阿爾茨海默癥伴性行為紊亂的相關研究進展

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阿爾茨海默癥伴性行為紊亂的相關研究進展

郭超孟博梅兵

(華東師范大學腦功能基因組學教育部重點實驗室，上海200062)

〔關鍵詞〕性行為紊亂；阿爾茨海默癥；流行病學；行為機制

第一作者：郭超(1990-)，男，碩士，主要從事與性行為相關的神經生物學機制研究。

阿爾茨海默癥(AD)俗稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病隱匿的神經退行性疾病，約占癡呆總數的60%~70%，嚴重威脅著老年人的身體健康。AD的臨床表現以認知功能逐步減退為主要特征，也包括其他的精神行為障礙。Reisberg等〔1〕把這些精神行為障礙分為七大類：妄想、幻覺、活動障礙、攻擊性和煩亂、晝夜節(jié)律障礙、抑郁、焦慮和恐懼，并將其稱為癡呆的行為和心理癥狀(BPSD)。除此之外，AD患者還表現出其他的行為紊亂，例如刻板樣行為、過度飲食以及性行為紊亂。性行為紊亂包括兩方面，一方面是與性行為亢進相對應的性冷淡或稱性功能紊亂(sexualdysfunction)；另一方面是性行為亢進(hypersexualbehavior)或稱不恰當性行為(ISB)，不恰當性行為又可分為性欲倒錯(paraphilia)和非性欲倒錯(normophilic)的性行為亢進。迄今關于AD患者中出現的性行為紊亂的報道及研究尚不足，可能是由于人們對于提及“性”這個詞以及與性相關的事物時仍存在著禁忌，也可能是由于人們將性行為紊亂歸類于抑郁或者沖動強迫行為〔2〕，還可能是出于人們的慣性認識，老年人的生活無需性行為〔3〕。但是對AD伴性行為紊亂進行研究，不僅有助于揭示AD及相關性行為的發(fā)生機制，而且對AD患者的安全監(jiān)護及與之相關的公共安全考量也具有重要意義。本文將綜述AD患者中出現的性行為紊亂的流行病學調查、腦區(qū)損傷機制以及基于AD動物模型的性行為紊亂及其分子機制的研究進展。

1AD患者性行為紊亂的癥狀

據第5版《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》，性功能紊亂包括射精紊亂、勃起障礙、性高潮無能以及性欲減退等〔2~4〕，其中性欲減退是性行為動機階段的紊亂，其他性功能紊亂則是性行為完成階段的紊亂。相對而言，有關ISB的報道較少，且對于是否將性行為亢進歸類為精神疾病還存在著爭議〔5〕。目前研究表明，在AD患者中出現的ISB包括：發(fā)表公開的性評論，觸摸他人(非配偶)的生殖器或者乳房，在公共場合觸摸配偶的生殖器或者乳房，在公共場合暴露生殖器或者乳房，公然進行性侵犯和強奸〔6〕。另外，應注意ISB與另一常用的性行為描述即沖動-強迫性行為(ICSB)的定義存在差異。ISB包括性欲倒錯和非性欲倒錯的性行為。其中，性欲倒錯涉及窺陰癖、露陰癖、摩擦癖、受虐癖、施虐癖、戀童癖等〔5，6〕；而ICSB是指難以抗拒的性想法、性沖動和性行為，屬于非性欲倒錯的性行為，涉及了持續(xù)的高強度的性想法、性沖動、性行為，其行為的方式和對象是正常的〔2〕。兩者相比，ISB的癥狀更加嚴重以至于會“完全失去控制”而發(fā)生在公眾場合，ICSB只是“難以抗拒”而一般不會在公眾場合發(fā)生。

2AD患者性行為紊亂的流行病學調查

據美國的一項調查統(tǒng)計，在健康的老年人群(>60歲)中，60%~80%的人平均每月至少有一次性行為，而這個性活動會持續(xù)到70甚至到80多歲〔3〕。AD患者性冷淡的比例要高于性行為亢進，大約有23%的AD患者性欲減退〔7〕，而大約有8%的AD患者會出現ISB，也有達到22%的相關報道〔7，8〕；但有研究調查持相反意見，認為AD患者中并無ISB癥狀出現〔9〕，該研究的調查樣本是早發(fā)型AD患者，并不是典型的晚發(fā)型AD患者，并且只是根據照料者的評定進行量化。AD患者中ISB的患病率在不同的研究中存在的差異還可能由于以下原因造成：不同研究對于ISB的定義不同；使用的針對ISB的標準不同；采用的量表不同，如有的研究組采用了照料者對患者的評定，可能會由于照料者本身的原因使評定結果產生偏移〔10〕；另外，選取的樣本人群不同也會產生不一樣的統(tǒng)計結果，有的是社區(qū)人群，有的是醫(yī)院門診病人。綜合各種調查結果，筆者推測AD患者性行為紊亂主要表現為性欲減退等的性功能紊亂，但不排除有少部分人會出現ISB。有研究表明，與對照組相比，在老年人中癡呆患者表現了更高比例的ISB〔11〕，從另一個角度提示了ISB與老年癡呆可能具有相關性。那么，有沒有可能發(fā)現患有ISB的AD患者在被診斷出患有AD之前就已經有ISB，而并不是由于癡呆導致的呢？Bardell等〔11〕調查的結果顯示只有2例癡呆患者存在因ISB導致犯罪的記錄，其他患者在癡呆之前都沒有ISB的相關記錄；當然，沒有記錄也可能是由于他們存在ICSB這種只是有高強度的性欲沖動，而沒有在行為上對他人造成影響。

另外，具有輕度認知功能障礙(MCI)的患者后期發(fā)展為AD的概率較大，只有少部分人維持這種輕度的認知障礙而成為正常衰老人群中的一員，還有一些發(fā)展為血管性癡呆(VD)〔12，13〕。而診斷為MCI的患者中有9.8%會出現性行為亢進〔14〕，多數人(62.3%)的性行為活動量降低〔15〕。提示AD患者在被確診前，其性行為可能就已經發(fā)生了改變。對于額顳葉癡呆(frontotemporaldementia)的老年患者，同樣也出現了性行為亢進(8%)以及性欲減退(54%)〔7〕。而在Mendez等〔9〕的調查中發(fā)現，42~69 歲之間的額顳葉癡呆患者中有13%的人表現出性行為亢進。

由此可見，性行為亢進是癡呆癥可能的征兆之一，還是癡呆的一種結果，或者說癡呆可能加劇性行為亢進，還值得進一步研究。雖然相對而言，AD患者性行為亢進的發(fā)生率較低，但由于這種行為對于受害者(包括照料者和病友等)的健康會產生重大的不良影響〔16〕，因此可能更值得關注。

3AD伴性行為紊亂的機制研究

3.1腦區(qū)機制研究發(fā)現，性冷淡的患者則傾向于左側大腦半球的損傷，性行為亢進的患者傾向于右側大腦半球的損傷，其中ISB的發(fā)生涉及了4個腦區(qū)：額葉、下丘腦、顳葉-邊緣系統(tǒng)和紋狀體〔17〕。通過對大腦外傷病人、癲癇腦區(qū)切除病人和健康人群對色情畫面的腦功能成像等的研究，人們發(fā)現額葉區(qū)的功能更傾向于抑制性行為的沖動階段(非性欲倒錯的性行為)，顳葉則傾向于抑制性行為的完成階段(性欲倒錯的性行為)〔18,19〕。例如在Klüver-Bucy綜合征(出現性欲倒錯的性行為)的患者中，其大腦兩側的顳葉內側區(qū)的功能發(fā)生紊亂，尤其是杏仁核的功能紊亂被認為是這個綜合征的發(fā)病機制；而出現Klüver-Bucy綜合征的AD患者大腦的外側杏仁核則聚集了大量的老年斑和神經纖維纏結〔20〕。研究人員通過比較早期AD患者與健康者，MCI與健康者，pMCI患者(后期發(fā)展為AD)與sMCI患者(維持在MCI階段)，發(fā)現雖然海馬在MCI以及AD患者中都發(fā)生顯著的萎縮，但是MCI患者在發(fā)展為AD之前，其額葉和顳葉部分區(qū)域已發(fā)生顯著性的萎縮〔21~27〕。而攜帶著與AD相關的高風險因子ApoE4的年輕人中，前額葉與中部顳葉皮層的代謝率降低，代謝水平與攜帶ApoE4的AD患者相當〔28,29〕。雖然關于AD患者腦區(qū)損傷的區(qū)域涉及了性行為的紊亂，但相關研究還缺乏在病理進程上的研究，即AD發(fā)生發(fā)展過程中AD患者性行為紊亂與腦區(qū)損傷相關性之間的直接證據。

3.2分子機制

3.2.1風險基因的影響AD作為一種最廣泛的癡呆疾病，要了解這種疾病的發(fā)病機制以及探索治療方法時，就需要借助動物模型來進行研究。由于AD的風險基因包括APP、PSEN、MAPT、APOE、BACE1等，因此通過基因工程操作這些基因，研究人員制造了一批AD模型鼠。利用這些模型鼠部分模擬了AD患者的表型癥狀，包括可溶性Aβ水平升高、老年斑、磷酸化的tau蛋白引起的神經纖維纏結、神經突觸退化、腦萎縮，以及認知障礙和精神障礙等。而關于AD模型鼠的性行為紊亂的專門性研究則較少，現有的研究多傾向于將性行為的研究歸類于其他情緒性紊亂等較寬泛類別的研究。例如有的研究傾向于將性行為紊亂歸類于去抑制(disinhibition)行為和社會交互(socialinteraction)的紊亂〔30,31〕。當然，也有涉及了AD模型鼠的性動機(sexualmotivation)研究〔32〕，以及關于AD模型鼠性行為完成階段的研究(見表1)〔33〕。研究發(fā)現3xTgAD模型小鼠具有社會去抑制行為(socialdisinhibition)，這其中包括了性行為中的嗅探行為(sniffing)，提示雄性3xTgAD小鼠的性動機可能增強〔30〕。但另外的研究小組則發(fā)現，發(fā)情的雌性3xTgAD小鼠對雄鼠的偏好下降，沒有性動機(sexualmotivation)〔32〕。3xTgAD小鼠的研究似乎能部分模擬AD患者性行為紊亂情況，并且在癡呆出現后發(fā)生。但是APP23 AD模型小鼠則與同窩對照小鼠的性行為之間沒有明顯差異〔33〕。另外，對于APPSwe和APPSwe/PSEN1dE9 AD模型小鼠的研究中發(fā)現它們的求偶信號——超聲叫聲(ultrasonicvocalizations)的水平在其認知損傷之前就已經下降了〔31〕，提示APPSwe和APPSwe/PSEN1dE9 AD模型小鼠的性動機水平下降。而突變的MPAT基因敲進hTau.P301SAD模型小鼠中出現去抑制行為〔39〕，且發(fā)生在其運動行為損傷之前〔45〕，提示這種模型小鼠產生較高的性活動量。到目前為止，似乎鮮有關于tau蛋白和APP對于性行為調控的直接研究，但通過小鼠的基因圖譜分析發(fā)現，APP蛋白和tau蛋白與性行為相關〔38，41〕，并且hAPP轉基因小鼠(過表達人源APP)性行為活動量增加〔38〕；這一結果與突變的APP轉基因小鼠APPswe性行為活動量下降的現象相互矛盾，可能是因為前者認知功能并沒有受損，而后者的認知功能受損；亦或是大量的Aβ對于神經細胞的損傷作用，使得兩者在性行為上表現出不同的結果。對于BACE1、PSEN和ApoE轉基因AD模型小鼠的研究中，尚未有關于其性行為的直接報道〔42~44〕?？梢?，AD風險基因對于性行為的影響也是錯綜復雜的。

表1　AD模型小鼠的認知功能及性行為表型

本實驗室的前期研究表明，PS1/PS2條件性雙基因敲除的DKO小鼠，其腦內分子水平和形態(tài)指標及認知與情緒行為等多方面，都模擬出了癡呆患者隨時間發(fā)展的發(fā)病進程〔46〕。另外，2月齡的DKO小鼠，其運動能力以及對TMT氣味(狐貍氣味類似物)的恐懼反應能力都未受損，但是其性行為的活動量降低(數據未發(fā)表)。有研究發(fā)現，有過性行為活動的大鼠焦慮水平下降〔47〕、認知水平上升〔48〕。而筆者在中年期有過一次性性行為活動的DKO小鼠中，沒有發(fā)現其到了老年期的焦慮和認知水平發(fā)生改變(表2)；有可能是一次性的性行為活動量不足以導致其行為改變。更重要的問題是，自發(fā)的性行為活動對于AD病程的影響有多大還需進一步研究；是否因為AD所導致的性行為紊亂(冷淡或亢進)又會進一步惡化或者改善AD的發(fā)生進程更應值得注意和進一步研究。

表2　性經驗對DKO小鼠基礎運動量、

與無性經驗組比較：1)P=0.676 9，2)P=0.162 9，3)P=0.731

3.2.2性激素的影響敲除了芳香化酶的小鼠(ArKO mice)腦內不能將睪酮轉化為雌激素，導致雌鼠和雄鼠的性功能受損〔49〕。同時，ArKO小鼠在Y迷宮測試中表現出短時空間參考記憶缺陷，但在水迷宮測試中雌性小鼠的長時空間參考記憶則正常，且其NMDA受體的水平升高〔49〕。通過雜交APP23與ArKO小鼠獲得APP23/Ar+/-雄性小鼠后，小鼠的內源性睪酮含量增加，同時雌激素減少。進一步的檢測發(fā)現其認知能力增強，老年斑減少，中性內啡肽(NEP)活性增強，β分泌酶活性減弱〔50〕。而在AD患者血清中睪酮含量下降〔51〕，推測β分泌酶的活性將可能得不到抑制，NEP的活性降低，進而導致產生更多的Aβ蛋白。另外，睪酮具有加強性行為中動機行為的作用〔52〕，因此，對于大多數AD或者MCI患者來說，其性活動量的降低與睪酮的降低應該是有關的，并伴隨著大腦中Aβ的沉積。當然，也有可能是早期的淀粉樣蛋白沉積，導致大腦的功能性連接發(fā)生紊亂〔53〕，從而引起與性行為相關的腦區(qū)聯系紊亂而出現性行為亢進或冷淡。

3.2.3神經調質的影響神經調質系統(tǒng)主要包括去甲腎上腺素系統(tǒng)、膽堿能系統(tǒng)、多巴胺系統(tǒng)、5-HT系統(tǒng)等。關于多巴胺和五羥色胺系統(tǒng)調控性行為的研究比較豐富〔54~56〕。其中，多巴胺對性動機、交配能力和生殖器反應都具有促進作用；5-HT在性行為上主要是抑制作用，但是刺激其不同的受體將引發(fā)促進或者抑制作用，并通過催產素來進行調節(jié)〔57〕；而睪酮可以促進一氧化氮的合成，一氧化氮則可促進多巴胺的釋放，從而引起性行為的發(fā)生〔56〕。在AD患者中，有可能是多巴胺能神經元數量的減少〔58〕，導致了性欲的下降；也有可能是5-HT能神經元的死亡〔59〕，導致性行為亢進。而激活5-HT4受體則又會通過降低APP和BACE1的表達量來降低Aβ的沉積〔60〕。

關于去甲腎上腺素能系統(tǒng)和膽堿能系統(tǒng)調控性行為的機制則不夠清楚。有研究表明，去甲腎上腺素在性行為功能上的主要作用，包括刺激雄鼠完成射精作用以及影響雌鼠交配時的脊柱前彎行為，也有別的研究認為去甲腎上腺素在雌鼠的性行為中沒有重要作用〔61〕；乙酰膽堿對哺乳動物的性行為產生影響，且這些影響大多作用于中樞系統(tǒng)的毒蕈堿型受體，而在不同物種中其調控雄性性行為的作用存在差異〔62〕。另外，前腦去甲腎上腺素唯一來源的腦區(qū)結構藍斑(locuscoeruleus)是AD中最先受到影響(如神經元丟失)的結構之一〔63〕。而AD中膽堿能神經元核團(如Ch4)的退化對AD的病理進程產生擴大效應(magnifyingeffect)〔64〕。

雖然AD中的神經調質發(fā)生紊亂，但是關于這些調質的紊亂是怎樣對AD認知功能的損傷和性行為的紊亂產生影響迄今仍不清楚?？梢酝茰y，行為異常應該是多種神經調質相互影響而產生的復雜結果。

4小結

性行為紊亂，尤其是性行為亢進對AD患者本身和照料者都是一種非常沉重的負擔。但是，由于研究方法、研究對象以及研究文化的多方面原因，在一定程度上阻礙了人們對于性行為紊亂的研究。本文主要分析了AD患者中出現的性行為紊亂的流行病學調查結果及其腦區(qū)機制和分子機制，比較了多種AD模型小鼠中關于性行為的研究。從中得出，AD患者性行為紊亂發(fā)生的機制非常復雜，仍需進一步的研究來揭示APP、tau蛋白、多巴胺、5-HT、性激素以及其他相關的分子之間的相互作用與聯系，探討各物質含量和其在腦區(qū)中的分布以及這些物質介導的信號通路對于神經元網絡的影響。另外，性行為紊亂是AD發(fā)生的前兆、伴隨過程還是結果，性行為紊亂發(fā)生的機制與AD發(fā)生機制之間的關系如何，也都值得進一步研究。

隨著我國人口老齡化的加劇，AD和其他神經退行性病癥的患者將會越來越多，對AD發(fā)病機制以及包括性行為在內的多種情緒和行為異常的研究，對全面認識AD并找到預防、延緩或治療該病的方式方法，從而減輕患者的痛楚、降低照料者的負擔和國家的社會經濟負擔都具有重要意義。

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〔2015-09-15修回〕

(編輯曲莉)

通訊作者：梅兵(1967-)，女，教授，博士生導師，主要從事學習與記憶的分子機制及神經退行性病變發(fā)病機制的研究。

基金項目：國家自然科學基金面上項目(No.31271133)

〔中圖分類號〕Q189

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)03-0720-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.094