人參總皂苷與三七總皂苷中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性比較＊

張 薔，邵 曉，朱珂璇，趙玉男

（南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院實驗研究中心 南京 210046）

人參總皂苷與三七總皂苷中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性比較＊

張 薔，邵 曉，朱珂璇，趙玉男＊＊

（南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院實驗研究中心 南京 210046）

人參總皂苷和三七總皂苷在組成成分、原人參二醇型原人參三醇型的比值（PPD/PPT）存在差別，不過兩者在抗腦缺血再灌注損傷、促智、抗帕金森、抗老年性癡呆以及抗抑郁等方面均表現(xiàn)出相同的活性，但目前活性的強弱并不清楚，兩者活性的不同之處在于三七總皂苷還有抗炎、抗凋亡活性。在作用機制方面，兩者也表現(xiàn)出相似的作用機理?；钚詮娙跻约白饔脵C制的差異將可能影響兩者在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的精準(zhǔn)應(yīng)用范圍。此外，這些差異是否與特有成分三七皂苷R1，或二者的PPD/PPT比值有關(guān)尚有待研究。本課題組將對兩者的活性以及機制進行對比性研究，并采用成分敲除技術(shù)闡述兩者的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)差異，將有助于兩者在臨床上更精準(zhǔn)的應(yīng)用以及制定更合理的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

人參總皂苷三七總皂苷中樞神經(jīng)系統(tǒng)

人參為五加科植物人參Panax ginseng C. A. Mey.的干燥根和根莖，其藥用歷史已有4 000余年。中國歷史上第一部藥學(xué)典籍《神農(nóng)本草經(jīng)》明確記載人參“主補五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣，明目開心益智，久服輕身延年”，是扶正固本中藥。有關(guān)人參的開發(fā)研究一直以來都是熱點，1854年，學(xué)者從人參根部分離出生物活性物質(zhì)——皂苷組分，1963年Shibata等成功地從人參根部分離出人參皂苷并確定了化學(xué)結(jié)構(gòu)[1]。

三七是五加科植物三七Parmx notoginseng（Burk.）F. H. Chen的干燥根和根莖，首載于李時珍的《本草綱目》：“南人軍中用為金瘡要藥，云有奇功……能治一切血病”。三七與人參相似，也富含皂苷類成分，是人參屬中皂苷類分子多樣性最豐富、含量最高的植物藥材。

清朝藥學(xué)著作《本草綱目拾遺》記載：“人參補氣第一，三七補血第一?！奔缺憩F(xiàn)出二者在中國傳統(tǒng)醫(yī)藥中的地位，也說明在應(yīng)用中二者有很大的區(qū)別。植物化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人參和三七都含皂苷類成分，但在成分組成及含量上存在差別。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人參總皂苷與三七總皂苷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈現(xiàn)相同或類似的藥理作用。由此引起如下思考，人參與三七在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時是否可以相互替代？是否可以打破傳統(tǒng)用藥思維，使藥物獲得藥用價值利用最大化？是否可以制定相同的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)？另外，由于人參的稀有與貴重，三七是否可以在臨床替代人參的神經(jīng)活性作用，也成為一個具有巨大經(jīng)濟價值的課題。

1 人參總皂苷與三七總皂苷化學(xué)成分的異同點

從水參或生曬參中共分離鑒定的53種人參皂苷分為3類：齊墩果酸型（Oleanane，OA）、原人參二醇型（Protopanaxadiol，PPD）、原人參三醇型（Protopanaxatriol，PPT）。其中，人參皂苷 Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rg1為主要成分，其含量占人參總皂苷的90%以上。隨著分離技術(shù)和化合物結(jié)構(gòu)鑒定水平的不斷提高，新的人參皂苷被越來越多地分離、鑒定出來，但因其含量甚微，可能對總皂苷生物活性的發(fā)揮并不重要[2]。

三七總皂苷是一種典型的多組分中藥成分，含有三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、Rb1、Rd、Re等多種皂苷成分，其中三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、Rb1約占三七總皂苷含量的60%，主要是以人參皂苷Rb1為代表的20（S）-PPD型和以人參皂苷Rg1為代表的20（S）-PPT型結(jié)構(gòu)為主，未發(fā)現(xiàn)含有OA型皂苷，而三七皂苷R1是三七總皂苷區(qū)別于人參皂苷的代表性活性成分[3]。其他特有皂苷成分還包括三七皂苷R2、R4、R6、Fa、Fc、Fe等[4]。此外，魚紅閃等[5]實驗測定三七及人參各部位PPD/PPT的比值，發(fā)現(xiàn)三七根中原人參三醇型皂苷含量較高，人參根中原人參二醇型皂苷含量較高。

2 二者對神經(jīng)系統(tǒng)疾病作用的異同點

2.1 抗腦缺血-再灌注損傷作用

樊興娟等[6]通過觀察人參總皂苷對局灶性腦缺血再灌注大鼠的神經(jīng)保護作用，發(fā)現(xiàn)人參總皂苷可以改善腦缺血再灌注后24 h的神經(jīng)行為學(xué)評分，并增加缺血側(cè)頂葉皮層神經(jīng)細(xì)胞存活率?？傮w上，人參總皂苷抗腦缺血再灌注損傷的研究很少，更多的是人參皂苷單體抗大鼠腦缺血再灌注損傷的研究。比如：人參皂苷Rd可顯著提高缺血再灌注損傷后大鼠的行為評分、腦梗死體積、缺血后的神經(jīng)元存活率，其作用機制是通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體NR2B亞基的磷酸化[7]。人參皂苷Rg1可改善神經(jīng)損傷，腦梗塞體積和血腦屏障通透性，其作用機制與下調(diào)水通道蛋白4的表達，及抑制蛋白酶激活受體-1的表達有關(guān)[8，9]，還可通過激活核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1（Heme Oxyge-nase 1，HO-1）信號途徑，發(fā)揮抗氧化損傷的作用[10]。另有實驗表明，人參皂苷Rg1通過抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（Extracellular Signal Regulated Protein Kinases，ERK）信號通路參與腦缺血耐受的神經(jīng)保護作用[11]。人參皂苷Rg3可抑制神經(jīng)元凋亡，其作用與降低鈣蛋白酶和半胱天冬酶-3的表達有關(guān)[12]。

三七總皂苷抗腦缺血再灌注損傷的研究較為豐富[13-16]，抗損傷的作用機制表現(xiàn)在多個方面，比如促進神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化、抗凋亡、抑制氧化應(yīng)激以及抗炎等。首先，三七總皂苷可以促進全腦缺血后大鼠側(cè)腦室室管膜（Subventricular Zone，SVZ）區(qū)神經(jīng)再生，加速SVZ區(qū)神經(jīng)祖細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖和分化，減少腦梗死體積[17-19]。三七總皂苷可通過促進干細(xì)胞因子的表達，將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞從骨髓動員到外周血中，幫助神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)[20]。其次，三七總皂苷可抑制Caspase-1和Caspase-3的表達[21]；上調(diào)Bcl-2/Bax的比值[15]；促進凋亡抑制蛋白XIAP的表達和抑制促凋亡蛋白Smac的表達[22]；從而抑制細(xì)胞凋亡，改善梗死周圍區(qū)神經(jīng)元的恢復(fù)，保護腦組織。第三，三七總皂苷可抑制腦缺血再灌注后谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）的失活，增加超氧化歧化酶活性，提高機體清除氧自由基的能力，從而保護神經(jīng)元[23，24]。第四，三七總皂苷可抑制腦組織TNF-α、IL-1β和IL-1R的表達，從而減輕腦缺血導(dǎo)致的腦損傷，減少神經(jīng)元凋亡[16]。

最后，三七總皂苷還可通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9和轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α的表達，防止血腦屏障受損，從而減輕缺血后的腦水腫[25，26]；通過誘導(dǎo)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain Derived Neurotrophic Factor，BDNF）表達升高與其特異性受體TrkB相結(jié)合，多層面抑制缺血再灌注后的各種級聯(lián)反應(yīng)，以保護缺血神經(jīng)元[27]；以及通過阻滯 L 型鈣離子通道，抑制線粒體膜通透性升高和線粒體膜滲透轉(zhuǎn)換孔道（MPTP）開放，從而減輕腦缺血后腦組織細(xì)胞受損[28]。

2.2 促智作用

海馬結(jié)構(gòu)中的突觸傳遞長時程增強現(xiàn)象與多種形式的學(xué)習(xí)記憶活動密切相關(guān)。實驗表明，人參總皂苷具有促智作用，其機制可能與中樞突觸傳遞功能的增強有關(guān)[29]；還可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)生長相關(guān)因子的表達，改善神經(jīng)干/祖細(xì)胞的增殖[30]。陳霽等[31]發(fā)現(xiàn)人參總皂苷對記憶的改善作用，與其提高血中雌激素水平和腦中神經(jīng)生長因子（Nerve Growth factor，NGF）及BDNF的表達有關(guān)。用代謝組學(xué)方法評估人參總皂苷對模擬失重大鼠記憶力的影響，發(fā)現(xiàn)其促智的機制與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、氨基酸、膽堿、犬尿氨酸和鞘脂的代謝有關(guān)[32]。

三七總皂苷也有促智的藥效，其能通過易化和維持CA1區(qū)錐體神經(jīng)元的長時程增強效應(yīng)，從而改善信息的輸入，促進短時記憶的形成[33]。三七總皂苷可防止糖尿病繼發(fā)性腦病小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的受損[34]；改善東莨菪堿誘導(dǎo)的小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，機制與抑制小鼠腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性有關(guān)[35]。三七總皂苷還可改善老年大鼠的學(xué)習(xí)能力和記憶力，其能調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元內(nèi)多巴胺、腎上腺素和五羥色胺的濃度，以及增加神經(jīng)遞質(zhì)受體的濃度[36]。

2.3 抗帕金森作用

王莎莉等[37，38]將人參總皂苷體外作用于神經(jīng)干細(xì)胞后，植入帕金森?。≒arkinson Disease，PD）模型小鼠腦內(nèi)。結(jié)果顯示，各實驗組PD小鼠的自發(fā)活動明顯增多，記憶功能明顯改善，震顫麻痹的癥狀明顯減輕。同時觀察到移植神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)量上明顯增多，并有大量酪胺酸羥化酶陽性細(xì)胞廣泛分布在紋狀體，神經(jīng)元之間建立了一定的聯(lián)系，提示部分神經(jīng)干細(xì)胞可能已分化為多巴胺能樣神經(jīng)元，并有一定的功能表達。說明人參總皂苷在神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病中發(fā)揮促進作用，其機制可能是通過協(xié)同細(xì)胞因子和神經(jīng)生長因子間接誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化；或人參總皂苷能改善腦內(nèi)的微環(huán)境，激活腦組織中的修復(fù)機制，從而使多巴胺能神經(jīng)元得到一定的保護，從整體上使癥狀得到改善。

三七總皂苷也有類似的藥效，柯春龍等[39]將三七總皂苷作用于6-羥基多巴胺建立的PD大鼠模型，免疫組織化學(xué)染色顯示：酪氨酸羥化酶染色陽性細(xì)胞數(shù)在三七總皂苷組大鼠的紋狀體移植區(qū)明顯增多。提示三七總皂苷具有提高多巴胺能神經(jīng)元移植PD大鼠后移植細(xì)胞的存活率。梁建慶等用同樣方法制備PD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷治療PD的作用機制與海馬多巴胺轉(zhuǎn)運體mRNA、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子前體以及膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達增加有關(guān)[40]。

2.4 抗阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，針對β-淀粉樣蛋白（Amyloid-β Protein，Aβ）的生成和沉積、膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)、Tau蛋白磷酸化以及對抗自由基等方面的藥物研發(fā)均是研究熱點。β-淀粉樣肽（β-amyloid Peptide，β-AP）是老年斑的一種重要組成成分， 張丹參等[41]采用一次性側(cè)腦室注射凝聚態(tài)的β-AP (25-35)制作早老性癡呆動物模型，并觀察人參總皂苷的保護作用，發(fā)現(xiàn)人參總皂苷對β-AP (25-35)引起的學(xué)習(xí)記憶障礙有改善作用?？傮w上，人參總皂苷抗AD的研究很少，更多的是人參皂苷單體抗AD的研究。比如，人參皂苷Rg1可改善去卵巢結(jié)合D-半乳糖腹腔注射所致AD模型大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，作用機制可能是抑制Tau蛋白磷酸化及促進腦內(nèi)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶的表達[42，43]。Rg1體外具有抗Aβ 25-35致原代培養(yǎng)大鼠皮層神經(jīng)元損傷的作用，機理可能是通過抑制線粒體凋亡通路，上調(diào)Bcl-2/Bax的比值實現(xiàn)的[44]。

三七總皂苷抗AD的研究相對較多，比如，黃金蘭等[45-47]發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可通過調(diào)節(jié)α，β，γ-secretase三種分泌酶的活性減少快速老化模型小鼠（Senescence Accelerated Mouse P8，SAMP8)腦組織內(nèi)Aβ的含量，并通過上調(diào)去整合素-金屬蛋白酶9mRNA的表達，促進淀粉樣肽前體蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）以α-分泌酶方式進行剪切，抑制APP以β-分泌酶方式進行剪切[48，49]，從而改善SAMP8小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[50]。

此外，三七總皂苷可改善鵝膏蕈氨酸（Ibotenic Acid，IBA）所致癡呆大鼠被動回避性學(xué)習(xí)能力，保護AD大鼠大腦膽堿能神經(jīng)元[51-54]，作用機制可能是提高AD大鼠腦皮質(zhì)內(nèi)能維護記憶與正常智能遞質(zhì)的含量，如去甲腎上腺素（Noradrenaline，NE），多巴胺（Dopamine，DA）以及5-羥色胺[55]。

2.5 抗抑郁作用

人參總皂苷在小鼠“行為絕望”模型以及慢性應(yīng)激導(dǎo)致的抑郁模型中，均有一定的抗抑郁作用，其可縮短小鼠在強迫游泳和懸尾實驗中的不動時間，阻止慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠糖水偏好程度的降低，作用機制可能與海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度和BDNF表達的增強有關(guān)[56，57]。人參總皂苷在皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的抑郁模型中也有抗抑郁作用，機理與對抗皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)可塑性損傷[58]，以及促進環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（Cyclophosphate Element Binding Protein，CREB）上游抑制性信號分子糖原合成酶激酶-3β的失活，從而提高BDNF的表達有關(guān)[59]。

三七總皂苷在小鼠“行為絕望”模型中也有抗抑郁的活性，能明顯降低小鼠在強迫游泳和懸尾實驗中的不動時間，且不影響其自發(fā)活動，機理可能是增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT和NE的濃度，以及影響DA的合成或分解[60]。三七葉總皂苷可抗慢性應(yīng)激導(dǎo)致的大鼠抑郁樣行為，機制與調(diào)控cAMP、蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）以及BDNF的水平有關(guān)[61]。

表1 人參總皂苷與三七總皂苷中樞活性作用機制的比較

表2 人參皂苷單體對中樞活性作用機制的比較

3 小結(jié)

人參補氣、三七活血，兩者在傳統(tǒng)醫(yī)藥運用中有較大區(qū)別?；钚猿煞盅芯堪l(fā)現(xiàn)，兩者都含皂苷類成分，人參總皂苷中原人參二醇型皂苷的含量較高，而三七總皂苷中原人參三醇型皂苷含量較高。盡管兩者在成分組成及含量上存在差別，不過截至目前的實驗研究發(fā)現(xiàn)，人參總皂苷與三七總皂苷在抗腦缺血再灌注損傷、促智、抗帕金森、抗老年性癡呆以及抗抑郁等方面均表現(xiàn)出相同的活性。對比兩者神經(jīng)活性可能的作用機制（表1），除了抗凋亡、抗炎外，兩者也表現(xiàn)出大體相似的作用機理，比如增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達、促進神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化、增強中樞突觸傳遞活動、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)等。

另外，對二者共存的單體皂苷簡單對比中不難發(fā)現(xiàn)，它們共同的作用機制很有可能是通過共有的單體皂苷而發(fā)揮的（表2），但在目前為止的研究中仍然保留許多空白，特別是二者不同的作用機制如何發(fā)生還有待進一步研究。

然而，截至目前并沒有在同一個實驗中對兩者的活性和機理有對比性的研究。因此，兩者雖然有相同的神經(jīng)活性，但活性的強弱差異并不清楚。如果兩者在神經(jīng)活性上存在強弱差異，那么這種差異是否與成分組成或PPD/PPT的比值有關(guān)均值得進一步研究。三七總皂苷抗凋亡和抗炎作用活性也存在類似的疑問。未來兩者的活性對比性研究，并采用成分敲除技術(shù)闡述兩者的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)差異，不僅對兩者未來在臨床上更科學(xué)、合理、有效的應(yīng)用具有重要的指導(dǎo)意義，而且在兩者質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的精確界定上將發(fā)揮重要作用。

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The Bioactivity Comparison of Ginseng Total Saponins and Notoginseng Total Saponins in the Central Nervous System (CNS)

Zhang Qiang, Shao Xiao, Zhu Kexuan, Zhao Yunan
(Research Center, Basic Medical College, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, China)

There are overt differences between ginseng total saponins and notoginseng total saponins， including the constituents and the ratio of protopanaxdiol (PPD) / protopanaxatriol (PPT). Both of them have shown the same activity in anti-cerebral ischemia reperfusion injury， promoting intelligence， anti-Parkinson， anti-Alzheimer's disease and anti-depression. However， it hasn’t been clear for the content contrast of their bioactivities. In general， both of them have similar findings in the action mechanisms， while the notoginseng total saponins present anti-inflammatory and anti-apoptotic effects. The differences between bioactivities and mechanisms may influence the accurate clinical application of ginseng and notoginseng in treating CNS diseases. Additionally，whether these differences related to notoginsenoside R1 or the PPD/PPT ratio still needs exploring. In the future，the comparative studies of their bioactivities， mechanisms， and pharmacodynamic material base must be integral using component knockout technology， which would beneficial to more accurate clinical application and the development of more reasonable quality control.

Ginseng total saponins， notoginseng total saponins， central nervous system

10.11842/wst.2016.09.025

R966

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-09-19

修回日期：2016-09-19

＊ 國家自然科學(xué)基金委青年基金項目（81303246）：腦局部糖原代謝在人參總皂苷抗應(yīng)激致海馬結(jié)構(gòu)可塑性損傷中的作用研究，負(fù)責(zé)人：趙玉男；江蘇高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程資助項目（中西醫(yī)結(jié)合），負(fù)責(zé)人：黃熙。

＊＊ 通訊作者：趙玉男，副教授，主要研究方向：中藥藥理學(xué)。