仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作建議＊

寧 靜，葛廣波，吳敬敬，楊 凌

（中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所 大連 116023）

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作建議＊

寧 靜，葛廣波，吳敬敬，楊 凌＊＊

（中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所 大連 116023）

目前，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正處于蓬勃發(fā)展期，國家在此時(shí)推行仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)對提升中國制藥行業(yè)整體水平，保障公眾用藥安全等具有重大意義。本建議針對當(dāng)前中國制藥行業(yè)在藥品質(zhì)量一致性評價(jià)中面臨的困惑，結(jié)合國外藥品評價(jià)相關(guān)制度和經(jīng)驗(yàn)，從藥品分類及其申報(bào)原則、藥品終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)及其科學(xué)內(nèi)涵、仿制藥生物等效性評價(jià)相關(guān)原則等方面進(jìn)行了細(xì)致剖析，并歸納總結(jié)了藥品質(zhì)量一致性和優(yōu)劣性的評價(jià)原則及注意事項(xiàng)。此外，作者還針對中國制藥行業(yè)的現(xiàn)狀和存在的一些具體問題，提出了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的一些具體工作建議。

仿制藥 新藥申報(bào) 一致性評價(jià) 終點(diǎn)指標(biāo) 生物等效性

近年來，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在研發(fā)、生產(chǎn)和監(jiān)管等方面均有長足發(fā)展。特別是近期國家食品藥品監(jiān)督管理局下定決心要解決醫(yī)藥監(jiān)管領(lǐng)域尤其是仿制藥監(jiān)管上的遺留問題，這使我們對中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展充滿信心。此次中國開展仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的核心是提高藥品的質(zhì)量，并通過此次改革促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)的結(jié)構(gòu)調(diào)整和轉(zhuǎn)型升級(jí)，實(shí)現(xiàn)上市產(chǎn)品的有效性、安全性和質(zhì)量可控性，能夠達(dá)到國際先進(jìn)水平，滿足公眾的用藥需求。

在醫(yī)藥監(jiān)管領(lǐng)域，發(fā)達(dá)國家的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)值得認(rèn)真學(xué)習(xí)。我們需要大量引進(jìn)西方發(fā)達(dá)國家的專利過期藥物，從這些藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、評審和監(jiān)管中，可以充分、合理、有效地借鑒國外的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)和原則，全面提升中國醫(yī)藥領(lǐng)域各方面的水平，促使中國逐步由落后、比肩、再到趕超國際先進(jìn)水平。

從監(jiān)管科學(xué)的角度來講，我們需要樹立一個(gè)總體的科學(xué)原則，將仿制藥的與新藥研發(fā)的“評價(jià)和監(jiān)管”納入科學(xué)、統(tǒng)一的原則體系中。無論是新藥還是仿制藥，包括已上市藥物和擬上市的藥物都應(yīng)接受橫向的相互比較，保障已上市藥物在市場中的安全性、有效性和優(yōu)質(zhì)性等。從這個(gè)層面上來說，出臺(tái)的原則不應(yīng)是“運(yùn)動(dòng)式”的，更不能在科學(xué)上有“原則性”和“邏輯性”的裂痕。

1 藥品申報(bào)分類原則

一個(gè)完善的新藥評價(jià)體系應(yīng)該有其統(tǒng)一的科學(xué)原則、邏輯和連續(xù)性。根據(jù)市場上藥物“有無”和“優(yōu)劣”比較原則，可以將藥物申報(bào)分成全新、改良和仿制3類。申報(bào)上市的藥物都需要與已上市藥物進(jìn)行橫向比較，該過程可促進(jìn)中國藥物研發(fā)、制造、評價(jià)和監(jiān)管水平不斷提升，保證中國醫(yī)藥行業(yè)具有“優(yōu)勝劣汰”、“良性循環(huán)”的新陳代謝能力。

中國現(xiàn)階段的藥物研發(fā)水平基本處于改良或者仿制水平，改良藥物的研發(fā)建立于固定研發(fā)模式的基礎(chǔ)上。盡管由新化合物（新母體或者新衍生物）產(chǎn)生的治療藥物被視為新藥，但僅僅利用新化合物、仍然沿用已有研發(fā)“路徑和模式”獲得的產(chǎn)品，其創(chuàng)新性大打折扣。隨著全球藥物研發(fā)能力的提高，醫(yī)療水平的進(jìn)步，在相同治療領(lǐng)域，現(xiàn)有上市藥物產(chǎn)品已經(jīng)出現(xiàn)高度重疊的現(xiàn)象。

從科學(xué)的角度而言，不以新靶點(diǎn)或者新適應(yīng)癥（市場上“有無”藥物）來分類就不能算創(chuàng)新，盡管是新化合物，這樣的藥物最多能被稱之為“改良”藥物。堅(jiān)守這一原則能幫助杜絕“貌似”新藥，但實(shí)質(zhì)為仿制或改良的“新藥產(chǎn)品”。否則，由于指導(dǎo)原則的“漏洞”，國家醫(yī)藥監(jiān)管機(jī)構(gòu)將花費(fèi)大量精力去應(yīng)對這種仿制“新藥”。

如表1所示，把藥物的適應(yīng)癥（靶點(diǎn)）、活性成分或者活性部位、給藥路徑、劑量、規(guī)格、非活性部位如輔料共六方面的新穎性作為標(biāo)準(zhǔn)，全新的適應(yīng)癥或者靶點(diǎn)顯然應(yīng)歸為全新的“新藥”；新的活性成分、活性部位及給藥路徑歸為“改良”藥物，因?yàn)檫m應(yīng)癥沒發(fā)生變化的情形下，比較的顯然是藥物的“優(yōu)劣性”；藥物在劑量、規(guī)格、非活性部位如輔料的變化應(yīng)該歸入“仿制”的類別。

2 藥品終點(diǎn)評價(jià)原則

表1 藥物的分類原則

表2 藥物終點(diǎn)評價(jià)原則

藥品的評判有四大“終點(diǎn)評判”層次：藥學(xué)、藥代、藥效及毒性。監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)該出臺(tái)經(jīng)過科學(xué)公認(rèn)的“終點(diǎn)評判”指導(dǎo)原則，有關(guān)具體操作或技術(shù)過程不應(yīng)僵化，應(yīng)該盡量采用建議（而不是必須遵從）性指南或者公開征集專家的意見，專家應(yīng)以其學(xué)術(shù)論文和成果作為話語權(quán)根據(jù)（見表2）。

在改良和仿制藥物中，特別是仿制藥物，目前的一致性評價(jià)最終原則仍然是治療等效性。然而，藥物的體內(nèi)暴露量（而非藥物劑量）才是真正與藥效呈現(xiàn)“量效關(guān)系”的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此只有劑量的“藥學(xué)評價(jià)”不能作為唯一的“終點(diǎn)評判”標(biāo)準(zhǔn)。

早在1984年，F(xiàn)DA就已經(jīng)出臺(tái)了以藥代動(dòng)力學(xué)屬性（生物等效性）作為“終點(diǎn)評判”標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)原則[12]。生物等效性研究是一種比較兩種相同藥物產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)判斷的臨床試驗(yàn)研究。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）是以“待測藥物與參比藥物之間藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)的Cmax和AUC平均平方根比值90%的可信區(qū)間落入0.8-1.25之間”為標(biāo)準(zhǔn)的。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)選擇通過兩序列的交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和足夠的Wash-out時(shí)間，以保證兩種劑型成為“鏡像”式比較[3，4]。

與治療等效性相比，藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)評判可以節(jié)省仿制藥大量的研制成本，以量效關(guān)系為科學(xué)依據(jù)，具有“橋接”藥學(xué)評價(jià)與治療等效性評價(jià)的能力[5]。迄今為止，該原則已在美國使用超過30年，許多發(fā)達(dá)國家也已效仿了20余年，積累了大量的經(jīng)驗(yàn)。

在新藥申報(bào)原則中，藥學(xué)、藥效、毒性這3個(gè)層次的評價(jià)一直是作為“終點(diǎn)評判”標(biāo)準(zhǔn)來使用的[6]，但通常藥代屬性未被設(shè)立為新藥申報(bào)中的終點(diǎn)評判原則。沒有將藥代屬性優(yōu)劣性作為終點(diǎn)評判直接導(dǎo)致大量的高變異藥物（Highly Variable Drugs）得以上市[7,8]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，高變異藥物占據(jù)上市藥物的31%，其中，60%的高變異藥物源于其藥代動(dòng)力學(xué)特性[9]。高變異藥物增加藥物使用的風(fēng)險(xiǎn)性，使藥物副作用和藥-藥相互作用頻發(fā)。而藥物副作用是導(dǎo)致住院患者致死的第3大原因[10]。面對臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)層出不窮的挑戰(zhàn)，通常FDA的補(bǔ)救方式是將藥代屬性的“不良”以藥品說明書標(biāo)簽的方式加以警示，為醫(yī)生用藥增加血藥濃度等指導(dǎo)性監(jiān)測[9]。然而，這些手段都過于被動(dòng)，時(shí)下流行的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”中的“精準(zhǔn)藥學(xué)”也是不得已的應(yīng)對手段[11]。顯然，這樣的方式是用大幅度增加醫(yī)療費(fèi)用和成本來換取或抵抗高風(fēng)險(xiǎn)成本，對于發(fā)展中國家來說，這難于為繼。

總而言之，如不將藥代動(dòng)力學(xué)屬性的好壞直接作為終點(diǎn)評判標(biāo)準(zhǔn)是要付出代價(jià)的，我們應(yīng)該從西方的經(jīng)驗(yàn)中汲取教訓(xùn)，改變對藥物藥代屬性評價(jià)研究的輕視。改變對于藥物藥代屬性的基本認(rèn)識(shí)，將其提高到與“藥學(xué)、藥效和安全性”這3個(gè)層次的評價(jià)等同的認(rèn)識(shí)水平，杜絕中國醫(yī)藥產(chǎn)品中劣質(zhì)藥物的層出。

3 生物等效性評價(jià)原則

仿制藥的“終點(diǎn)評判”國際上目前通行基于藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的優(yōu)劣作為標(biāo)準(zhǔn)，以原研藥為基準(zhǔn)，比較仿制藥的相對生物利用度（Relative Bioavailability）或生物等效性試驗(yàn)（Bioequivalence）[1，12]。其科學(xué)本質(zhì)是仿制藥如果與原研藥相似，其在人體內(nèi)暴露數(shù)率和程度（Cmax／Tmax和AUC）就應(yīng)該一致。

在新藥研發(fā)中，由于藥代屬性評判未作為終點(diǎn)評判標(biāo)準(zhǔn)，因此，通過新藥申報(bào)上市的藥物，其藥代屬性未必“良好”。這給仿制藥的評價(jià)帶來巨大挑戰(zhàn)[7]。

此外，該評判是以表觀藥代屬性的一致性為標(biāo)準(zhǔn)的。因此，當(dāng)受試藥物的藥學(xué)相關(guān)指標(biāo)全部通過時(shí)，能否或多大程度保證其與原研藥的人體藥代屬性的一致性？依據(jù)BCS分類進(jìn)行一致性評價(jià)的科學(xué)內(nèi)涵？直接進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)其風(fēng)險(xiǎn)有多大？會(huì)有哪些挑戰(zhàn)和科學(xué)問題？表觀藥代行為與藥代屬性的決定因素的關(guān)系？藥代動(dòng)力學(xué)學(xué)科的研究水平在此時(shí)就顯得極其重要。

而仍需要說明的是，目前對仿制藥的質(zhì)量評價(jià)通常是建立在基本生物等效性假設(shè)的基礎(chǔ)之上的，即如果兩種藥物制劑具有生物等效性，則它們就能夠達(dá)到質(zhì)量等效。然而，生物等效性并不是治療等效的唯一必要條件，而治療等效的前提也未必是生物等效。因此，在未進(jìn)行臨床治療等效性評價(jià)時(shí)，對仿制藥的質(zhì)量評判也常常頗有爭議[13]。

通過生物等效性研究評判仿制藥一致性可能存在的情況：

（1）藥物生物等效，同時(shí)治療等效

（2）藥物生物不等效，但治療等效

（3）藥物生物等效，但治療不等效

（4）藥物生物不等效，治療亦不等效

考慮到“（2）”，則應(yīng)該給予仿制藥研發(fā)公司申述及追加治療等效性評價(jià)的機(jī)會(huì)。而“（3）”則可能成為原研藥研發(fā)公司反駁監(jiān)管機(jī)構(gòu)準(zhǔn)許仿制藥上市的說辭，在該情況下，則可能需要完成治療等效性評價(jià)實(shí)現(xiàn)最為權(quán)威的評價(jià)。

在仿制藥一致性評價(jià)工作中，藥物生物等效性和治療等效性之間的矛盾是普遍存在的，可能導(dǎo)致一系列法律問題。而中國尚未有相關(guān)條例對此給予明確的說明和規(guī)范，亟需構(gòu)建一套完善的法案進(jìn)而規(guī)避可能引起的爭端。

4 具體建議

（1）擴(kuò)充專家組成員，引入藥代動(dòng)力學(xué)專家；

（2）征集藥代屬性及ADME屬性研究和評價(jià)的方法，特別是體外人源性ADME屬性研究和風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)方法；

（3） 建立臨床I期規(guī)范性及方法，完善相關(guān)指導(dǎo)原則；

（4）征集實(shí)施“治療等效性”合理方案的建議；

（5）建立合理的申述機(jī)制，如生物等效性研究不合格或失敗時(shí)，廠家仍可申請補(bǔ)充追加進(jìn)行治療等效性研究的權(quán)利等。

1 Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984. United States Federal Law. Public Law,98-417.

2 Sokal M,Gerstenblith B A. The Hatch-Waxman Act: encouraging innovation and generic drug competition. Curr Top Med Chem,2010,10(18): 1950-1959.

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13 Chow S C. Bioavailability and Bioequivalence in Drug Development. Wiley Interdiscip Rev Comput Stat,2014,6(4): 304-312.

A Suggestion for Qualityies of Generic Drugs and the Therapeutic Equivalence Assessment

Ning Jing,Ge Guangbo,Wu Jingjing,Yang Ling
(Dalian Institute of Chemical Physics,Chinese Academy of Sciences,Dalian 116023,China)

At present,the pharmaceutical industry in China is undergoing the state of vigorous development. It is a critical to improve the equivalence assessment of drug quality,in order to press ahead with the development of the pharmaceutical industry as well as strengthen the medication security and safety. This article focused on the perplexity of the drug quality and therapeutic equivalence assessment,combined with both domestic and foreign evaluation regulation and experience and conducted a profound analysis on the drug classification and relative application regulations,evaluation end points,scientific implications,bioequivalence assessment and relative regulations. In this study,the evaluation regulations and considerations was summarized. At last,aiming at the specific questions of the pharmaceutical industry in China,several suggestions for qualities of generic drugs and their therapeutic equivalence assessments were provided.

Generic drugs,new drug application,equivalence assessment,end point,bioequivalence

10.11842/wst.2016.05.003

R284

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2015-04-20

修回日期：2016-04-20

＊ 科學(xué)技術(shù)部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)（2012ZX09506001006）：早期ADME/Tox關(guān)鍵技術(shù)研究，負(fù)責(zé)人：楊凌；國家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目（81573501）：細(xì)胞色素P450 3A亞型酶與配體間相互作用的結(jié)構(gòu)和機(jī)制研究，負(fù)責(zé)人：楊凌；國家自然科學(xué)基金委青年基金項(xiàng)目（81503152）：蟾蜍甾烯類化合物結(jié)構(gòu)-代謝穩(wěn)定性關(guān)系研究，負(fù)責(zé)人：寧靜。

＊＊ 通訊作者：楊凌，本刊編委，博士，研究員，主要研究方向：藥物代謝、藥物早期成藥性評估及新藥研發(fā)。