慢性乙型肝炎證候生物物質(zhì)基礎(chǔ)研究進(jìn)展＊

石玉琳，劉亞敏，陳 健，湯琛琛，蘇式兵，陳啟龍

（上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)研究中心 上海 201203）

慢性乙型肝炎證候生物物質(zhì)基礎(chǔ)研究進(jìn)展＊

石玉琳，劉亞敏，陳 健，湯琛琛，蘇式兵，陳啟龍＊＊

（上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)研究中心 上海 201203）

慢性乙型肝炎是一類嚴(yán)重危害人民健康的肝臟疾病。中醫(yī)藥在臨床辨證及對(duì)證治療慢性乙型肝炎等方面具有獨(dú)特作用，但復(fù)雜的病證關(guān)系依然制約了中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎的發(fā)展。本文從慢性乙型肝炎的中醫(yī)病證機(jī)制出發(fā)，分別從基因、蛋白、代謝及表觀遺傳學(xué)水平闡述了慢性乙型肝炎“病”的分子機(jī)制及“證”的生物物質(zhì)基礎(chǔ)，以期為慢性乙型肝炎中醫(yī)精確治療的發(fā)展提供參考。

慢性乙型肝炎 中醫(yī)證候 生物物質(zhì)基礎(chǔ)

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）是指乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）檢測(cè)為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)的一種常見性疾病。目前全球約30%的人口感染或曾感染過HBV[1]。中國是HBV感染高發(fā)區(qū)，一般人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）攜帶率為7.18%，其中約有2 000萬患者會(huì)發(fā)展成為慢性乙型肝炎[2]。慢性乙型肝炎已成為嚴(yán)重影響我國居民健康的臨床與公共安全問題。盡管現(xiàn)有醫(yī)療水平已大幅提高，但還不能從根本上解決慢性乙型肝炎的治療問題。中醫(yī)辨證治療慢性乙型肝炎有著獨(dú)特的作用，在保肝降酶、抗纖維化以及免疫調(diào)節(jié)等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。但不同中醫(yī)證候的慢性乙型肝炎生物物質(zhì)基礎(chǔ)及其病、證關(guān)系機(jī)制還未完全闡明，仍有待于深入研究。

1 中西醫(yī)對(duì)慢性乙型肝炎的認(rèn)識(shí)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性乙型肝炎是肝臟的慢性炎癥壞死性疾病，主要發(fā)病原因是HBV感染以及機(jī)體免疫功能低下或缺陷所引起。雖然HBV本身并沒有直接的細(xì)胞毒性作用，但人體感染HBV后會(huì)在體內(nèi)持續(xù)復(fù)制，激活機(jī)體免疫細(xì)胞并引發(fā)宿主自身的免疫應(yīng)答反應(yīng)。樹突細(xì)胞（Dendritic Cell，DC）是慢性乙型肝炎患者HBV感染的靶細(xì)胞，它是主要的抗原提呈細(xì)胞（Antigen Presenting Cell，APC），研究顯示慢性乙型肝炎患者體內(nèi)DC數(shù)量及其功能均明顯下降，由此導(dǎo)致患者獲得性免疫功能也隨之下降[3]。而在免疫系統(tǒng)清除病毒過程中，被感染的肝細(xì)胞也會(huì)受損，造成肝臟細(xì)胞慢性炎癥的發(fā)生。由于HBV的持續(xù)復(fù)制是慢性乙型肝炎難以根治的重要因素，因此西醫(yī)治療以抗病毒為主，輔以抗炎保肝，最大限度抑制HBV復(fù)制來減輕肝臟的損傷，進(jìn)而延緩肝臟失代償、纖維化等其它并發(fā)癥的發(fā)生，達(dá)到改善患者生活質(zhì)量、延長生存期的目的[4]。

中醫(yī)對(duì)慢性乙型肝炎的病因、病機(jī)及其變化規(guī)律的認(rèn)識(shí)有所不同。包劍鋒等[5]結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和中醫(yī)基礎(chǔ)理論，認(rèn)為正氣不足是慢性乙型肝炎發(fā)病的內(nèi)因，濕熱、疫毒之邪等則是外因，即所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”。正邪交爭(zhēng)、彼此消長而導(dǎo)致慢性乙型肝炎的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。鄺衛(wèi)紅等[6]認(rèn)為脾虛是慢性乙型肝炎發(fā)病的基礎(chǔ)，濕熱毒邪侵襲是發(fā)病的根本，血液淤滯則是發(fā)病的關(guān)鍵。楊廣棟等[7]認(rèn)為濕熱、肝郁、脾虛、氣滯、血瘀、陰損、陽虛是慢性乙型肝炎發(fā)病的主要因素，其中濕熱是構(gòu)成慢性乙型肝炎的主要病因。濕熱內(nèi)侵會(huì)與人體正氣相搏，阻礙并耗傷正氣，導(dǎo)致肝郁、脾虛及氣滯等，進(jìn)而導(dǎo)致一系列的病變。因此，慢性乙型肝炎的一系列病變過程往往是多個(gè)因素同時(shí)發(fā)生，并依據(jù)機(jī)體內(nèi)邪正盛衰、體質(zhì)差異等因素而各有差異。

2 慢性乙型肝炎病證關(guān)系的內(nèi)涵

病是生物因素在分子層面上作用于機(jī)體并以病理學(xué)內(nèi)容為核心的疾病分類體系，證則是從宏觀上觀察患者一定階段內(nèi)臨床綜合表現(xiàn)以病機(jī)為核心的疾病分類體系[8]。因此，慢性乙型肝炎“病證”關(guān)系的內(nèi)涵必然體現(xiàn)在微觀層面上“病”的分子基礎(chǔ)與宏觀層面上“證”的動(dòng)態(tài)演化相結(jié)合。而這些分子的變化及其分子間的相互關(guān)系也就成為闡述“病證”關(guān)系機(jī)制的前提。

2.1 慢性乙型肝炎中醫(yī)病證的分子基礎(chǔ)

基因表達(dá)調(diào)控是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究慢性乙型肝炎分子機(jī)制的重點(diǎn)之一。Waidmann等[9]發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者血清miR-122的表達(dá)水平與肝臟損傷嚴(yán)重程度有關(guān)。Song等[10]發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者體內(nèi)MOV10、A3G和IFN-α的mRNA表達(dá)水平降低，認(rèn)為HBV能影響慢性乙型肝炎患者先天免疫功能。而在慢性乙型肝炎患者免疫激活及免疫耐受階段，外周血單核細(xì)胞中參與多個(gè)信號(hào)通路及蛋白質(zhì)結(jié)合的miR-548和miR-4804表達(dá)均顯著上調(diào)[11]，但單核細(xì)胞中A20基因表達(dá)水平在免疫清除階段中則顯著高于其免疫耐受階段[12]。此外，Hong等[13]發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者外周血單核細(xì)胞中miR-106a表達(dá)水平下調(diào)與患者體內(nèi)白介素8（IL-8）水平的升高有關(guān)，顯示IL-8可能是miR-106a的一個(gè)重要靶點(diǎn)。Zhang等[14]研究發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者ROG、GATA3以及T-bet的mRNA表達(dá)水平明顯上調(diào)，其中ROG在維持Th1/Th2比例平衡中扮演重要角色。

在慢性乙型肝炎的蛋白水平研究中發(fā)現(xiàn)，HBV能抑制患者體內(nèi)載脂蛋白A1的表達(dá)，且低表達(dá)的載脂蛋白A1又能進(jìn)一步促進(jìn)HBV復(fù)制[15]。Sun等[16]研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎患者體內(nèi)乙肝病毒X蛋白（HBx）能激活TGF-β1并使其表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而抑制NK細(xì)胞激活性受體NKG2D的表達(dá)，導(dǎo)致NK細(xì)胞的分泌功能受損，使得機(jī)體固有免疫調(diào)節(jié)功能下降，而HBx過表達(dá)又證實(shí)與肝癌的發(fā)生關(guān)系密切[17]。楊漢正等[18]發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者血清白介素18結(jié)合蛋白（IL-18BP）表達(dá)水平高于正常人，且隨著慢性乙型肝炎的嚴(yán)重程度而逐步升高，而IL-18BP能拮抗IL-18，并抑制IFN-γ的產(chǎn)生。張琳等[19]發(fā)現(xiàn)血清免疫抑制酸性蛋白（IAP）與慢性乙型肝炎患者肝臟功能受損程度相關(guān)。IAP是惡性腫瘤臨床診斷預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)，對(duì)判斷慢性乙型肝炎患者的預(yù)后有一定參考價(jià)值。此外，高爾基體蛋白（GP73）與慢性乙型肝炎的進(jìn)展有關(guān)[20]，它可以作為診斷慢性乙型肝炎向肝癌轉(zhuǎn)歸的血清生物標(biāo)志。角蛋白18（K18）磷酸化程度會(huì)隨著肝細(xì)胞損傷程度的增高而增高[21]，可將其作為判斷慢性乙型肝炎患者肝臟損傷程度的重要指標(biāo)。

肝臟在物質(zhì)代謝中起著重要作用。涂燕云等[22]研究發(fā)現(xiàn)，重癥慢性乙型肝炎患者存在嚴(yán)重的脂代謝紊亂，但是血清瘦素與脂代謝無相關(guān)性。陸培新等[23]研究HBV感染后攝入黃曲霉毒素（AF）的代謝差異，發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者尿中AFM1和其血清中的AFB1-ALb的排出量均比健康配對(duì)人群有明顯升高。毛衛(wèi)林等[24]研究發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者體內(nèi)血清鐵代謝標(biāo)志物有明顯差異，肝損傷可能是引起血清鐵代謝異常的主要原因。

表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肝臟組織中HBV DNA和cccDNA都可以發(fā)生甲基化修飾，并影響病毒蛋白質(zhì)的表達(dá)[25]，并且宿主基因甲基化修飾還可以調(diào)節(jié)HBV復(fù)制并影響肝臟的炎癥程度[26]。于愛平等[27]發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者體內(nèi)HBx啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化水平升高時(shí)，血清及肝組織中HBSAg和HBV DNA的表達(dá)均受到抑制。這為慢性乙型肝炎患者實(shí)施精準(zhǔn)治療提供了理論依據(jù)。

2.2 慢性乙型肝炎中醫(yī)病證的分型與演化

與西醫(yī)研究理念不同，中醫(yī)對(duì)慢性乙型肝炎的治療注重的是辨證施治。因此，中醫(yī)證候分型就顯得尤為重要。李白雪等[28]根據(jù)慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制和臨床特征，將其分為實(shí)證（濕熱中阻、肝郁脾虛、瘀血阻絡(luò)）和虛證（脾腎陽虛、肝腎陰虛）。譚展鵬等[29]指出病毒性肝炎常見實(shí)證包括濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣滯血瘀，常見虛證則包括肝郁脾虛、肝腎陰虛。Zhu等[30]對(duì)871名慢性乙型肝炎患者證型進(jìn)行分類，其中380例為單一證型者，301例為夾雜證型，其余190例為隱證型。李梢等[31]根據(jù)中醫(yī)臨床信息及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)建立慢性乙型肝炎典型證候診斷模型，認(rèn)為肝膽濕熱證和肝郁脾虛證是慢性乙型肝炎的典型證型。此外，不同免疫狀態(tài)的慢性乙型肝炎證候分布也有很大差異，其中免疫耐受類主要為肝郁脾虛，免疫清除類主要為濕熱內(nèi)蘊(yùn)和肝郁氣滯證，免疫不全類主要為肝腎陰虛、氣陰不足和肝血虛證[32]。

然而，由于臨床上慢性乙型肝炎證型復(fù)雜，且變證、并證繁多。因此，隨著患者病情進(jìn)展，機(jī)體的免疫狀態(tài)發(fā)生改變，中醫(yī)證型也隨之發(fā)生動(dòng)態(tài)演化。Zeng等[33]研究表明肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、濕熱中阻證是慢性乙型肝炎的主要證型，多表現(xiàn)于慢性乙型肝炎的早期階段，而肝腎陰虛證、脾腎陽虛證多出現(xiàn)在中晚期重癥慢性乙型肝炎患者中，血瘀證則多向肝硬化方向發(fā)展。隨著慢性乙型肝炎病情進(jìn)展，單純虛證或單純實(shí)證逐漸減少，虛實(shí)夾雜證逐漸增多[34]，證候也在隨時(shí)間、空間的推移發(fā)生動(dòng)態(tài)演化。黃晨昕等[35]發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎早期多因濕熱內(nèi)蘊(yùn)導(dǎo)致肝失疏泄、脾失健運(yùn)，中期會(huì)累及脾腎而出現(xiàn)肝血虧虛、腎陰不足之證，后期則因氣血不足、血運(yùn)無力出現(xiàn)瘀血阻絡(luò)，形成癥瘕。Chen等[36]利用miRNA技術(shù)，發(fā)現(xiàn)肝膽濕熱證（實(shí)證）、肝郁脾虛證（虛實(shí)夾雜證）、肝腎陰虛證（虛證）在慢性乙型肝炎由實(shí)轉(zhuǎn)虛的演化過程中存在著明顯差別，其中肝郁脾虛證（虛實(shí)夾雜證）和肝腎陰虛證（虛證）更容易向肝癌轉(zhuǎn)歸。

3 慢性乙型肝炎證候的生物物質(zhì)基礎(chǔ)

慢性乙型肝炎中醫(yī)病證在分子水平上體現(xiàn)的可能是由相關(guān)基因群、蛋白群體及特異代謝組分等構(gòu)成的物質(zhì)基礎(chǔ)[37]，這些分子的動(dòng)態(tài)變化及其相互關(guān)系是研究病證分子機(jī)制的重要切入點(diǎn)。一般而言，基因組學(xué)、蛋白組學(xué)反映的是可能要發(fā)生的事件，而代謝組學(xué)則反映確實(shí)已經(jīng)發(fā)生了的時(shí)間。因此，通過對(duì)證候事物物質(zhì)基礎(chǔ)的研究，可能區(qū)分同種不同個(gè)體之間的病證表型差異，揭示同病異證、異病同證的分子機(jī)制。

3.1 基于基因組的證候生物物質(zhì)基礎(chǔ)

管艷等[38，39]分析了慢性乙型肝炎患者不同證型的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)濕熱蘊(yùn)結(jié)證主要參與細(xì)胞因子、免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)；肝郁脾虛證主要參與細(xì)胞動(dòng)力學(xué)過程、多器官過程的調(diào)節(jié)和cAMP依賴性蛋白激酶PKA的活化；肝腎陰虛證主要參與過氧化物酶的活性和干細(xì)胞的維持。楊嬋娟等[40]也發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎的肝郁脾虛證、脾胃濕熱證主要涉及跨膜運(yùn)輸、鈣離子依賴的胞吐作用等過程。Zhang等[41]發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎肝膽濕熱證和肝腎陰虛證之間有22個(gè)差異表達(dá)miRNA，其中miR-583和miR-663在肝膽濕熱證中的表達(dá)明顯高于肝腎陰虛證，顯示這兩個(gè)miRNA可能是慢性乙型肝炎肝膽濕熱證、肝腎陰虛證分型的潛在分子標(biāo)志物。Chen等[36]檢測(cè)了慢性乙型肝炎3種典型證型的血清miRNA表達(dá)譜，并構(gòu)建了慢性乙型肝炎證候演變過程的動(dòng)態(tài)分子網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果表明慢性乙型肝炎的夾雜證、虛證主要參與細(xì)胞周期（G1/S點(diǎn)，G2/M點(diǎn)）、p53信號(hào)通路及腫瘤發(fā)生相關(guān)等通路，且夾雜證和虛證比實(shí)證預(yù)后更差。在對(duì)慢性乙型肝炎“同病異證”分子機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞膜G蛋白受體信號(hào)通路相關(guān)基因在慢性乙型肝炎的肝膽濕熱證和肝郁脾虛證中均表達(dá)下調(diào)[42]，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)顯示，共表達(dá)基因與肝膽濕熱證呈低相關(guān)，而與肝郁脾虛證呈高相關(guān)，顯示這些基因可作為證候判別的重要生物物質(zhì)基礎(chǔ)[43]。

3.2 基于蛋白組的證候生物物質(zhì)基礎(chǔ)

王磊瓊等[44]運(yùn)用蛋白質(zhì)組學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎的虛證（脾腎陽虛、肝腎陰虛）與正常人存在明顯的規(guī)律性差異，其APO-A2與HP的表達(dá)量均下降。劉友平等[45]在肝腎陰虛證慢性乙型肝炎患者中鑒定出4個(gè)有明顯規(guī)律性變化的差異蛋白，提示這些蛋白的組合變化很可能是肝腎陰虛證的物質(zhì)基礎(chǔ)。Song等[46]利用SELDI蛋白質(zhì)芯片分析慢性乙型肝炎患者濕熱中阻證和肝腎陰虛證，發(fā)現(xiàn)了能夠辨別慢性乙型肝炎實(shí)證和虛證的潛在蛋白標(biāo)記物，為中醫(yī)證型分類提供了客觀證據(jù)。Liu等[47]通過血漿蛋白質(zhì)組分析慢性乙型肝炎中醫(yī)證型，發(fā)現(xiàn)IGJ蛋白表達(dá)水平與慢性乙型肝炎中醫(yī)證型有關(guān)，顯示IGJ可作為慢性乙型肝炎中醫(yī)證型分類的潛在標(biāo)志物。此外，周威龍等[48]研究慢性乙型肝炎的肝郁脾虛證與脾胃濕熱證時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩者的差異表達(dá)蛋白主要涉及脂肪酸代謝、丙-谷-天冬氨酸代謝、氧化磷酸化代謝以及視黃醇代謝、精脯氨酸代謝等。

3.3 基于代謝組的證候生物物質(zhì)基礎(chǔ)

黃蕾等[49]對(duì)慢性乙型肝炎濕熱證、亞急性肝衰竭濕熱證的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，二者共有15個(gè)相同的標(biāo)志物，包括氨基酸、肉毒堿、溶血卵磷脂以及膽汁酸等4類，其中特征性表征肝衰竭和慢性乙型肝炎濕熱證的標(biāo)志物分別有4個(gè)和3個(gè)，顯示中醫(yī)證型相同的不同肝病可能存在相同的代謝特征。趙瑜[50]等利用氣相色譜技術(shù)對(duì)不同舌象慢性乙型肝炎患者的尿液樣本代謝指紋譜進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示不同舌象的慢性乙型肝炎患者較之健康者差異代謝物譜主要涉及能量、氨基酸、核苷酸以及腸道菌群四大代謝，且不同舌象慢性乙型肝炎患者均有其明確的特征性尿代謝物譜，其中舌紅苔黃與舌淡苔白患者的代謝產(chǎn)物有顯著差異。Sun S等[51]研究分析了慢性乙型肝炎患者的虛證和實(shí)證的尿代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)虛證和實(shí)證患者與隱證型患者相比分別有17種和22種不同的尿代謝產(chǎn)物，其中木吡喃糖苷、核糖酸、尿酸、d-核糖以及環(huán)己酮這五種尿產(chǎn)物可作為診斷慢性乙型肝炎虛、實(shí)證的生物標(biāo)志物。

4 展望

病證關(guān)系是一個(gè)動(dòng)態(tài)時(shí)空的、多維界面的、非線性的復(fù)雜系統(tǒng)。疾病可能是由基因、蛋白及代謝物等組成的表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)被外界“干擾”而失衡所致，證候則可能是疾病過程中這些基因、蛋白及代謝等組成的生物物質(zhì)被“干擾”失衡后所發(fā)生的一種階段性狀態(tài)變化[52]。因此，病是決定證的內(nèi)在的、穩(wěn)定的因素，證是病的外在的綜合的表現(xiàn)，二者在時(shí)間與空間上形成一種復(fù)雜的交叉網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，從不同的切入點(diǎn)來研究疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律。然而，盡管中醫(yī)病證的生物物質(zhì)基礎(chǔ)和分子機(jī)制已從基因組、蛋白組、代謝組及表觀遺傳組等方面獲得了一定的研究進(jìn)展，但依然面臨缺少基因、細(xì)胞、組織和器官等從低層次到高層次關(guān)聯(lián)研究的窘境，這也可能是今后慢性乙型肝炎病證關(guān)系研究的重要方向之一。

隨著對(duì)慢性乙型肝炎研究的深入，人們對(duì)其認(rèn)識(shí)和治療方面都有了很大進(jìn)展，但慢性乙型肝炎病與證關(guān)系十分復(fù)雜，其相應(yīng)的病證分子機(jī)制也不盡相同，仍需要我們借用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)從多層面對(duì)其進(jìn)行探究。而隨著醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)進(jìn)入大數(shù)據(jù)時(shí)代，精準(zhǔn)醫(yī)療已成為目前預(yù)防和治療疾病的一種新方法。由于精準(zhǔn)醫(yī)療是以組學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ)，通過大樣本的分析、鑒定、驗(yàn)證來精確尋找致病原因及治療靶點(diǎn)[53]，因此，以病證結(jié)合為基礎(chǔ)的慢性乙型肝炎證候生物物質(zhì)基礎(chǔ)研究必然對(duì)提高慢性乙型肝炎診治效率及預(yù)防等方面產(chǎn)生重要的作用。

1 Trepo C, Chan H L, Lok A. Hepatitis B virus infection. Lancet, 2014, 384(9959): 2053-2063.

2 莊輝,李杰.《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》解讀:乙型肝炎流行病學(xué)及預(yù)防.中國病毒病雜志,2011,1(5):325-328.

3 van der Molen R G, Sprengers D, Binda R S, et al. Functional impairment of myeloid and plasmacytoid dendritic cells of patients with chronic hepatitis B. Hepatology, 2004, 40 (3): 738-46.

4 賈繼東,李蘭娟.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志,2011,27(1):113-128.

5 包劍鋒,黃勁松.慢性乙型肝炎中醫(yī)辨治思考.中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2007,25(5):996-998.

6 鄺衛(wèi)紅.許鑫梅教授治療慢性乙型肝炎經(jīng)驗(yàn)介紹.新中醫(yī),2006,9:13-14.

7 楊廣棟,呂文良,陳蘭羽,等.中醫(yī)對(duì)慢性乙型肝炎的認(rèn)識(shí)與治療.中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2012,3:602-604.

8 常存庫.病證關(guān)系及病證的重合與分離.中醫(yī)藥信息,2009,1:1-4.

9 Waidmann O, Bihrer V, Pleli T, et al. Serum microRNA-122 levels in different groups of patients with chronic hepatitis B virus infection. J Viral Hepat, 2012, 19(2): e58-65.

10 Song Z W, Ma Y X, Fu B Q, et al. Altered mRNA levels of MOV10, A3G, and IFN-alpha in patients with chronic hepatitis B. J Microbiol, 2014, 52(6): 510-514.

11 Xing T J, Xu H T, Yu W Q, et al. MiRNA-548ah, a potential molecule associated with transition from immune tolerance to immune activation of chronic hepatitis B. Int J Mol Sci, 2014, 15(8): 14411-14426.

12 Sun Y Y, Fan Y C, Wang N, et al. Increased A20 mRNA level in peripheral blood mononuclear cells is associated with immune phases of patients with chronic hepatitis B. Medicine (Baltimore), 2015, 94 (52): e2428.

13 Hong Z, Hong H, Liu J, et al. MiR-106a is downregulated in peripheral blood mononuclear cells of chronic hepatitis B and associated with enhanced levels of interleukin-8. Mediators Inflamm, 2015, 2015: 629862.

14 張卡, 舒欣, 駱海飛, 等. 慢性乙型肝炎患者PBMCs中ROG、GATA3和T-bet mRNA水平及其意義.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào). 2016, 36(2): 186-189.

15 Wang Y, Hao J, Liu X, et al. The mechanism of apoliprotein A1 downregulated by Hepatitis B virus. Lipids Health Dis, 2016, 15(1): 64.

16 Sun C, Fu B, Gao Y, et al. TGF-beta1 down-regulation of NKG2D/ DAP10 and 2B4/SAP expression on human NK cells contributes to HBV persistence. PLoS Pathog, 2012, 8(3): e1002594.

17 蔡平平,黃建煒,蘇成豪,等.乙肝病毒X蛋白與肝癌的關(guān)系.藥學(xué)學(xué)報(bào),2016,2:165-173.

18 楊漢正,吳建成,成玉生,等. IL-18結(jié)合蛋白在慢性肝炎及肝癌中的表達(dá)意義.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2008,21:2005-2007.

19 張琳.血清免疫抑制酸性蛋白在慢性乙型病毒性肝炎患者中的表達(dá)及與預(yù)后的關(guān)系.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2015,1:151-153.

20 Dai M, Chen X, Liu X, et al. Diagnostic value of the combination of golgi protein 73 and alpha-fetoprotein in hepatocellular carcinoma: A meta-analysis. PLoS One, 2015, 10(10): e0140067.

21 Shi Y, Sun S, Liu Y, et al. Keratin 18 phosphorylation as a progression marker of chronic hepatitis B. Virol J, 2010, 7(1): 1-8.

22 涂燕云,劉旭東,丘海先,等.慢性乙型肝炎患者血清痩素與脂代謝的相關(guān)性研究——附150例檢測(cè)分析.新醫(yī)學(xué),2007,1:17-19.

23 陸培新,張啟南,韋耀鵬,等.慢乙肝患者血、尿中黃曲霉毒素配對(duì)檢測(cè).天津醫(yī)藥,1996,11:685-687.

24 毛衛(wèi)林,孫巧玲.慢乙肝患者血清鐵代謝標(biāo)志物的分析研究. 2015浙江省檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編,2015.

25 Vivekanandan P, Thomas D, Torbenson M. Methylation regulates hepatitis B viral protein expression. J Infect Dis, 2009, 199(9): 1286-1291.

26 凌青霞,陳明泉,施光峰. DNA甲基化修飾在乙肝病毒持續(xù)感染相關(guān)肝病中的研究現(xiàn)狀.肝臟,2014,5: 362-364.

27 于愛平.慢性乙型肝炎患者肝組織內(nèi)HBV X基因啟動(dòng)子甲基化與臨床關(guān)系的初步研究.天津:天津醫(yī)科大學(xué)碩士論文, 2011.

28 李白雪,張傳濤,張莉敏,等.慢性乙型病毒性肝炎中醫(yī)虛實(shí)辨證的分子生物學(xué)研究概述.環(huán)球中醫(yī)藥,2013,11:871-874.

29 譚展鵬,羅翌,李際強(qiáng),等.當(dāng)代名老中醫(yī)治療病毒性肝炎的辨證治療經(jīng)驗(yàn)挖掘.遼寧中醫(yī)雜志,2011,7:1276-1277.

30 朱蕾蕾, 孟虹, 蔣健, 等. 慢性乙型肝炎中醫(yī)證型分類的研究. 中國中西醫(yī)結(jié)雜志. 2008, 28(1): 20-23.

31 李梢,張寧波,李志紅,等.慢性乙型肝炎患者肝膽濕熱證和肝郁脾虛證的決策樹診斷模型初探.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,11:993-996.

32 楊麗莎,梁志清,范劍薇,等.慢性乙型肝炎病毒感染不同免疫狀態(tài)主要證候的研究.中華中醫(yī)藥雜志,2014,1:102-104.

33 Zeng X X, Bian Z X, Wu T X, et al. Traditional Chinese medicine syndrome distribution in chronic hepatitis B populations: a systematic review. Am J Chin Med, 2011, 39(6):1061-1074.

34 劉紹能,陶夏平,王融冰,等.慢性乙型肝炎中醫(yī)病因病機(jī)演變規(guī)律研究.中國中醫(yī)藥信息雜志,2007,12:14-16.

35 黃晨昕,夏于芳,錢祥夕.謝兆豐老中醫(yī)治療慢性乙型肝炎四法.光明中醫(yī),2010,12:2162-2163.

36 Chen Q L, Lu Y Y, Zhang G B, et al. Progression from excessive to deficient syndromes in chronic hepatitis B: A dynamical network analysis of miRNA array data. Evid Based Complement Alternat Med, 2013, 2013: 945245.

37 杜武勛,朱明丹,姜民,等.中醫(yī)證候及證候物質(zhì)基礎(chǔ)研究的思考.遼寧中醫(yī)雜志,2010,8:1497-1499.

38 管艷,張輝,張瑋,等.慢性病毒性乙型肝炎肝腎陰虛證和濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者外周血的差異基因表達(dá)譜分析.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào),2012,10(7):751-755.

39 管艷,蘇式兵.慢性乙型肝炎證候差異基因表達(dá)譜分析.新中醫(yī),2014,46(9):56-58.

40 楊嬋娟,劉宏偉,王麗春,等.慢性乙型肝炎肝郁脾虛證和脾胃濕熱證患者的差異表達(dá)基因研究初探.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,8:1032-1037.

41 Zhang H, Guan Y, Lu Y Y, et al. Circulating miR-583 and miR-663 refer to Zheng differentiation in chronic hepatitis B. Evid Based Complement Alternat Med, 2013,2013:751341.

42 Guo Z, Yu S, Guan Y, et al. Molecular mechanisms of same TCM syndrome for different diseases and different TCM syndrome for same disease in chronic hepatitis B and liver cirrhosis. Evid Based Complement Alternat Med, 2012,2012:120350.

43 陸奕宇,宋雅楠,張貴彪,等.慢性乙型肝炎及其肝炎后肝硬化中醫(yī)證候分類的系統(tǒng)生物學(xué)研究.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2013,15(6):1281-1287.

44 王磊瓊,段新科,董寶剛.慢性乙型病毒性肝炎中醫(yī)虛證的蛋白質(zhì)組學(xué)規(guī)律初探.光明中醫(yī),2012,3:458-459.

45 劉友平,王磊瓊,郭芳宏,等.慢性乙型肝炎肝腎陰虛證血漿蛋白質(zhì)組學(xué).世界華人消化雜志,2011,7:718-722.

46 Song Y N, Zhang H, Guan Y, et al. Classification of traditional Chinese medicine syndromes in patients with chronic hepatitis B by SELDI-based proteinchip analysis. Evid Based Complement Alternat Med, 2012, 2012: 626320.

47 Liu Y, Liu P, Dai R, et al. Analysis of plasma proteome from cases of the different traditional Chinese medicine syndromes in patients with chronic hepatitis B. J Pharm Biomed Anal, 2012, 59:173-178.

48 周威龍.慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虛和脾胃濕熱證候差異的蛋白組學(xué)研究.成都:成都中醫(yī)藥大學(xué)碩士論文,2015.

49 黃蕾.慢加急（亞急）性乙型肝炎肝衰竭濕熱證與慢性乙型肝炎濕熱證代謝組學(xué)比較研究.武漢:湖北中醫(yī)藥大學(xué)碩士論文,2014.

50 趙瑜,茍小軍,戴建業(yè),等.慢性乙型肝炎舌紅苔黃和舌淡苔白不同舌象的尿代謝組研究.世界中醫(yī)藥,2015,2:182-185.

51 Sun S, Dai J, Fang J, et al. Differences of excess and deficiency zheng in patients with chronic hepatitis B by urinary metabonomics. Evid Based Complement Alternat Med, 2013,2013:738245.

52 蘇式兵,胡義揚(yáng),趙立平,等.慢性乙型病毒性肝炎證候生物學(xué)基礎(chǔ)的研究思路.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,31(2):252-255.

53 陳健,陳啟龍,蘇式兵.中醫(yī)藥精準(zhǔn)醫(yī)療的思考與探索.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2016,18(4):557-562.

A Research Progress on the Biological Substances of Traditional Chinese Medicine (TCM) Syndrome in Chronic Hepatitis B

Shi Yulin, Liu Yamin, Chen Jian, Tang Chenchen, Su Shibing, Chen Qilong
(Research Center for TCM Complexity System, Shanghai University of TCM, Shanghai 201203, China)

Chronic Hepatitis B (CHB)， a kind of liver disease， is a significant health hazard to human beings. Traditional Chinese medicine (TCM) presented special therapeutic efficacy for the treatment of CHB based on syndrome differentiation and treatment. However， the complicated relationship between disease and TCM syndrome led to many causal challenges of the TCM treatments for CHB. In this study， underlying the recognition of CHB from “disease” and “syndrome” in TCM， the molecular mechanism of “disease” and the biological substances of “TCM syndrome” were reviewed from the aspects of genes， proteins， metabolism and epigenetics levels respectively with the provision of a theoretical reference for the development of TCM precision treatment for CHB.

Chronic Hepatitis B， traditional Chinese medicine syndrome， biological substances

10.11842/wst.2016.09.015

R2-031

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-07-12

修回日期：2016-08-29

＊ 國家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目（81473443）：基于動(dòng)態(tài)生物網(wǎng)絡(luò)的慢性乙型肝炎典型證候病證關(guān)系分子機(jī)制研究，負(fù)責(zé)人：陳啟龍；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（14ZR1438800）：基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)的慢性乙型肝炎“同病異證”分子機(jī)制研究，負(fù)責(zé)人：陳啟龍。

＊＊ 通訊作者：陳啟龍，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)系統(tǒng)生物學(xué)及病證機(jī)制。