基于知識發(fā)現(xiàn)的張云鵬治療非酒精性脂肪肝的組方規(guī)律研究＊

徐燎宇，周 晴，余恒先，王 勇，李國正

（1.上海市中醫(yī)文獻館 上海 200020；2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥數(shù)據(jù)中心 北京 100700）

基于知識發(fā)現(xiàn)的張云鵬治療非酒精性脂肪肝的組方規(guī)律研究＊

徐燎宇1＊＊，周 晴1，余恒先1，王 勇1，李國正2

（1.上海市中醫(yī)文獻館 上海 200020；2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥數(shù)據(jù)中心 北京 100700）

目的：本研究應(yīng)用知識發(fā)現(xiàn)技術(shù)開展名老中醫(yī)診療的組方規(guī)律研究。方法：本研究結(jié)合現(xiàn)代信息技術(shù)研究名老中醫(yī)特色經(jīng)驗，采用不均衡條件下頻繁項、關(guān)聯(lián)規(guī)則等算法開展了張云鵬教授治療非酒精性脂肪肝的組方規(guī)律研究。結(jié)果：通過對303例非酒精性脂肪肝患者臨床資料的深入分析，成功挖掘基本證型核心方及脂肪性肝炎熱毒內(nèi)蘊證配伍規(guī)律。結(jié)論：數(shù)據(jù)挖掘及知識發(fā)現(xiàn)用于名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗研究是一種可行的方法。

知識發(fā)現(xiàn) 非酒精性脂肪肝 組方規(guī)律

張云鵬教授是全國名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師、上海市名中醫(yī)，從事中醫(yī)臨床、科研與教學(xué)工作50余載，張云鵬教授在學(xué)術(shù)上師宗仲景，精通傷寒，兼善諸家，融會貫通，強調(diào)臨床實效，重視系統(tǒng)觀念，主張多元辨證。張云鵬教授在乙肝、脂肪肝、肝硬化等多種疾病的治療上頗具特色，別有心得，積累了豐富的臨床經(jīng)驗。

知識發(fā)現(xiàn)是確定數(shù)據(jù)中有效的、新穎的、潛在有用的、可被理解的模式的過程[1]，數(shù)據(jù)挖掘是其核心，是運用聚類分析、關(guān)聯(lián)分析、機器學(xué)習(xí)等特定算法，從數(shù)據(jù)中提取知識[2]。臨床實際過程（不包含臨床試驗）產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)具有不完整性、非重復(fù)性和一定的模糊性等特點，該類“真實世界”數(shù)據(jù)用傳統(tǒng)方法進行統(tǒng)計分析存在較大難度，而數(shù)據(jù)挖掘和知識發(fā)現(xiàn)恰好提供了適合該類數(shù)據(jù)的處理方法。我們開發(fā)并采用不均衡條件下的頻繁項及關(guān)聯(lián)規(guī)則算法開展了張云鵬教授治療非酒精性脂肪肝的核心方和配伍研究，深入分析其用藥規(guī)律和診治經(jīng)驗，探討知識發(fā)現(xiàn)技術(shù)在名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗研究的應(yīng)用。

1 材料與方法

1.1 診斷標準

按照中華醫(yī)學(xué)會肝臟學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的非酒精性脂肪肝病診療指南中B超診斷標準[3]：肝區(qū)近場回聲彌漫性增強（強于腎臟和脾臟），遠場回聲逐漸衰減；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；彩色多普勒血流顯像提示肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常；肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清楚或不完整。

1.2 納入標準

參考《非酒精性脂肪肝診療指南》[3]制定：符合上述診斷標準；年齡在35-70歲；無飲酒史或飲酒折含乙醇量男性每周＜140 g，女性每周＜70 g；血清轉(zhuǎn)氨酶可有輕至中度增高。

1.3 排除標準

參考《非酒精性脂肪肝診療指南》[3]制定：年齡＜35歲或＞70歲者；有飲酒使者或飲酒折含乙醇量男性每周＞140 g，女性每周＞70 g；孕婦和哺乳期婦女；除外酒精性肝病、病毒性肝炎、藥物性肝病等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病；腎功能不全；合并其他嚴重軀體和精神疾病者；依從性差者。

1.4 一般資料

選取2007年12月-2012年12月之間張云鵬教授門診病例303例，其中男性128例，女175例；年齡35-70歲，平均（50.0±3.4平均）歲。

1.5 數(shù)據(jù)分析

本研究中，專門開發(fā)了基于張云鵬教授診療特色的數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)TCM-PMES[4]。所有病例數(shù)據(jù)通過雙錄入交叉核對方式采集至該系統(tǒng)，完整真實保存張云鵬教授診療經(jīng)驗信息，并對數(shù)據(jù)進行結(jié)構(gòu)化規(guī)范處理。針對本研究特點，開發(fā)特征算法，進行特征抽取，開發(fā)關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)聚類算法，進行核心方及加減規(guī)律分析挖掘。

2 結(jié)果與分析

2.1 基本證型的核心方挖掘

通過對病例數(shù)據(jù)的分析，所有病例均包含痰瘀互結(jié)、肝絡(luò)不和證，此為本病基本證型。用藥分析發(fā)現(xiàn)，共有169味藥，其中20味常用藥及其使用頻率（由于數(shù)據(jù)存在不均衡性，故此處采用歸一化后的頻率）列在圖1中：

通過特征抽取計算，可以看出藥品頻次到荷葉時為2.55，生山楂時為2.35，結(jié)合臨床，我們把前10味藥作為張云鵬教授治療該病的基本用藥。在此基礎(chǔ)上，采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)聚類算法進行核心方分析，見表1和圖2。

表1 非酒精性脂肪肝肝絡(luò)不和證核心藥物組合表

圖1 非酒精性脂肪肝常用的20味中藥及其使用頻次

表1和圖2的結(jié)果顯示，痰瘀互結(jié)、肝絡(luò)不和證（基本證型）的核心方：郁金、決明子、連翹、荷葉、海藻、萊菔子、澤瀉、丹參。結(jié)合臨床進行結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，其他幾組藥物組合則分別與各兼夾證有內(nèi)在關(guān)聯(lián)。

2.2 熱毒內(nèi)蘊兼證的配伍規(guī)律

熱毒內(nèi)蘊證（脂肪肝性肝炎階段）患者共有194例，在這些病案中除去核心方中8味，共用137味藥，其中常用20味藥及其使用頻率列在圖3中。藥品頻次到六月雪時為161，共2味，前2味變化較??；生山楂91次，發(fā)生銳減，提示前兩味藥是該證型最主要加減用藥。

通過對以上頻繁項進行關(guān)聯(lián)分析，將強關(guān)聯(lián)的藥物組合列在表2中。

從表2可以看出，垂盆草頻次最高，是熱毒內(nèi)蘊兼證下的最常用藥物，垂盆草、六月雪頻繁關(guān)聯(lián)度最高，表明熱毒內(nèi)蘊兼證時，該藥對組合概率最高，垂盆草、六月雪、龍膽草或垂盆草、六月雪、龍膽草、平地木關(guān)聯(lián)頻繁項數(shù)分別為89、56，顯示此三味或四味藥常組合使用，是熱毒內(nèi)蘊兼證下的常用藥組。

在此基礎(chǔ)上，采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)聚類算法進行分析，見表3和圖4。

圖2 非酒精性脂肪肝肝絡(luò)不和證核心藥物組合圖

表2 非酒精性脂肪肝熱毒內(nèi)蘊兼證藥物關(guān)聯(lián)度表

圖3 非酒精性脂肪肝熱毒內(nèi)蘊證常用的20味中藥及其使用頻次

表3和圖4的結(jié)果顯示，熱毒內(nèi)蘊兼證核心加減處方是：垂盆草、六月雪、平地木、陳皮、龍膽草、生山楂，此結(jié)果與上關(guān)聯(lián)分析結(jié)果一致。聚類中出現(xiàn)的其他藥物組合也側(cè)證了臨床診治的復(fù)雜性，多種疾病重疊，證型往往兼夾，用藥也隨之靈活變化。

3 討論

脂肪肝是指肝細胞脂肪變性引起的病變。脂肪肝臨床分為3個階段：一是單純性脂肪肝階段；其次為脂肪肝性肝炎階段，常伴肝功能指標異常；第三為脂肪肝性纖維化階段，病理表現(xiàn)為肝小葉有纖維性修復(fù)和增生。張云鵬教授認為該病主要病機是痰瘀互阻、肝絡(luò)不和[5]，貫穿于整個脂肪肝發(fā)生發(fā)展的全過程。在單純性脂肪肝治療上，張云鵬教授抓住痰瘀互阻、肝絡(luò)不和這一基本病機，法寓活血化痰、疏肝和絡(luò)，調(diào)代謝，降血脂。前期報道以該法為主，多向調(diào)節(jié)進行臨床干預(yù)，療效確切[6]。張云鵬教授診治單純性脂肪肝，創(chuàng)制了降脂理肝湯：丹參、決明子、郁金、澤瀉、海藻、荷葉，其基本方意通貫于脂肪肝病程演化各階段診治中。該方組中的澤瀉、決明子有利水瀉濁之效，現(xiàn)代藥理研究表明兩藥有降脂作用[7-11]；丹參活血通絡(luò)，郁金疏肝化瘀；海藻化痰軟堅，荷葉升清降濁。六藥配合，以達調(diào)節(jié)機體整體代謝與局部攻堅相結(jié)合的療效。本次采用數(shù)據(jù)挖掘算法對張云鵬教授的臨床診治病例進行核心方挖掘，所得核心方為丹參、決明子、郁金、澤瀉、海藻、荷葉、連翹、萊菔子，與常用方相比，增加了萊菔子、連翹兩味藥。我們對此次研究結(jié)果進行了分析，并請教張云鵬教授。張師指出，這兩味藥雖未包含在此前的常用基礎(chǔ)方中，但確是其近年來臨床診治脂肪肝的常用藥物，是基礎(chǔ)方的發(fā)展。張云鵬教授認為萊菔子具有消食和降氣化痰之功效，《本草綱目》謂其長于利氣，與本病痰瘀互阻、肝絡(luò)不和的基本病機十分契合，且現(xiàn)代研究也表明從中分離出的β有谷甾醇成分具有降低血清膽固醇、預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化的作用[12-13]。連翹可入心、肝、膽諸經(jīng)，有清熱解毒、散結(jié)消腫功效，李東垣謂其可散諸經(jīng)血結(jié)氣聚而消腫，對治脂肪肝痰瘀互結(jié)之證甚為合拍。張云鵬教授認為通過數(shù)據(jù)挖掘所獲得的結(jié)果有助于對其經(jīng)驗更好地進行總結(jié)，能夠發(fā)現(xiàn)臨床習(xí)用但是未及時總結(jié)歸納的經(jīng)驗，也能捕捉到醫(yī)家診療過程中稍縱即逝的臨證感悟或靈感。

單純性脂肪肝發(fā)展到一定程度，細胞發(fā)生炎性反應(yīng)而受損，肝功能指標出現(xiàn)異常，臨床進入脂肪性肝炎期，此時的中醫(yī)病機為邪盛正實。張云鵬教授認為脂肪性肝炎是以痰毒瘀毒為患，且常易從熱而化，故傳統(tǒng)的降脂治療是不夠的，主張抓其主要矛盾，分清先后，治療有序。急則治標，以降低炎癥反應(yīng)，糾正生化指標為治療重點，提出化痰解毒為大法。該期患者在臨床上往往可見谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，多為熱毒內(nèi)盛所致，故在降脂理肝湯的理法基礎(chǔ)上，使用清肝解毒中藥進行配伍，通過多向調(diào)節(jié)，以達到改善肝功能的目的。本次通過對臨床病例資料進行數(shù)據(jù)挖掘研究，發(fā)現(xiàn)垂盆草是本兼證下的常用藥物，垂盆草、六月雪是本證型下的常用藥對，垂盆草、六月雪、龍膽草或垂盆草、六月雪、龍膽草、平地木是本兼證下的常用藥物組合。垂盆草利濕退黃、清熱解毒，對降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶有顯著療效，可以降低肝臟炎性反應(yīng)，對肝細胞損傷有保護作用[14]。六月雪祛風(fēng)利濕、清熱解毒，藥理研究表明六月雪水提取物對小鼠實驗性肝損傷有明顯保護作用[15]。龍膽草清熱燥濕、瀉肝膽火，《本草綱目》記載：龍膽之益肝膽之氣，正以其能瀉肝膽之邪熱也。平地木可清熱利濕、活血祛瘀，張云鵬教授臨床常用其治療急、慢性肝炎，著名醫(yī)家姜春華先生診治濕熱型肝炎的病案中，也常將該藥與田基黃、大青葉、馬蘭根等進行配伍，療效確切。

本研究采用了包括關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)聚類等方法對張云鵬教授診治非酒精性脂肪肝的核心方及兼證配伍規(guī)律進行探索分析，結(jié)果顯示利用該類技術(shù)方法對名老中醫(yī)診療特色經(jīng)驗進行總結(jié)有很好的輔助作用。有關(guān)研究報道也顯示數(shù)據(jù)挖掘和知識發(fā)現(xiàn)對于中醫(yī)藥研究開發(fā)具有良好的適應(yīng)性和廣闊的應(yīng)用前景[16-18]。運用數(shù)據(jù)挖掘和知識發(fā)現(xiàn)方法開展中醫(yī)研究過程中，數(shù)據(jù)分析人員和臨床研究者之間保持有效溝通是至關(guān)重要的，只有充分理解中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)的特征和遵循中醫(yī)藥研究的基本規(guī)律，才有可能開發(fā)合適的算法對名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗進行科學(xué)分析和總結(jié)。

表3 非酒精性脂肪肝熱毒內(nèi)蘊兼證藥物組合表

圖4 非酒精性脂肪肝熱毒內(nèi)蘊兼證藥物組合圖

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The Knowledge Discovery of the Prescribing Regularity of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Based on Zhang Yunpeng’s Experience

Xu Liaoyu1, Zhou Qing, Yu Hengxian1, Wang Yong1, Li Guozheng2
(1. Shanghai Literature Institute of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200020, China; 2. National Data Center of Traditional Chinese Medicine, China Academy of Chinese Medical Science, Beijing 100700, China)

This study aimed to investigate the prescribing regularity of traditional Chinese medicine (TCM) according to the experiences of well-known TCM physicians adopting knowledge discovery technique. Professor Zhang Yunpeng’s prescribing regularity in treating nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) was analyzed by combining modern information technological studies of the experience of noted TCM physicians and assuming algorithm of frequent items and association rules under unbalanced conditions. As a result, the core prescription of common TCM syndromes and the prescribing regularity of heat-toxicity syndrome of NAFLD were mined successfully based on the analysis of 303 NAFLD patients. In conclusion, it was demonstrated that knowledge discovery application and data mining were feasible in the study of academic experiences of noted TCM physicians.

Knowledge discover, nonalcoholic fatty liver disease, prescribing regularity

10.11842/wst.2016.06.019

R256.4

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-05-19

修回日期：2016-05-27

＊ 上海市衛(wèi)生局中醫(yī)藥基金資助項目（2008L040A）：名醫(yī)醫(yī)案數(shù)據(jù)分析與應(yīng)用系統(tǒng)研究，負責(zé)人：徐燎宇。

＊＊ 通訊作者：徐燎宇，副主任醫(yī)師，主要研究方向：中醫(yī)內(nèi)科、名老中醫(yī)學(xué)術(shù)傳承研究、中醫(yī)藥信息學(xué)。