kg，芬太尼3μg/kg，順式阿曲庫(kù)胺0.2mg/kg，異丙酚2mg/kg，氣管插管后接麻醉機(jī)。麻醉維持：瑞芬太尼0.3μg/（kg·h），異丙酚6～10mg/（kg·h），間斷給予順式阿曲庫(kù)胺0.1mg/kg。A組于麻醉誘導(dǎo)前10min，泵注1μg/kg右美托咪定（艾貝寧，江蘇瑞恒藥業(yè)股份有限公司， H09081232，2mL：200μg），時(shí)間15min，后泵注右美托咪定0.4μg/（kg·h）維持，B組術(shù)前、術(shù)中泵注生理鹽水，在麻醉后（T1）、關(guān)腹前（T2）、手術(shù)結(jié)束后1h（T3）、手術(shù)結(jié)束后4h（T4）、手術(shù)結(jié)束后8h（T5）時(shí)間點(diǎn)抽取患者動(dòng)脈血5mL，分別檢測(cè)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyrde，MDA）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）和人腫瘤壞死因子α（TNF-α）。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察各時(shí)間點(diǎn)超氧化物歧化酶、丙二醛、白細(xì)胞介素-8和人腫瘤壞死因子α含量，其中超氧化物歧化酶、丙二醛是公認(rèn)反應(yīng)機(jī)體氧化應(yīng)激指標(biāo)，白細(xì)胞介素-8和人腫瘤壞死因子α為炎性因子，可誘發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，加重機(jī)體損傷[1-3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較

兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、手術(shù)時(shí)間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)SOD、MDA、IL-8、TNF-α變化情況

T1時(shí)點(diǎn)兩組患者血清SOD、MDA、IL-8和TNF-α含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3 SOD含量比較

組內(nèi)對(duì)比：與T1時(shí)點(diǎn)SOD含量相比，右旋美托咪定組患者T2～T3時(shí)間點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），T4～T5時(shí)間點(diǎn)含量降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中T5點(diǎn)含量最低（126.5±14.39）；對(duì)照組患者T2時(shí)間點(diǎn)含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），T3～T5時(shí)間點(diǎn)含量降低，也是T5點(diǎn)含量最低（96.4±12.76），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；組間對(duì)比：右旋美托咪定組T3～T5時(shí)間點(diǎn)SOD含量高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），T1～T2時(shí)間點(diǎn)SOD含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 MDA含量比較

組內(nèi)對(duì)比：與T1時(shí)點(diǎn)相比，右旋美托咪定組患者和對(duì)照組患者均為T(mén)2時(shí)間點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而T3～T5時(shí)間點(diǎn)均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；組間對(duì)比：MDA含量在T4～T5時(shí)間點(diǎn)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），T1～T3時(shí)間點(diǎn)MDA含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.5 IL-8含量比較

組內(nèi)對(duì)比：與T1時(shí)點(diǎn)相比，右旋美托咪定組患者和對(duì)照組患者均為T(mén)2時(shí)間點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而T3～T5時(shí)間點(diǎn)均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；組間對(duì)比：IL-8含量在T4～T5時(shí)間點(diǎn)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），T1～T3時(shí)間點(diǎn)IL-8含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.6 TNF-α含量比較

組內(nèi)對(duì)比：與T1時(shí)點(diǎn)相比，右旋美托咪定組患者和對(duì)照組患者均為T(mén)2時(shí)間點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而T3～T5時(shí)間點(diǎn)均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；組間對(duì)比：TNF-α含量在T4～T5時(shí)間點(diǎn)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），T1～T3時(shí)間點(diǎn)TNF-α含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

SOD變化趨勢(shì)為T(mén)5時(shí)間點(diǎn)含量為最低值，而MDA、IL-8和TNF-α含量均在T4時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)最高值。見(jiàn)表2。

3 討論

肝臟缺血再灌注損傷（hepatic ischemia reperfusion injury，HIRI）在一些手術(shù)過(guò)程中常常發(fā)生，如肝切除和肝移植等[5]。越來(lái)越多的研究表明，圍手術(shù)期發(fā)生的HIRI不僅會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生結(jié)構(gòu)及功能紊亂，而且對(duì)遠(yuǎn)隔器官如心、肺、腎及腸道等亦產(chǎn)生明顯損害，HIRI是多因素參與的病理生理過(guò)程，而氧化應(yīng)激（oxidant stress，Os）在肝臟缺血再灌注損傷扮演重要角色[6]。許多研究[7]證實(shí)：氧自由基的大量產(chǎn)生在缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要作用。另外有不少研究指出，氧自由基可能是肝臟缺血再灌注損傷組織中最早出現(xiàn)和最重要的成分之一[8]。氧自由基對(duì)肝細(xì)胞的損傷主要原因可能如下：引起粒細(xì)胞和血小板黏附、聚集從而導(dǎo)致微循環(huán)障礙；生成脂質(zhì)過(guò)氧化物，直接損傷細(xì)胞。其中丙二醛（malondialdehyde，MDA）是脂質(zhì)過(guò)氧化最重要的產(chǎn)物之一，MDA引起核酸等生命大分子的交聯(lián)聚合，有細(xì)胞毒性，其含量能反映氧化應(yīng)激程度，因此可通過(guò)測(cè)定MDA了解脂質(zhì)過(guò)氧化的程度；SOD是體內(nèi)重要的抗氧化酶，可催化超氧陰離子發(fā)生歧化反應(yīng)，是一種重要的自由基清除劑，能夠減低MDA對(duì)組織、細(xì)胞的破壞作用，及時(shí)修復(fù)受損細(xì)胞以及因自由基造成的對(duì)細(xì)胞傷害。

機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，炎性因子大量釋放，加重缺血-再灌注損傷。腫瘤壞死因子TNF-α和IL-8是缺血-再灌注損傷過(guò)程中出現(xiàn)的其中兩種炎性因子，TNF-α可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，并可誘發(fā)其他炎性因子釋放。IL-8介導(dǎo)中性粒細(xì)胞進(jìn)入損傷組織器官而導(dǎo)致組織炎癥損傷，并產(chǎn)生氧自由基，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。右美托咪定是高效的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠等作用，近年來(lái)越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床[9-10]，有研究指出，右美托咪定能減低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)和缺血-再灌注損傷[11-13]。王勇等[14]發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可減輕腹腔鏡全子宮切除術(shù)患者氧化應(yīng)激反應(yīng)。閏曉強(qiáng)等[15]指出10min泵注右美托咪定0.6μg/kg、0.8μg/kg均可顯著抑制患者的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)程度，改善患者的肺功能，保護(hù)骨科止血帶所致缺血再灌注損傷。張偉等[16]發(fā)現(xiàn)，在單肺通氣時(shí)，右美托咪定可抑制肺組織炎性介質(zhì)的釋放，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。

本研究顯示，與T1時(shí)點(diǎn)相比，右旋美托咪定組患者T4～T5時(shí)點(diǎn)血清SOD含量出現(xiàn)了降低，對(duì)照組患者T3～T5時(shí)點(diǎn)血清SOD含量出現(xiàn)了降低（P<0.05），而兩組患者T3～T5 MDA和含量升高（P<0.05），說(shuō)明肝切除術(shù)時(shí)的確發(fā)生了缺血再灌注損傷，并且導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，MDA持續(xù)產(chǎn)生，而SOD 則被大量消耗，T3～T5時(shí)點(diǎn)，右美托咪定組患者血清SOD含量均高于對(duì)照組，MDA含量均低于對(duì)照組（P<0.05），同時(shí)右美托咪定組T3與T1時(shí)點(diǎn)SOD含量對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明右美托咪定可有效減輕由于缺血-再灌注損傷而導(dǎo)致的氧化激反應(yīng)，減少了MDA生成的同時(shí)又減慢了SOD的消耗。另外，與T1時(shí)點(diǎn)相比，2組患者T3～T5時(shí)點(diǎn)血清TNF-α和IL- 8含量均出現(xiàn)了升高（P<0.05），說(shuō)明2組患者均發(fā)生了炎性反應(yīng)，TNF-α和IL-8大量產(chǎn)生并釋放入血。同時(shí)，T3～T5時(shí)點(diǎn)右美托咪定組血清TNF-α和IL-8含量均低于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明右美托咪定可有效抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生，減少炎性因子的產(chǎn)生，其機(jī)制比較特別，它通過(guò)位于大腦藍(lán)斑的受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，弱化機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，另外可能與抑制兒茶酚胺釋放減輕興奮性氨基酸的毒性，抑制細(xì)胞凋亡等因素有關(guān)[17]。另外從兩組各時(shí)間點(diǎn)對(duì)比可以看出，MDA、TNF-α和IL-8含量在T4點(diǎn)均達(dá)到最高值，說(shuō)明氧自由產(chǎn)生后很快誘發(fā)炎性反應(yīng)，促進(jìn)炎性因子釋放。

綜上所述，肝切除手術(shù)的確發(fā)生缺血再灌注損傷，從而導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)以及炎性因子釋放，而術(shù)中應(yīng)用右美托咪定能抑制氧自由基的形成以及炎性因子釋放，對(duì)器官有保護(hù)作用，具有重要臨床價(jià)值。

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（收稿日期：2015-10-08）