別嘌醇所致嚴(yán)重皮疹與HLA-B＊5801等位基因的相關(guān)性

關(guān)靈 劉碧波 廖玉婷 江麗華

·短篇論著·

別嘌醇所致嚴(yán)重皮疹與HLA-B＊5801等位基因的相關(guān)性

關(guān)靈 劉碧波 廖玉婷 江麗華

目的探討服用別嘌醇后發(fā)生嚴(yán)重皮疹與人類白細(xì)胞抗原(HLA)-B*5801等位基因之間的相關(guān)性。方法12例服用別嘌醇后發(fā)生嚴(yán)重皮疹的患者作為別嘌醇皮疹組,17例服用別嘌醇后6個(gè)月未發(fā)生嚴(yán)重皮疹的患者作為別嘌醇對(duì)照組,15例健康志愿者作為健康組,采用序列特異性引物引導(dǎo)的聚合酶鏈反應(yīng)與直接測序方法分別對(duì)三組研究對(duì)象的外周靜脈血進(jìn)行HLA-B*5801等位基因檢測,分析嚴(yán)重皮疹的發(fā)生與HLA-B*5801等位基因之間的聯(lián)系。結(jié)果別嘌醇皮疹組的HLA-B*5801等位基因陽性率為91.67%(11/12),別嘌醇對(duì)照組的HLA-B*5801等位基因陽性率為5.88%(1/17),健康組的HLAB*5801等位基因陽性率為13.33%(2/15),別嘌醇皮疹組HLA-B*5801等位基因陽性率明顯高于其他兩組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。HLA-B*5801等位基因陽性者服用別嘌醇后發(fā)生嚴(yán)重皮疹的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于陰性者。結(jié)論HLA-B*5801等位基因陽性者服用別嘌醇后發(fā)生嚴(yán)重皮疹的風(fēng)險(xiǎn)非常高,用藥前需行HLA-B*5801等位基因篩查以減少皮疹的發(fā)生,提高用藥安全。

別嘌醇；皮疹；人類白細(xì)胞抗原

別嘌醇是現(xiàn)階段臨床中治療高尿酸血癥、痛風(fēng)以及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等代謝性疾病的常用藥,屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑,一種能直接阻斷尿酸合成從而達(dá)到降低尿酸的藥物,但隨著在臨床上的廣泛運(yùn)用,其不良反應(yīng)愈發(fā)明顯,常見的為皮膚-黏膜損害,主要表現(xiàn)為藥疹,其次是發(fā)熱,肝腎功能損害及血液系統(tǒng)損害等不良反應(yīng)發(fā)生率也較高。別嘌醇不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)并不單一,往往表現(xiàn)為多個(gè)臨床癥狀,多個(gè)器官或系統(tǒng)的同時(shí)受累或損害,大量臨床研究發(fā)現(xiàn)在服用別嘌醇后部分患者會(huì)出現(xiàn)中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)、重癥滲出性多形紅斑藥疹(stevens-johnson syndrome,SJS)以及藥物超敏綜合征(drug hypersensitivity syndrome,HSS)等嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)(severe cutaneous adverse reaction,SCAR),發(fā)病率約為5%,病死率高達(dá)30%～50%［1］。本文將探討服用別嘌醇后發(fā)生嚴(yán)重皮疹與HLA-B*5801等位基因之間的相關(guān)性,具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以本院門診部2012年3月～2015年4月收治的12例服用別嘌醇后發(fā)生嚴(yán)重皮疹的患者作為別嘌醇皮疹組,同時(shí)選取17例服用別嘌醇后6個(gè)月未發(fā)生嚴(yán)重皮疹的患者作為別嘌醇對(duì)照組,以及15例健康志愿者作為健康組。三組研究對(duì)象一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 抽取各組受試者外周靜脈血3ml,采用序列特異性引物引導(dǎo)的聚合酶鏈反應(yīng)與直接測序方法［2］分別對(duì)三組受試者的外周靜脈血進(jìn)行HLA-B*5801等位基因檢測,操作按試劑盒說明書進(jìn)行,并分析嚴(yán)重皮疹的發(fā)生與HLAB*5801等位基因之間的聯(lián)系。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

別嘌醇皮疹組的HLA-B*5801等位基因陽性率為91.67% (11/12),別嘌醇對(duì)照組的HLA-B*5801等位基因陽性率為5.88% (1/17),健康組的HLA-B*5801等位基因陽性率為13.33%(2/15),別嘌醇皮疹組HLA-B*5801等位基因陽性率明顯高于其他兩組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。HLA-B*5801等位基因陽性者服用別嘌醇后發(fā)生嚴(yán)重皮疹的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于陰性者。

表1 三組HLA-B*5801等位基因陽性率對(duì)比(n,%)

3 討論

近年來,隨著HLA基因研究的發(fā)展,關(guān)于HLA等位基因與藥物所致皮膚嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)性的報(bào)道越來越多,HLA-B是人類最復(fù)雜的遺傳多態(tài)系統(tǒng)之一,在不同種族或同一種族不同的群體中分布具體明顯的種群特征。HLA-B位點(diǎn)有800多個(gè)基因型,其多態(tài)性主要位于2號(hào)和3號(hào)外顯子上,很多研究表明,藥物所致皮膚嚴(yán)重不良反應(yīng)與HLA-B基因的單核苷酸多態(tài)性變異有關(guān),而且,其關(guān)聯(lián)性具有種族特異性和專一性［3］,國際組織有報(bào)道世界不同人種HLA-B*5801的平均攜帶率不同,白種人1%～6%,非洲人種2%～4%,印度人3%～15%,華人8.8%～10.9%。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布關(guān)于HLA-B*1502與卡馬西平所致的SCAR具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性的公告［4］；2008年,有機(jī)構(gòu)要求患者在服用別嘌醇前需進(jìn)行HLA-B*5801檢測；2013年我國食品藥品監(jiān)督管理總局提示要警惕別嘌醇片引起的重癥藥疹,但是由于證據(jù)數(shù)量、級(jí)別以及基因檢測條件的局限性,尚未要求修改藥品說明書,也未要求服藥前行標(biāo)志基因檢測。

本組研究中,別嘌醇皮疹組的HLA-B*5801等位基因陽性率為91.67%,別嘌醇對(duì)照組的陽性率為5.88%,健康組的陽性率為13.33%,HLA-B*5801等位基因陽性者服用別嘌醇后發(fā)生嚴(yán)重皮疹的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于陰性者,說明HLA-B*5801等位基因陽性者服用別嘌醇后發(fā)生嚴(yán)重皮疹的風(fēng)險(xiǎn)非常高,有很強(qiáng)的誘發(fā)作用,用藥前行HLA-B*5801等位基因篩查,不僅可避免其引發(fā)的重癥皮疹,更可對(duì)該藥進(jìn)行早期診斷及特異性的靶向治療,達(dá)到個(gè)體化安全用藥。

［1］高杰,張晶晶,王進(jìn),等.別嘌醇致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)與江蘇漢族人HLA-B*5801等位基因的相關(guān)性研究.藥物不良反應(yīng)雜志,2013,10(15):258-259.

［2］曾大勇,王長連,黃品芳,等.福建漢族人群服用別嘌醇引起嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)與HLA-B*5801關(guān)聯(lián)性.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2015 ,6(35):1119-1120.

［3］Hung SI,Chung WH,Jee SH,et al.Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions.Pharmacogenet Genomics,2006,16(4):297-306.

［4］Stamp LK,Taylor WJ,Jones PB,et al.Starting dose is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: a proposed safe starting dose of allopurinol.Arthritis Rheum,2012,64(8):2529-2536.

Correlation between allopurinol-induced severe rash and HLA-B*5801 allele

GUAN Ling,LIU Bi-bo,LIAO Yu-ting,et al.Dongguan City People’s Hospital,Dongguan 523059,China

ObjectiveTo investigate correlation between allopurinol-induced severe rash and human leucocyte antigen (HLA)-B*5801 allele.MethodsThere were 12 patients with allopurinol-induced severe rash as allopurinol rash group,another 17 patients without severe rash after 6-month administration of allopurinol as allopurinol control group,and 15 healthy volunteers as healthy group.Sequence specific primer-guided polymerase chain reaction and direct sequencing were applied to detect HLA-B*5801 allele in peripheral venous blood of the three groups,so as to analyze correlation between severe rash and HLA-B*5801 allele.ResultsThe allopurinol rash group had positive rate of HLA-B*5801 allele as 91.67% (11/12),the allopurinol control group had that as 5.88% (1/17),and the healthy group had that as 13.33% (2/15).The allopurinol rash group had obviously higher positive rate of HLA-B*5801 allele than the other two groups,and their difference had statistical significance (P＜0.05).Patients with positive HLA-B*5801 allele had obviously higher risk of severe rash after administration of allopurinol than those with negative HLA-B*5801 allele.ConclusionOccurrence of severe rash shows high risk in patients with positive HLA-B*5801 allele after administration of allopurinol.Thus HLA-B*5801 allele screening before administration is necessary to reduce occurrence of rash and improve medication safety.

Allopurinol; Rash; Human leucocyte antigen

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.05.004

2015-11-02］

523059 東莞市人民醫(yī)院