急性腦梗死rt-PA溶栓治療進(jìn)展

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·綜述·

急性腦梗死rt-PA溶栓治療進(jìn)展

劉靜，吳雅坤(綜述)，呂憲民，曹亦賓*(審校)(河北省唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，河北 唐山 063000)

[關(guān)鍵詞]腦梗死；組織型纖溶酶原激活物；阿加曲班；綜述文獻(xiàn)

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.03.031

腦卒中發(fā)病率高、致死率高、致殘率高，其中急性腦梗死是主要的卒中類型,占所有卒中的近80%，不僅給患者帶來軀體和精神的痛苦，還給社會帶來巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。對于急性腦梗死的治療，在對其發(fā)病機制和病理學(xué)改變的認(rèn)識以及影像學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展的情況下，越來越強調(diào)早發(fā)現(xiàn)、早治療的重要性。而越早接受治療，其神經(jīng)功能恢復(fù)的可能性就越大。急性腦梗死的治療關(guān)鍵在于血管再通恢復(fù)血流、挽救缺血半暗帶減少最后梗死面積及預(yù)防血管再閉塞，從而改善臨床預(yù)后。目前公認(rèn)的急性腦梗死的早期藥物治療當(dāng)屬靜脈溶栓以再通血管治療，但溶栓治療后續(xù)如何治療以避免血管再閉塞等尚存爭議，現(xiàn)就相關(guān)進(jìn)展情況綜述如下。

1溶栓治療

阿替普酶是重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)，它能通過激活纖溶酶原成為纖溶酶而溶解血塊。rt-PA的半衰期僅4～6 min,它對身體凝血功能和各組分的系統(tǒng)性作用比較小,因而出血不良反應(yīng)少，故其具有強力溶解血栓的作用，且特異性較高、比較安全。目前國際推薦靜脈應(yīng)用rt-PA進(jìn)行溶栓治療，這種血管再通治療是目前最具有臨床證據(jù)的方法。1995年發(fā)表的國立神經(jīng)病與中風(fēng)研究所(National Institute of Neurological Disease and Stroke，NINDS)臨床試驗結(jié)果表明，發(fā)病3 h內(nèi)的急性腦梗死患者，采用靜脈rt-PA 溶栓治療,3個月后隨訪患者，神經(jīng)功能完全或接近完全恢復(fù)者(31%～50%)顯著高于安慰劑對照組(20%～28%)，且隨訪3個月和1年的患者病死率相近[1]。同期的非介入性治療(Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke,ATLANTIS)試驗，歐洲急性中風(fēng)研究(Europe-an Cooperative Acute Stroke Study,ECASS)Ⅰ、Ⅱ臨床試驗進(jìn)一步證實了這一治療方法的有效性，從而確立了進(jìn)行腦梗死發(fā)病3 h的溶栓時間窗以及靜脈rt-PA 的應(yīng)用方法，規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)劑量是0.9 mg/kg。中國也于2004年批準(zhǔn)使用rt-PA治療急性腦梗死。2008、2009年分別發(fā)表了ECASSⅢ試驗結(jié)果，這是多中心雙盲臨床試驗，再度證實了靜脈rt-PA 溶栓治療的有效性和安全性，在這些試驗中溶栓時間窗延長到4.5 h，發(fā)現(xiàn)也能使患者獲得顯著的、中等度的療效,增加了30%的預(yù)后良好的機會，且能改善不同亞型腦梗死患者30 d和90 d的神經(jīng)功能[2-3]。ECASSⅢ可以說是急性卒中治療中的一個新的里程碑。在一項對rt-PA溶栓臨床試驗的分析中(Cochrane系統(tǒng)評價，包括8個隨機對照試驗(2 889例患者)發(fā)現(xiàn),靜脈rt-PA 溶栓時間窗延長到6 h，可增加致死性顱內(nèi)出血率(OR=3.60,95%CI=2.28～5.68),但可顯著降低遠(yuǎn)期病死率或殘疾率(OR=0.80,95%CI=0.69～0.93),即每治療1 000例患者將減少55例死亡或殘疾[4]。另一項2010 年發(fā)表的薈萃分析也表明，腦梗死患者發(fā)病4.5 h 內(nèi)應(yīng)用rt-PA 溶栓治療可使其獲益，超過這一時間窗進(jìn)行溶栓的風(fēng)險可能高于獲益[5]。但隨著影像學(xué)的發(fā)展，近來也有研究報道認(rèn)為，如果磁共振灌注加權(quán)成像/彌散加權(quán)成像失匹配>20% ，可以考慮將溶栓時間窗延長至6.0 h[6]。另有報道顯示不同種族人群可能對rt-PA的最佳用量不一致。2003 年日本在其國內(nèi)進(jìn)行了對3 h 內(nèi)急性腦梗死的rt-PA 靜脈溶栓治療的大規(guī)模開放試驗,選擇劑量0.6 mg/kg,最大劑量60 mg，發(fā)現(xiàn)其安全性和有效性結(jié)果與NINDS試驗相似。故日本指南推薦rt-PA靜脈溶栓劑量為0.6 mg/kg,最大劑量60 mg[7]。2012年我國陳寶龍等[8]研究報道，納入69例急性缺血性卒中患者，采用靜脈rt-PA(0.9 mg/kg,最大劑量90 mg)溶栓治療,同時加用自由基清除劑依達(dá)拉奉,也得到了與NINDS試驗相似的結(jié)果。

2聯(lián)合藥物治療

急性缺血性卒中應(yīng)用rt-PA的效果與血栓溶解的速度和程度以及動脈再通有關(guān)[9-11]。研究表明，僅有20%～30%患者在靜脈rtPA治療2 h內(nèi)經(jīng)顱多普勒超聲提示會有完全的血管再通，60%的患者僅部分再通，而再通后又有34%的患者會再閉塞[12-13]。再閉塞會導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化以及更高的醫(yī)院病死率，因此迫切需要能安全放大rt-PA療效并便于完成的治療方法。雖然目前指南不推薦在溶栓24 h內(nèi)應(yīng)用抗血小板藥物或抗凝藥物，但為了防止再通的血管再閉塞，增加rt-PA的療效，眾多學(xué)者對聯(lián)合應(yīng)用抗血小板聚集藥物及抗凝藥物如肝素等進(jìn)行了大量研究，但在具體劑量、治療時間窗及何種藥物更安全有效等方面尚未取得一致意見[14]。

研究表明，大量凝血酶在血栓形成的同時被結(jié)合在纖維蛋白血栓中，因此血栓溶解后就會有大量的凝血酶被釋放出來，這可導(dǎo)致血栓溶解后的高凝狀態(tài)、血栓再形成及血管再閉塞，所以這也是部分研究者在溶栓后采用抗凝治療的依據(jù)。但常用抗凝劑如肝素、低分子肝素由于相對分子質(zhì)量大，僅能拮抗血液中的凝血酶，對結(jié)合在血栓中的凝血酶很難發(fā)揮抗凝作用[15]。

阿加曲班是凝血酶抑制劑，選擇性抑制自由的和結(jié)合的凝血酶[16-17]，它可直接滅活凝血酶，既能結(jié)合血液循環(huán)中的凝血酶還能結(jié)合凝結(jié)血塊中的凝血酶，而肝素只能結(jié)合血液循環(huán)中的凝血酶[18]；另外，可間接抑制凝血酶的產(chǎn)生，治療劑量下對血小板功能無影響，不會像肝素那樣導(dǎo)致血小板減少；對凝血酶原具有高度的選擇性，不像肝素和肝素類似物[19]那樣需要輔助因子抗凝血酶才能發(fā)揮抗凝作用。因此，阿加曲班可以用于抗凝血酶缺乏或功能低下患者的抗凝。而且，因其與活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplas tintime,APTT)或活化凝血時間(active clotting time,ACT)有良好的相關(guān)性[20]，其效果和安全性可以預(yù)測。阿加曲班還有以下優(yōu)點[21-23]：①半衰期39～51 min，且不受性別、年齡和腎功能的影響，允許在出血的病例中快速抵消它的作用，停藥后2～4 h內(nèi)APTT恢復(fù)正常，故容易控制藥物抗凝水平；②它在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)或抗栓濃度范圍內(nèi)無出血等不良反應(yīng)。③無免疫原性，不像肝素會產(chǎn)生抗體，也不像肝素類似物和低分子肝素那樣會與肝素抗體發(fā)生交叉反應(yīng)，不產(chǎn)生任何中和或非中和抗體，效價恒定。目前，日本、韓國已批準(zhǔn)阿加曲班可以用于急性腦血栓形成和慢性動脈閉塞癥；美國食品和藥物管理局也批準(zhǔn)阿加曲班可以用于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者，預(yù)防其血栓形成；加拿大也批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床[24]。

阿加曲班單獨應(yīng)用、聯(lián)合溶栓藥物或阿司匹林應(yīng)用的安全性已在急性心肌梗死的患者中得到證實[25-27]。在一項阿加曲班、阿司匹林分別聯(lián)合靜脈溶栓治療急性心肌梗死的隨機對照試驗中，與阿司匹林比較，應(yīng)用阿加曲班使冠狀動脈再灌注的發(fā)生率更高[28]。在動物卒中模型中，阿加曲班通過改善微循環(huán)血流、提高血管再通的速度和完全性以及阻止再閉塞而增加了rt-PA的療效，并且安全[29-31]。阿加曲班和靜脈溶栓聯(lián)合治療卒中的臨床研究報道于2012年1月，Barreto 等[32]在Stroke雜志發(fā)表一項“阿加曲班-rtPA卒中研究”的臨床結(jié)果表明，在標(biāo)準(zhǔn)劑量靜脈rtPA治療期間，應(yīng)用阿加曲班100 μg/kg靜脈注射后再持續(xù)靜脈48 h治療，在近端顱內(nèi)動脈閉塞導(dǎo)致的中度神經(jīng)功能缺失的65例患者中，4例患者發(fā)生了有意義的顱內(nèi)出血(6.2%，95%CI=1.7～15.0)，其中3例是癥狀性腦出血(4.6%，95%CI=0.9～12.9)；7例(10.8%)患者在最初7天內(nèi)死亡；在2 h的監(jiān)測期間，47例經(jīng)顱多普勒超聲中有29例(61.7%)再通，其中完全再通19例(40.4%)，部分再通10例(21.3%)。與既往研究報道比較，這一聯(lián)合治療方法可能是安全的；兩者聯(lián)合比單純應(yīng)用rtPA能使更多的閉塞血管完全再通。該研究結(jié)果的發(fā)表為安全提高急性缺血性卒中溶栓治療效果，提高血管再通的速度和完全性、減少再閉塞提供了很好的前景。目前國內(nèi)尚未見相關(guān)研究報道，我們正在研究探討之中。

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(本文編輯：許卓文)

[中圖分類號]R743.33

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)03-0355-03

[作者簡介]劉靜(1973-)，女，河北唐山人，河北省唐山市工人醫(yī)院主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事神經(jīng)危重癥及免疫性疾病診治研究。*通訊作者。E-mail:Yibin07@sina.com

[基金項目]河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題(20120184)

[收稿日期]2015-09-06；[修回日期]2016-01-11