甘草酸二胺治療自發(fā)性腦出血62例

付懷棟，杜守云，王緒山，孟善進

(灌云縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科1、檢驗科2、影像科3，江蘇 灌云 222200)

甘草酸二胺治療自發(fā)性腦出血62例

付懷棟1，杜守云1，王緒山2，孟善進3

(灌云縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科1、檢驗科2、影像科3，江蘇 灌云 222200)

目的 觀察甘草酸二胺治療自發(fā)性腦出血的臨床療效。方法非連續(xù)性選取2014年1月至2015年12月期間在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的自發(fā)性腦出血患者124例，采用抽簽法進行簡單隨機化抽樣分為對照組和觀察組，每組62例；另選取同期門診體檢健康者30例作為健康組，用于檢測炎癥因子。對照組和觀察組患者均予以安靜臥床、控制血壓、降低顱內(nèi)壓等常規(guī)神經(jīng)內(nèi)科治療，觀察組加用甘草酸二胺治療，于入院第1、7、21天分別測定兩組患者的血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平，根據(jù)頭顱CT對血腫及血腫周圍低密度區(qū)體積進行記錄，采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺失評分(NIHSS)評價兩組患者的神經(jīng)功能缺失程度，并評價療效。結(jié)果對照組和觀察組各時間點的TNF-α、IL-6水平與健康組比較明顯增高，差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。治療后第21天，對照組與觀察組的TNF-α水平[(12.06±6.18)pg/mL vs(8.83±4.57)pg/mL]、IL-6水平[(9.32±5.03)pg/mL vs (6.59±3.09)pg/mL]、血腫周圍低密度區(qū)體積[(12.11±4.30)cm3vs(9.26±3.87)cm3]、NIHSS評分[(8.65±2.92)分vs (7.68±2.30)分]分別比較差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)；觀察組患者的治療有效率為62.9%(39/62)，明顯高于對照組的45.2%(28/62)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論自發(fā)性腦出血應(yīng)用甘草酸二胺治療，能夠減輕患者腦水腫，促進神經(jīng)功能恢復(fù)，提高臨床有效率，其機制可能與減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。

腦出血；甘草酸二胺；炎癥因子；療效

自發(fā)性腦出血(sponteneoues intracerebral hemorrhage，ICH)是臨床上常見病、多發(fā)病，其病情兇險，病死率及致殘率極高。ICH后血腫周圍腦組織的繼發(fā)性損傷是導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化的主要原因，其中最主要的變化是繼發(fā)性腦水腫，ICH后血腫周圍水腫機制復(fù)雜，與炎癥反應(yīng)、補體激活、血腫周圍繼發(fā)缺血、血腦屏障破壞、自由基損傷、鈣超載及代謝障礙等有關(guān)，是多因素參與的復(fù)雜病理生理過程。研究表明，腦出血后炎癥反應(yīng)在血腫周圍組織損傷中起重要作用[1-2]。筆者應(yīng)用甘草酸二胺治療自發(fā)性腦出血患者，取得較好的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 病例選擇 非連續(xù)性選取2014年1月至2015年12月期間在本院神經(jīng)內(nèi)科住院且符合以下納入和排除標準的自發(fā)性腦出血患者124例。采用抽簽法進行簡單隨機化抽樣，將124例患者分為對照組和觀察組，每組62例。對照組患者中男性36例，女性26例；年齡42～88歲，平均(62±11)歲。觀察組患者中男性32例，女性30例；年齡40～86歲，平均(63±12)歲。另選取同期的門診體檢者30例作為健康組，其中男性17例，女性13例；年齡39～81歲，平均(61±9)歲。三組受檢者的年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)符合1995年全國腦血管病學(xué)術(shù)會議統(tǒng)一診斷標準，并經(jīng)頭顱CT證實；(2)發(fā)病24 h內(nèi)至我科就診；(3)首次發(fā)病，或既往有腦卒中發(fā)病未遺留下神經(jīng)功能缺損的患者；(4)出血部位在大腦半球；(5)出血量在20～60 mL；(6)患者或其委托人知情同意并簽字。

1.2.2 排除標準 (1)腦動脈瘤或血管畸形破裂出血者，繼發(fā)于其他系統(tǒng)疾病的腦出血(如腫瘤或血液病)；(2)或血腫破入腦室或蛛網(wǎng)膜下腔；(3)外傷性血腫；(4)嚴重的心、肝、腎等器官功能不全；(5)腦干功能衰竭(已形成腦疝或深度昏迷者)；(6)抗凝或靜脈溶栓治療導(dǎo)致的出血；(7)有過敏史及過敏性疾病史者，伴有腫瘤、慢性炎癥性疾病者(如風(fēng)濕免疫病)。

1.3 治療方法 所有患者入院后予以安靜臥床、降低顱內(nèi)壓、調(diào)控血壓、腦細胞保護劑及防治并發(fā)癥等治療。觀察組予入院第1天加用甘草酸二胺注射液(規(guī)格：50 mg/支，江蘇正大天晴)，150 mg/d，加入生理鹽水250 mL靜脈滴注，連用14 d。

1.4 觀察指標與檢測方法 所有患者于入院第1天(入院24 h內(nèi))、第7天及第21天清晨空腹抽取靜脈血，離心后取上清液，免疫比濁法測定腫瘤壞死因子-a(TNF-α)、白介素-6(IL-6)的水平，健康組清晨空腹一次性抽取靜脈血測定TNF-α、IL-6。所有患者于入院第1天(入院24 h內(nèi))、第7天及第21天進行頭顱CT檢查，對血腫及血腫周圍低密度區(qū)體積進行記錄，應(yīng)用多田氏公式計算相應(yīng)體積，分別進行臨床神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS評分)。

1.5 療效評定標準 根據(jù)NIHSS評分評定臨床療效：(1)基本痊愈：評分減少91%～100%；(2)顯著改善：評分減少46%～90%；(3)改善：評分減少18%～45%；(4)無變化：評分減少或增加17%以內(nèi)；(5)惡化：評分增加18%以上，臨床有效率=(基本痊愈+顯著改善)/總的病例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的NIHSS評分比較 入院第1天及第7天，對照組與觀察組NIHSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組在入院后第21天NIHSS評分較對照組明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的NIHSS評分比較(±s，分)

表1 兩組患者的NIHSS評分比較(±s，分)

組別 例數(shù) 第1天 第7天 第21天對照組觀察組t值P值62 62 13.44±4.04 13.18±4.39 0.341 0.734 12.06±4.05 11.42±3.87 0.906 0.367 8.65±2.92 7.68±2.30 2.054 0.042

2.2 兩組患者的影像學(xué)檢查結(jié)果比較 入院第1天及第7天，對照組與觀察組影像學(xué)檢查結(jié)果比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組在入院第21天時血腫周圍低密度區(qū)體積為(9.26±3.87)cm3，較對照組的(12.11±4.30)cm3明顯縮小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組各時間段的血腫大小比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

2.3 三組受檢者的TNF-α和IL-6水平比較 對照組和觀察組患者各時間點的TNF-α、IL-6水平均明顯高于健康組，差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)；入院第1天及第7天，對照組與觀察組TNF-α、IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組在入院第21天時TNF-α、IL-6水平分別為(8.83±4.57)pg/mL和(6.59±3.09)pg/mL，均較對照組的(12.06±6.18)pg/mL和(9.32±5.03)pg/mL降低，差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，見表3。

表2 兩組患者的影像學(xué)檢查結(jié)果比較(±s，cm3)

表2 兩組患者的影像學(xué)檢查結(jié)果比較(±s，cm3)

組別 第1天 第7天 第21天對照組(n=62)觀察組(n=62) t值P值血腫體積32.90±9.88 31.94±8.78 0.577 0.565血腫周圍低密度區(qū)體積9.15±3.15 8.85±3.62 0.477 0.635血腫體積30.61±7.32 29.77±6.91 0.656 0.513血腫周圍低密度區(qū)體積20.60±5.62 19.61±6.22 0.924 0.357血腫體積18.15±8.08 17.77±7.14 0.289 0.773血腫周圍低密度區(qū)體積12.11±4.30 9.26±3.87 3.405 0.001

表3 三組受檢者的TNF-α和IL-6水平比較(±s，pg/mL)

表3 三組受檢者的TNF-α和IL-6水平比較(±s，pg/mL)

注：a與對照組比較，P＜0.01；b與健康組比較，P＜0.01。

組別 第1天 第7天 第21天健康組(n=30)對照組(n=62)觀察組(n=62) TNF-α 3.23±1.48 7.97±3.75b8.25±3.22bIL-6 2.43±1.54 6.86±3.62b7.27±3.11bTNF-α 3.23±1.48 22.90±9.36b21.89±8.33bIL-6 2.43±1.54 18.61±8.99b17.44±8.17bTNF-α 3.23±1.48 12.06±6.18b8.83±4.57abIL-6 2.43±1.54 9.32±5.03b6.59±3.09ab

2.4 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的臨床治療有效率為62.9%(39/62)，明顯高于對照組的45.2%(28/62)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.929，P=0.047＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者的臨床療效比較(例)

3 討 論

糖皮質(zhì)激素可改善血腦屏障的功能，降低毛細血管的通透性，減少腦脊液的生成，改善腦微循環(huán)，穩(wěn)定溶酶體膜等作用，可用于腦水腫的治療，但因糖皮質(zhì)激素能誘發(fā)和加重感染，誘發(fā)和加重潰瘍等，限制了糖皮質(zhì)激素在腦水腫治療中的應(yīng)用，目前僅在顱內(nèi)腫瘤導(dǎo)致的腦水腫中使用。甘草酸二胺主要用于急慢性肝炎的治療，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與醛固酮的類固醇環(huán)相似，可阻礙可的松與醛固酮的滅活，從而發(fā)揮類固醇樣作用，而無皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。近來，有研究應(yīng)用甘草酸二胺治療腦血管疾病，取得一定的療效。實驗研究顯示，應(yīng)用甘草酸二胺治療小鼠腦缺血再灌注損傷，能夠改善小鼠的神經(jīng)功能缺損程度，減輕腦水腫及腦梗死體積，充分發(fā)揮腦保護作用[3]。Hou等[4]研究顯示，甘草酸二胺對缺血再灌注腦組織有神經(jīng)保護作用，這種作用機制與抗炎作用有關(guān)。杜守云等[5]應(yīng)用甘草酸二胺治療急性腦梗死患者，結(jié)果顯示，甘草酸二胺能減輕腦梗死患者的神經(jīng)功能缺失癥狀，對急性腦梗死有一定的治療作用。我們應(yīng)用甘草酸二胺治療大鼠腦出血后腦水腫[6]，結(jié)果顯示甘草酸二胺能減輕大鼠腦出血后腦水腫。本研究應(yīng)用甘草酸二胺治療自發(fā)性腦出血患者，結(jié)果顯示，在第21天時血腫周圍低密度區(qū)體積較對照組明顯縮小，神經(jīng)功能缺失癥狀改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組各時間段血腫大小比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果提示甘草酸二胺能夠減輕自發(fā)性腦出血后腦水腫，改善神經(jīng)功能缺失癥狀，對血腫液化吸收影響不大。

腦出血后的炎癥介質(zhì)參與腦損傷的機制主要是直接損傷腦組織，或是參與破壞血腦屏障，或是加重腦水腫。有研究顯示，腦出血急性期存在TNF-α、IL-6介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)血液TNF-α、IL-6含量與神經(jīng)功能缺失和出血量大小呈正相關(guān)[7]，因此，TNF-α、IL-6被認為是腦出血的獨立預(yù)測因子。另有研究顯示，高血壓腦出血患者血清和腦血腫液IL-1β、IL-6、TNF-α水平越高，病情越重[8-9]。因此，筆者認為，測定腦出血患者血清中TNF-α、IL-6的含量變化可以間接反映腦組織損傷的程度，亦可用于反映藥物治療的效果。我們應(yīng)用甘草酸二胺治療急性腦梗死患者，結(jié)果顯示甘草酸二胺治療組超敏C-反應(yīng)蛋白水平較對照組明顯降低，神經(jīng)功能缺失癥狀亦有所改善，結(jié)果提示甘草酸二胺對急性腦梗死的治療作用，可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)[5]。有實驗研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用甘草酸二胺治療大鼠腦出血后腦水腫5 d后，大鼠腦組織中TNF-α、IL-1、IL-6含量較模型組明顯降低，腦水腫程度亦明顯減輕[6]，說明甘草酸二胺可以抑制腦損傷后的炎癥反應(yīng)。本研究顯示，甘草酸二胺治療組在第21天時TNF-α、IL-6水平較對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果提示甘草酸二胺能減輕自發(fā)性腦出血后的炎癥反應(yīng)。

本研究通過觀察各時間段患者的血清中TNF-α、IL-6的含量、血腫周圍低密度區(qū)體積、神經(jīng)功能評分變化，發(fā)現(xiàn)甘草酸二胺可以降低自發(fā)性腦出血血清中TNF-α、IL-6的含量，減輕腦水腫，改善神經(jīng)功能缺失癥狀，對自發(fā)性腦出血有一定的治療作用，其機制可能與甘草酸二胺的皮質(zhì)激素樣作用有關(guān)，其通過強大的抗炎作用，抑制腦出血后的炎癥反應(yīng)，降低腦出血后炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的繼發(fā)性腦損傷。

本研究中筆者觀察了腦出血患者血清中TNF-α、IL-6的含量變化，間接反映腦損傷后炎癥反應(yīng)變化，在今后的研究中，我們將通過微創(chuàng)穿刺顱內(nèi)血腫監(jiān)測血腫液中的炎癥因子的變化，進一步觀察甘草酸二胺對腦出血后炎癥反應(yīng)的影響。

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R743.34

B

1003—6350（2016）19—3213—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.19.040

2016-03-01)

江蘇省連云港市衛(wèi)生科技項目(編號：局1430)

杜守云。E-mail：190074542@qq.com