糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用進(jìn)展

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·綜述·

糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用進(jìn)展

張倩1，丁家寶2(綜述)，陳海英1，王俊祥1(審校)(1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院免疫風(fēng)濕科，河北 石家莊 050051；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科,河北 石家莊 050000)

[關(guān)鍵詞]類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；糖皮質(zhì)激素；骨質(zhì)疏松；骨代謝

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.01.036

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種原因不明的自身免疫性疾病，以慢性或急性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，是目前致殘的常見病之一。RA患者骨質(zhì)的破壞，與該病本身的骨代謝異常有關(guān)，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，隨著對RA發(fā)病機(jī)制的不斷認(rèn)識與研究，其治療理念也在不斷地更新和發(fā)展。1948年人們首次應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)來治療RA，收到了意想不到的效果，隨后在臨床上大量應(yīng)用GC，不久之后GC的不良反應(yīng)漸漸顯現(xiàn)出來，人們逐漸將GC棄用，近年來隨著研究的不斷深入，人們又開始重新認(rèn)識并認(rèn)可GC在RA治療中的重要作用，GC在RA的治療方案中逐漸占據(jù)重要位置[1]?，F(xiàn)就GC在RA中的應(yīng)用綜述如下。

1GC的生物學(xué)作用

GC有強(qiáng)大的非特異性的抗炎作用，對多種炎癥均有效。GC可以誘導(dǎo)抗炎因子的形成，可通過誘導(dǎo)脂皮素的合成來減少前列腺素和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)的生成；通過誘導(dǎo)IL-10的合成，來抑制巨噬細(xì)胞分泌IL-1、IL-2、IL-8等致炎因子；還可以抑制炎性因子IL-1、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子等的合成和分泌。GC對細(xì)胞免疫和體液免疫都有抑制作用，小劑量GC主要對細(xì)胞免疫有抑制作用，大劑量時(shí)可抑制漿細(xì)胞活性和抗體生成從而抑制體液免疫。

同時(shí)GC對代謝也有一定的影響，GC可以促進(jìn)糖異生，抑制糖利用，對抗胰島素作用，促使四肢脂肪分解，而頭面部和軀干脂肪合成增強(qiáng)，還可加強(qiáng)蛋白質(zhì)分解，促進(jìn)肝外蛋白質(zhì)分解、肝內(nèi)蛋白質(zhì)合成，保鈉排水排鉀，GC本身無縮血管作用，但對兒茶酚胺有很好的允許作用(即可增強(qiáng)兒茶酚胺舒張氣道平滑肌的作用)。

2小劑量GC在RA中的應(yīng)用

GC的不良反應(yīng)與應(yīng)用劑量相關(guān)，因此小劑量GC在RA治療中的作用越來越受到青睞，通常將效價(jià)在7.5 mg/d潑尼松以下劑量定義為小劑量，盡管小劑量GC有不良反應(yīng)發(fā)生，但是聯(lián)合改善病情抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)治療RA顯示出良好的療效和安全性，使得小劑量GC在臨床應(yīng)用與研究中被認(rèn)可[2]。在GC的應(yīng)用原則上，早在2002年美國風(fēng)濕病學(xué)會有關(guān)RA治療指南中就指出，小劑量GC可迅速控制RA患者的病情活動(dòng)，在控制關(guān)節(jié)炎癥基礎(chǔ)上改善關(guān)節(jié)功能。2013年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟有關(guān)治療RA的推薦意見中強(qiáng)調(diào)了傳統(tǒng)DMARDs的應(yīng)用，將傳統(tǒng)DMARDs單藥或聯(lián)合治療均列為一線治療藥物，仍然推薦首選甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，小劑量GC聯(lián)合DMARDs為起始治療方案，加用小劑量GC只是起到一種“橋梁”作用，療程不宜超過6個(gè)月，并應(yīng)盡快減量。

Bijlsma等[3]和Gaujoux-Viala等[4]研究發(fā)現(xiàn)無論是在年輕的還是65歲以上的老年RA患者中，MTX聯(lián)合小劑量的GC比單純應(yīng)用MTX更能快速地緩解關(guān)節(jié)腫痛癥狀同時(shí)控制RA患者病情活動(dòng)。不僅如此，許多研究也證實(shí)在RA的治療中DMARDs聯(lián)合小劑量GC不僅有更高的臨床緩解率，而且可以通過減少骨吸收指標(biāo)Ⅰ型膠原吡啶交聯(lián)末端肽的生成以及破壞破骨細(xì)胞的活化，來抑制關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展[5-11]。Okano等[12]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，RA患者在應(yīng)用傳統(tǒng)DMARDs組的髖部骨密度較生物制劑組顯著下降，應(yīng)用GC但未聯(lián)合二膦酸鹽的患者與未接受GC或同時(shí)應(yīng)用二膦酸鹽組相比，髖關(guān)節(jié)的骨密度顯著減少，在常規(guī)應(yīng)用DMARDs的患者中髖關(guān)節(jié)的骨密度不能維持，在應(yīng)用生物制劑而不應(yīng)用GC或聯(lián)合二膦酸鹽的患者中則能夠維持，因此在RA患者的治療過程中加強(qiáng)預(yù)防骨質(zhì)疏松的治療非常必要。

RA是一種以關(guān)節(jié)炎癥為主要表現(xiàn)的疾病，炎癥可導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換增高，且以骨吸收為主，GC可以迅速控制疾病活動(dòng)，減少炎性反應(yīng)，從而抑制炎癥導(dǎo)致的骨破壞，因此GC對骨質(zhì)起到一定的保護(hù)作用，但GC本身對骨代謝產(chǎn)生一定的負(fù)作用，易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。GC的應(yīng)用和RA疾病本身都可以導(dǎo)致患者骨量流失，鈣和維生素D以及二膦酸鹽類藥物能起到穩(wěn)定骨密度和降低潛在脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)，因此在應(yīng)用GC治療RA期間應(yīng)適當(dāng)?shù)募佑蒙鲜鏊幬?，以預(yù)防GC引起的骨質(zhì)疏松癥[13]。目前臨床上很多試驗(yàn)都證實(shí)短期內(nèi)小劑量GC的應(yīng)用對骨代謝有一定的好處，在誘導(dǎo)緩解臨床癥狀同時(shí)又預(yù)防了關(guān)節(jié)損傷[14]，但大部分研究隨訪時(shí)間不超過3年，使得更長時(shí)間應(yīng)用GC的利弊無法估計(jì)，而且大部分試驗(yàn)著重于評估GC的安全性，對于GC不良反應(yīng)方面的研究還比較欠缺[15]，尚待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3中大劑量GC在RA中的應(yīng)用

Goekoop-Ruiterman等[16]發(fā)表的BeSt試驗(yàn)中將508例患者隨機(jī)分配到4種治療策略組，連續(xù)或序貫DMARDs單藥治療為第1組，最初單藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用DMARDs為第2組，最初的單藥治療聯(lián)合大劑量潑尼松(GC最初治療劑量為60 mg，1次/d)為第3組，最初的單藥治療聯(lián)合腫瘤壞死因子拮抗劑英夫利昔單抗為第4組。每3個(gè)月調(diào)整1次治療方案。在治療3個(gè)月時(shí)，第3組和第4組患者的荷蘭健康評估平均分為0.6分，顯著優(yōu)于第1組和第2組的1.0分，且第3、4組患者臨床癥狀較第1、2組更早更快地得到緩解；持續(xù)治療1年以后，第3組和第4組的荷蘭健康評估評分仍顯著低于第1組和第2組，且在1~4組中放射學(xué)關(guān)節(jié)損傷評分結(jié)果與荷蘭健康評估一致。BeSt試驗(yàn)顯示，RA患者在應(yīng)用DMARDs單藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合GC與單純應(yīng)用DMARDs相比，無論是在早期臨床癥狀緩解方面還是影像學(xué)方面都能收到了比較好的治療效果，療效與聯(lián)合生物制劑接近。早期大中劑量GC的應(yīng)用不僅快速控制疾病活動(dòng)，同時(shí)又對由炎性導(dǎo)致的骨吸收起到抑制作用，有利于減少RA患者的骨侵蝕。但是大中劑量GC不能長期應(yīng)用，只能是為快速緩解患者嚴(yán)重的臨床癥狀或者伴發(fā)癥狀而短期應(yīng)用，待癥狀緩解后應(yīng)迅速減少GC的用量。

GC相關(guān)的不良反應(yīng)與其應(yīng)用的劑量以及累積用量相關(guān)，臨床醫(yī)生應(yīng)盡量選擇最小的劑量達(dá)到最好的治療效果[2]。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟關(guān)于應(yīng)用大劑量GC治療風(fēng)濕病的建議中提供了大中劑量(>7.5 mg但≤100 mg 潑尼松，1次/d)GC的安全應(yīng)用指導(dǎo)，包括風(fēng)險(xiǎn)告知、風(fēng)險(xiǎn)防治、嚴(yán)格管理以及減量控制等多方面，力爭在控制病情的基礎(chǔ)上，盡可能地降低劑量，從而控制風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。

4局部應(yīng)用GC對RA的治療作用

Hetland等[17]通過對160例在口服DMARDs基礎(chǔ)上聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射GC治療RA患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在早期RA患者中，關(guān)節(jié)內(nèi)注射倍他米松可以快速、有效和長效地控制炎癥，而且在體內(nèi)倍他米松的累積劑量較低，不良反應(yīng)小。臨床上很多患者整體病情控制穩(wěn)定，經(jīng)常出現(xiàn)單個(gè)關(guān)節(jié)反復(fù)滑膜炎，在排除關(guān)節(jié)局部感染及晶體性關(guān)節(jié)炎之后，可臨時(shí)行關(guān)節(jié)穿刺術(shù)注入GC類藥物以緩解局部癥狀，恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，整體治療方案無需調(diào)整。對于起病急、癥狀局限在關(guān)節(jié)的RA患者，也可局部應(yīng)用GC，以快速減輕患者痛苦，增強(qiáng)患者對抗疾病的自信心。但關(guān)節(jié)腔穿刺也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，最常見的是關(guān)節(jié)腔感染，局部多次應(yīng)用GC可導(dǎo)致類固醇晶體性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，中華風(fēng)濕病學(xué)會相關(guān)指南[18]中建議1年內(nèi)同一關(guān)節(jié)腔注射不宜超過3次。

Leirisalo-Repo[19]和Jensen等[20]認(rèn)為在早期的RA患者治療中小劑量GC是一個(gè)很好的選擇，在DMARDs治療基礎(chǔ)上聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射GC作為治療策略的一部分，可以快速抑制關(guān)節(jié)炎癥和延緩關(guān)節(jié)破壞，對骨密度不會產(chǎn)生太大的影響，對關(guān)節(jié)骨質(zhì)也起到一定的保護(hù)作用。Weitoft等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者中關(guān)節(jié)破壞與關(guān)節(jié)內(nèi)注射GC效果較差有一定的關(guān)系，關(guān)節(jié)液中產(chǎn)生的高濃度血管內(nèi)皮生長因子對于關(guān)節(jié)滑膜增生和關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)是一種生物標(biāo)記物，局部血管內(nèi)皮生長因子生成的越多，經(jīng)局部GC治療后，關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)的概率越大，對于關(guān)節(jié)炎反復(fù)復(fù)發(fā)的患者應(yīng)積極給予全身抗風(fēng)濕治療。對于起病急、全身關(guān)節(jié)癥狀較重的患者，在排除應(yīng)用GC治療禁忌的情況下，可臨時(shí)肌內(nèi)注射GC，以減輕患者痛苦，后期根據(jù)患者基本情況調(diào)整治療方案。

5GC的不良反應(yīng)

GC的不良反應(yīng)有很多，且沒有安全劑量，即使小劑量應(yīng)用仍會有不良反應(yīng)發(fā)生，在RA患者中骨質(zhì)疏松癥的患病率比正常人高1.9倍[22]，因此人們最關(guān)心的是GC對RA患者骨代謝的影響。在臨床上監(jiān)測和防治GC的不良反應(yīng)很重要，不良反應(yīng)與GC應(yīng)用時(shí)間和劑量有密切的關(guān)系，GC治療RA過程中在保證其治療效果的同時(shí)減少每日藥量，與此同時(shí)還要保證鈣和維生素D的攝入，并定期監(jiān)測骨密度，預(yù)防GC導(dǎo)致骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加[23-24]。二膦酸鹽類以及甲狀旁腺激素類藥物為指南推薦的防治骨質(zhì)疏松的有效藥物，但在臨床實(shí)際中，對于預(yù)防激素相關(guān)的骨質(zhì)疏松中并未得到足夠的重視[13]。

GC除了可以導(dǎo)致骨質(zhì)疏松外，還可以引起其他的不良反應(yīng)。應(yīng)用GC初期可出現(xiàn)興奮、失眠、精神過敏等，隨著GC的減量上述癥狀可以減輕甚至消失。GC還可以導(dǎo)致人體的脂肪重新分布，出現(xiàn)滿月臉、水牛背、向心性肥胖等。長期應(yīng)用還可以引發(fā)高血壓、糖尿病、消化性潰瘍、胃穿孔、電解質(zhì)紊亂以及抗感染能力下降，引起其他的感染，如淺表輕微的感染可能發(fā)展成為全身性感染，潛在的感染如結(jié)核、化膿性感染等活動(dòng)和擴(kuò)散。盡管GC的不良反應(yīng)較多，但對于即將妊娠或在妊娠過程中的RA患者，無氟的GC如潑尼松和潑尼松龍仍是控制病情的可選藥物[25]。

綜上所述，在現(xiàn)代臨床中短期應(yīng)用小劑量GC治療RA已得到國內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)可，不僅可以迅速控制炎癥，抑制炎癥導(dǎo)致骨代謝的改變，對骨質(zhì)起到一定的保護(hù)作用，而且不良反應(yīng)較小。但是對于長期應(yīng)用小劑量GC的利弊仍存在一定的爭議，需要繼續(xù)進(jìn)一步深入研究。如何科學(xué)合理應(yīng)用GC治療RA，控制病情的同時(shí)盡量減少不良反應(yīng)的發(fā)生，仍是風(fēng)濕學(xué)界不斷探索的課題。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Makol A，Davis JM 3rd，Crowson CS，et al. Time trends in glucocorticoid use in rheumatoid arthritis:Results from a population based inception cohort 1980-1994 vs.1995-2007[J]. Arthritis Care Res(Hoboken),2014[Epub ahead of print].

[2]Kavanaugh A,Wells AF. Benefits and risks of low-dose glucocorticoid treatment in the patient with rheumatoid arthritis[J]. Rheumatology(Oxford),2014,53(10):1742-1751.

[3]Bijlsma JW，Jacobs JW. Glucocorticoids in the treatment of rheumatoid arthritis:still used after 65 years[J]. Ann N Y Acad Sci，2014，1318:27-31.

[4]Gaujoux-Viala C,Nam J,Ramiro S,et al. Efficacy of conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs,glucocorticoids and tofacitinib:a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis[J]. Ann Rheum Dis,2014,73(3):510-515.

[5]de Jong PH,Hazes JM,Han HK,et al. Randomised comparison of initial triple DMARD therapy with methotrexate monotherapy in combination with low-dose glucocorticoid bridging therapy；1-year data of the tREACH trial[J]. Ann Rheum Dis,2014，73(7):1331-1339.

[6]Engvall IL,Svensson B,Boonen A,et al. Low-dose prednisolone in early rheumatoid arthritis inhibits collagen type I degradation by matrixmetalloproteinases as assessed by serum 1CTP--a possible mechanism for specific inhibition of radiological destruction[J]. Rheumatology(Oxford)，2013,52(4):733-742.

[7]de Cock D,Vanderschueren G,Meyfroidt S,et al. Two-year clinical and radiologic follow-up of early RA patients treated with initial step up monotherapy or initial step down therapy with glucocorticoids,followed by a tight control approach:lessons from a cohort study in daily practice[J]. Clin Rheumatol,2014,33(1):125-130.

[8]Bijlsma JW. Disease control with glucocorticoid therapy in rheumatoid arthritis[J]. Rheumatology(Oxford),2012,51(Suppl 4):s9-13.

[9]Wassenberg S,Rau R,Zeidler H,et al. A dose of only 5 mg prednisolone daily retards radiographic progression in early rheumatoid arthritis-the Low-Dose Prednisolone Trial[J]. Clin Exp Rheumatol,2011,29(5 Suppl 68):S68-72.

[10]Caporali R,Scirè CA,Todoerti M，et al. The role of low-dose glucocorticoids for rheumatoid arthritis in the biologic era[J]. Clin Exp Rheumatol,2013,31(4 Suppl 78):S9-13.

[11]李萌,李玉坤.骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物及其臨床應(yīng)用[J].臨床薈萃,2014,29(1):104-108.

[12]Okano T,Koike T,Tada M,et al. The limited effects of anti-tumor necrosis factor blockade on bone health in patients with rheumatoid arthritis under the use of glucocorticoid[J]. J Bone Miner Metab,2013[Epub ahead of print].

[13]Saag KG. Bone safety of low-dose glucocorticoids in rheumatic diseases[J]. Ann N Y Acad Sci,2014,1318:55-64.

[14]Boers M. Prednisone for rheumatoid arthritis:the detriment of the doubt[J]. Ned Tijdschr Geneeskd,2012,155(32):A5069.

[15]Santiago T,da Silva JA. Safety of low-to medium-dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis:myths and reality over the years[J]. Ann N Y Acad Sci，2014，1318:41-49.

[16]Goekoop-Ruiterman YP,de Vries-Bouwstra JK,Allaart CF,et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis(the BeSt study):a randomized,controlled trial[J]. Arthritis Rheum,2005,52(11):3381-3390.

[17]Hetland ML,?stergaard M,Ejbjerg B,et al. Short-and long-term efficacy of intra-articular injections with betamethasone as part of a treat-to-target strategy in early rheumatoid arthritis:impact of joint area,repeated injections,MRI findings,anti-CCP,IgM-RF and CRP[J]. Ann Rheum Dis,2012,71(6):851-856.

[18]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010,14(4)：265-270.

[19]Leirisalo-Repo M. What is the best treatment strategy for early RA?[J]. Best Pract Res Clin Rheumatol,2013,27(4):523-536.

[20]Jensen TW,Hansen MS,H?rslev-Petersen K,et al. Periarticular and generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis:influence of alendronate and intra-articular glucocorticoid treatment. Post hoc analyses from the CIMESTRA trial[J]. Ann Rheum Dis,2014,73(6):1123-1129.

[21]Weitoft T,R?nnelid J,Knight A,et al. Outcome predictors of intra-articular glucocorticoid intra-articular glucocorticoid treatment for knee synovitis in patients with rheumatoid arthritis-a prospective cohort study[J]. Arthritis Res Ther,2014,16(3):R129.

[22]Lee SG,Park YE,Park SH,et al. Increased frequency of osteoporosis and BMD below the expected range for age among South Korean women with rheumatoid arthritis[J]. Int J Rheum Dis,2012,15(3):289-296.

[23]Ethgen O,de Lemos Esteves F,Bruyere O，et al. What do we know about the safety of corticosteroids in rheumatoid arthritis?[J]. Curr Med Res Opin，2013，29(9)：1147-1160.

[24]Rauner M,Hofbauer LC,Aringer M. Local and systemic bone effects of rheumatoid arthritis[J]. Z Rheumatol，2012，71(10)：869-873.

[25]Bermas BL. Non-steroidal anti inflammatory drugs,glucocorticoids and disease modifying anti-rheumatic drugs for the management of rheumatoid arthritis before and during pregnancy[J]. Curr Opin Rheumatol,2014，26(3):334-340.

(本文編輯：許卓文)

[中圖分類號]R593.22

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)01-0115-04

[作者簡介]張倩(1988-)，女，河北藁城人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事免疫風(fēng)濕疾病診治研究。

[收稿日期]2014-09-05；[修回日期]2014-11-09