氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓、冠心病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的療效

余盛龍　郭惠莊　張穩(wěn)柱　李健豪

(廣州市番禺中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東　廣州　511400)

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氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓、冠心病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的療效

余盛龍郭惠莊張穩(wěn)柱李健豪

(廣州市番禺中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東廣州511400)

〔摘要〕目的探討氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓、冠心病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的臨床價(jià)值及安全性。方法前瞻性連續(xù)收集高血壓、冠心病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者150例，根據(jù)患者臨床資料分為高脂血癥(HLP)組86例和非HLP組64例。HLP組給予口服氨氯地平阿托伐他汀鈣片，非HLP組給予氨氯地平片。分別于給藥前和給藥3、6個(gè)月后采用彩色多普勒超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈，記錄頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)和頸動(dòng)脈粥樣硬化病變體積(PV)，并測(cè)定血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血漿腫瘤壞死因子(TNF)-α、血脂水平、血壓的情況以及綜合評(píng)價(jià)藥物的安全性。結(jié)果①治療3個(gè)月后兩組頸動(dòng)脈IMT較治療前均有所下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療6個(gè)月后HLP組較治療前、非HLP組有明顯改善(P<0.05)；治療3個(gè)月后兩組的頸動(dòng)脈PV均較治療前明顯下降(P<0.05)，且治療6個(gè)月后較治療3個(gè)月后下降更為明顯(P<0.05)，而兩組PV比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；②兩組治療3、6個(gè)月后，hs-CRP、TNF-α均較治療前有顯著降低(P<0.05)，HLP組較非HLP組降低更明顯(P<0.05)；③HLP組治療3、6個(gè)月后總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)均較治療前顯著下降(P<0.05)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)則明顯升高(P<0.05)，而非HLP組無(wú)明顯改變；④治療3、6個(gè)月后兩組血壓水平均明顯下降，與治療前比較差異顯著(P<0.05)，兩組降壓效果比較(95.35%vs 96.88%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究過(guò)程中，所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，無(wú)患者因無(wú)法耐受不良反應(yīng)退出，HLP組不良反應(yīng)總發(fā)生率與非HLP組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論氨氯地平阿托伐他汀鈣片對(duì)高血壓、冠心病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者有良好的治療效果，且有良好的安全性。

〔關(guān)鍵詞〕氨氯地平阿托伐他汀鈣片；高血壓；冠心病；頸動(dòng)脈粥樣硬化

第一作者：余盛龍(1986-)，男，醫(yī)師，碩士，主要從事心血管疾病研究。

降低心腦血管事件是降壓治療的根本目的，因此在心腦血管病防治中必須從根本利益出發(fā)，對(duì)高血壓合并冠心病或者危險(xiǎn)因素的患者，在積極控制血壓同時(shí)必須綜合控制心腦血管危險(xiǎn)因素和抗動(dòng)脈粥樣硬化。氨氯地平阿托伐他汀鈣片是用于治療高血壓及冠心病的心血管系統(tǒng)復(fù)方制劑，其與單方片劑具有良好的生物等效性，能顯著提高高血壓患者的血壓達(dá)標(biāo)率，抗動(dòng)脈粥樣硬化，穩(wěn)定斑塊，降低心腦血管事件的發(fā)生率。本研究旨在觀察氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓、冠心病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的臨床療效及安全性。

1材料與方法

1.1研究對(duì)象前瞻性連續(xù)收集2012年9月至2013年9月于我院住院經(jīng)冠脈造影和頸動(dòng)脈超聲檢查證實(shí)有冠心病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的高血壓患者150例，男89例，女61例，年齡66~85〔平均(71.37±6.25)〕歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①冠脈造影陽(yáng)性，以通用直徑法估測(cè)，存在至少一支冠脈管腔直徑減少50%以上者為陽(yáng)性；②彩色多普勒超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈有粥樣斑塊形成〔內(nèi)膜中層厚度(IMT≥1.2 mm)〕；③坐位舒張壓(DBP)95～110 mmHg，坐位收縮壓(SBP)140～179 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心肌梗死或急性心功能不全者；②合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者〔(Ccr≤30 ml/min，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)≥80 U/L)。③合并各種急慢性感染性疾病、近期發(fā)生外傷及風(fēng)濕、類風(fēng)濕等自身免疫性疾病、腫瘤者；④甲狀腺功能低下、肝腎疾病等引起的繼發(fā)性高脂血癥；⑤近期服用影響本次研究的結(jié)果判定的藥物者，包括非甾體類抗炎藥物(阿司匹林除外)、類固醇激素、避孕藥物、噻嗪類利尿劑、甲狀腺素、他汀或其他降脂藥等；⑥繼發(fā)性高血壓，妊娠或哺乳期婦女高血壓；⑦對(duì)氨氯地平阿托伐他汀鈣片過(guò)敏，或者過(guò)敏體質(zhì)者；⑧其他不能完成本研究者。研究方案經(jīng)廣州市番禺中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均自愿參加并簽署知情同意書(shū)。

1.2研究方法

1.2.1對(duì)象及分組把所有入選本研究的150例患者根據(jù)是否患有HLP〔根據(jù)1996年全國(guó)血脂異常防治對(duì)策研究組制訂的高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清總膽固醇(TC)>4.68 mmol/L，甘油三酯(TG)>1.70 mmol/L〕分組：HLP組86例，其中單純TC增高21例，單純TG 增高33例，TC、TG均增高32例，非HLP組64例。兩組患者的基線情況(包括性別、年齡、吸煙、患病程度、用藥情況等方面)基本相同，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)，見(jiàn)表1。HLP組給予氨氯地平阿托伐他汀鈣片口服，給藥劑量為5 mg/10 mg，qd po(以氨氯地平/阿托伐他汀計(jì))，非HLP組給予氨氯地平片5 mg，qd po，療程6個(gè)月。

1.2.2頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲測(cè)定分別于給藥前和給藥3、6個(gè)月后行彩色多普勒超聲檢查，超聲檢查采用Philips Sonos7500型超聲儀(美國(guó))，該儀器具有二維、三維超聲顯像功能，探頭頻率2～8 Hz。檢查時(shí)患者仰臥，頭頸盡量仰伸，使頸部充分暴露，頭轉(zhuǎn)向被檢查的對(duì)側(cè)，依次顯示頸總動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈，測(cè)量頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端、分叉處及頸內(nèi)動(dòng)脈近段1 cm范圍內(nèi)后壁動(dòng)脈管腔-內(nèi)膜交界面與中膜-外膜交界面之間的最大距離(即IMT)。然后選擇三維功能鍵，動(dòng)態(tài)顯示局部頸動(dòng)脈和斑塊的三維圖像，并進(jìn)行多方位的觀察、測(cè)量，計(jì)算斑塊的最大體積。連續(xù)測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期，取其平均值。

1.2.3生化測(cè)定分別于給藥前和給藥3、6個(gè)月后于清晨空腹采靜脈血，應(yīng)用日立7180全自動(dòng)生化分析儀(日本)測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)以及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。各項(xiàng)檢測(cè)嚴(yán)格按照儀器和試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.2.4血壓測(cè)定給藥前均停服原降壓藥2 w后再進(jìn)行治療。停藥第2周，測(cè)出非同日3次血壓的平均值作為治療前血壓，然后分別于服藥3、6個(gè)月后再次測(cè)出非同日3次血壓的平均值作為用藥后血壓。高血壓療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)衛(wèi)生部頒發(fā)的《臨床藥物研究指導(dǎo)原則》將療效分為顯效、有效、無(wú)效〔1〕。①顯效：舒張壓下降≥10 mmHg，且降至正常范圍(≤90 mmHg)，或舒張壓下降≥20 mmHg；②有效：舒張壓下降<10 mmHg，但已降至正常范圍或下降10～19 mmHg，若為單純收縮性高血壓，收縮壓下降>30 mmHg；③無(wú)效：血壓下降未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.5安全性評(píng)價(jià)安全性參數(shù)包括退出研究、不良反應(yīng)發(fā)生率、生命體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查等。

1.2.6療效評(píng)估以頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢測(cè)IMT、頸動(dòng)脈粥樣硬化病變體積(PV)在治療前和治療3、6個(gè)月后的變化以及降低血壓的有效率為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為治療前和治療3、6個(gè)月后hs-CRP、TNF-α以及血脂水平的變化情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS14.0軟件行t及χ2檢驗(yàn)。

表1　兩組患者的基線情況

2結(jié)果

2.1治療前后IMT、PV的變化治療3個(gè)月后兩組頸動(dòng)脈IMT較治療前均有所改善，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.818,t=1.592,P>0.05)，治療6個(gè)月后HLP組頸動(dòng)脈IMT明顯較治療前、非HLP組下降(t=-10.306,t=-12.837，P<0.05)；治療3個(gè)月后兩組的頸動(dòng)脈PV均較治療前明顯下降(t=-9.321,t=-12.341,P<0.05)，治療6個(gè)月后較治療3個(gè)月后下降更為明顯(t=-6.429,t=-8.572,P<0.05)，而兩組PV比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.003,P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.2治療前后hs-CRP、TNF-α以及血脂變化情況HLP組和非HLP組治療3、6個(gè)月后，hs-CRP、TNF-α均較治療前顯著降低(t=-9.307,t=-10.734,t=-8.662,t=-9.042,TNF-α：t=-10.445,t=11.240,t=9.738,t=-8.621,P<0.05)，與非HLP組相比，HLP組降低更明顯(ths-CRP=7.894,tTNF-α=7.537,P<0.05)；治療3、6個(gè)月后，HLP組TC、TG、LDL-C均較治療前顯著下降(t=12.849,t=-8.957,t=-9.463,t=7.228,t=7.906,t=-5.765,P<0.05)，HDL-C則明顯升高(t=11.079,t=13.542,P<0.05)，而非HLP組無(wú)明顯改變。見(jiàn)表3。

表2　兩組患者治療前后IMT、PV變化比較

與治療前比較：1)P<0.05，與治療3個(gè)月后比較：2)P<0.05，與非HLP組同期比較：3)P<0.05

表3　兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α以及血脂變化比較

與本組治療前比較：1)P<0.05；與非HLP組同期比較：2)P<0.05

2.3治療前后血壓變化情況治療3、6個(gè)月后兩組血壓水平均明顯下降(t=-6.173,t=-7.813,P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.4兩組降壓療效比較HLP組86例，顯效62例，有效20例，無(wú)效4例，總有效率為95.35%；非HLP組64例，顯效46例，有效16例，無(wú)效2例，總有效率96.88%。兩組降壓療效無(wú)顯著差異(95.35%vs 96.88%)(χ2=2.021,P>0.05)。

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較研究過(guò)程中，兩組患者均未出現(xiàn)包括死亡、急性冠脈綜合征、急性心力衰竭、惡性心律失常等嚴(yán)重不良事件。HLP組出現(xiàn)1例水腫，2例頭暈，1例肌肉疼痛；非HLP組出現(xiàn)1例水腫，1例心悸，1例頭暈。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較(4.65%vs 4.69%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.986,P>0.05)。以上患者經(jīng)對(duì)癥處理后均可繼續(xù)進(jìn)行研究，無(wú)患者因無(wú)法耐受不良反應(yīng)中途退出。

表4　兩組患者血壓變化情況比較

與本組治療前比較:1)P<0.05

3討論

冠心病(CHD)的病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(AS)，AS是一個(gè)全身性、彌漫性由管壁逐漸向管腔發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程，是高血壓患者發(fā)生心腦血管病的重要病理基礎(chǔ)。目前，高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、肥胖等已被公認(rèn)為是導(dǎo)致心血管疾病的危險(xiǎn)因素，這些因素協(xié)同作用促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展〔2〕，導(dǎo)致心血管病危險(xiǎn)成倍增加〔3〕。因此，在心血管病防治中必須有全局觀點(diǎn)，綜合控制心血管病的總體危險(xiǎn)，才能取得最佳的防治效果。

高血壓作為我國(guó)人群發(fā)生心血管事件的首位危險(xiǎn)因素，毋庸置疑，控制血壓是心血管醫(yī)師肩負(fù)的神圣使命。大量降壓臨床治療試驗(yàn)已經(jīng)充分證明，長(zhǎng)期有效地降低和控制血壓能顯著減少高血壓患者的心血管危險(xiǎn)。

IMT增厚是動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志。頸AS作為全身性粥樣硬化的一個(gè)表現(xiàn)，與冠狀動(dòng)脈硬化間存在著密切關(guān)系，頸AS可間接反映冠狀動(dòng)脈病變的程度和范圍。IMT可作為CHD非侵入性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，IMT的變化可作為防治CHD的可靠標(biāo)志〔4〕。而頸動(dòng)脈PV相對(duì)斑塊厚度(如IMT)而言與CHD的聯(lián)系更緊密，能更為準(zhǔn)確、全面地反映斑塊大小及進(jìn)展情況，是AS進(jìn)展的更為敏感的標(biāo)志物，是最有發(fā)展前途的頸動(dòng)脈超聲指標(biāo)，目前已逐漸成為評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變的研究熱門〔5〕。

炎癥反應(yīng)是AS的始動(dòng)因素之一，炎癥反應(yīng)貫穿了從脂質(zhì)堆積到斑塊進(jìn)展、血栓形成的全過(guò)程，近年來(lái)報(bào)道炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)、進(jìn)展及臨床事件的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著非常重要的作用。血管壁的炎癥可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的防御能力，增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，使細(xì)菌或病毒可透過(guò)血管內(nèi)皮與脂肪形成粥樣斑塊。透過(guò)血管內(nèi)皮的微生物還可以引起宿主異常的免疫反應(yīng)，形成免疫復(fù)合物并參與粥樣斑塊的形成。hs-CRP的水平可反映動(dòng)脈粥樣硬化的程度或者斑塊的炎癥程度及易脆性。因此，血清hs-CRP水平與患者CHD的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后均有密切聯(lián)系，可能成為CHD的早期診斷、臨床分型及預(yù)后的重要參考依據(jù)。而TNF-α則是重要的炎癥細(xì)胞因子，其在誘導(dǎo)炎性細(xì)胞局部黏附、聚集、活化及損傷反應(yīng)中起重要作用。TNF-α可通過(guò)激活細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)誘發(fā)全身炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變、心肌抑制、微血管損傷，引起細(xì)胞壞死，新血管和血栓形成；并可控制脂溶活性及脂蛋白酯酶活性，不利于脂質(zhì)代謝，從而促進(jìn)AS形成，導(dǎo)致CHD。研究表明，TNF-α不僅是導(dǎo)致CHD的潛在危險(xiǎn)因素，也是CHD早期診斷的分子標(biāo)記物，其參與了CHD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，對(duì)評(píng)估CHD發(fā)生的危險(xiǎn)性具有重要作用〔6〕。

血脂異常是缺血性心血管病的重要危險(xiǎn)因素〔7〕。所有心血管病防治指南中均把他汀類藥物列為CHD二級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)用藥。因此，降脂治療具有顯著減少CHD事件的巨大益處。

氨氯地平阿托伐他汀鈣片是一種固定劑量復(fù)方制劑，其組分包括氨氯地平和阿托伐他汀鈣，復(fù)方片劑與同等劑量氨氯地平和阿托伐他汀單方片劑具有生物等效性、安全性良好，是目前循證證據(jù)最多的復(fù)方藥物，不僅能有效地控制血壓和血脂兩個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，而且在抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥、改善一氧化氮(NO)釋放和小動(dòng)脈順應(yīng)性等方面具有協(xié)調(diào)作用，更好地保護(hù)內(nèi)皮功能，復(fù)方制劑在一定程度上提高了患者的依從性和治療的連續(xù)性，特別適用于高血壓合并CHD患者的治療〔8〕。本研究說(shuō)明阿托伐他汀可以有效改變斑塊組織結(jié)構(gòu)，逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)的作用，也說(shuō)明了短時(shí)間的降脂治療抗AS獲益不明顯，檢測(cè)頸動(dòng)脈PV可以顯示整個(gè)斑塊的空間形態(tài)，并可以對(duì)血管及斑塊三維圖像進(jìn)行前后、左右、上下以及任意方向的切割，從而獲得更多動(dòng)脈斑塊的信息。比2D超聲測(cè)量斑塊IMT能更準(zhǔn)確、全面地反映斑塊大小及進(jìn)展情況。氨氯地平片治療心絞痛的作用是多方面的，其中有減輕冠脈斑塊的炎癥反應(yīng)，從而起到穩(wěn)定斑塊的作用。氨氯地平與阿托伐他汀片兩者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)控制炎癥、改善頸AS有協(xié)同作用。阿托伐他汀能有效改善脂質(zhì)三聯(lián)征，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，這種獲益會(huì)更加明顯。長(zhǎng)期服用可實(shí)現(xiàn)降低TC、TG、LDL-C，升高HDL-C的全面調(diào)脂目標(biāo)。治療3、6個(gè)月后兩組血壓水平均明顯下降，取得了較好的效果，不會(huì)出現(xiàn)耐受性，與文獻(xiàn)報(bào)道相近〔9〕。提示氨氯地平是理想的抗高血壓藥物。此外，研究顯示，氨氯地平阿托伐他汀鈣片不良反應(yīng)少，耐受性好。

綜上所述，復(fù)方制劑氨氯地平阿托伐他汀鈣片具有降壓、降脂、控制炎癥、穩(wěn)定斑塊等功能，是一種療效肯定的降壓與抗AS藥物，而且安全性好、服用方便，在一定程度上提高了患者的依從性，不失為高血壓、冠心病合并頸AS患者的理想選擇。

4參考文獻(xiàn)

1胡大一，王宏寧.高血壓病流行的全球趨勢(shì)及對(duì)策〔J〕.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2002；22(4)：193-5.

2Sing CF,Stengard JH,Kardia SL.Genes,environment,and cardiovascular disease〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003；23：1190-6.

3Kannel WB.Risk stratification in hypertension：new insights from the Framingham Study〔J〕.Am J Hypertens，2000；13(1 pt 2)：3S-10S.

4范曉紅，王春.頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展情況及其影響因素的調(diào)查與相關(guān)分析〔J〕.中華心血管病雜志，2006，34(2)：174-6.

5陳良，張梅，張運(yùn)，等.實(shí)時(shí)三維超聲技術(shù)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊診斷中的應(yīng)用〔J〕.中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2005；21(9)：1398-400.

6王旋，程龍獻(xiàn)，張紅梅.細(xì)胞因子與冠心病及其危險(xiǎn)因素的關(guān)系〔J〕.山東醫(yī)藥，2006；46(13)：29-30.

7趙世慶，王穎航.血脂異常與冠心病的相關(guān)性〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2008；28(12)：1137-9.

8余盛龍，陳次濱.氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓合并冠心病的療效觀察〔J〕.廣東醫(yī)學(xué)，2011；32(18)：2458-60.

9劉鈺華.氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓并高血脂的療效〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010；26(19)：3614-5.

〔2014-12-09修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢(mèng)園)

〔中圖分類號(hào)〕R541.4

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)04-0823-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.024