腎移植術(shù)后肺孢子菌肺炎合并巨細(xì)胞病毒感染患者的個(gè)體化治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

楊　峰，商玉萍，蘇　丹，唐麗琴，姜　玲

(1.安徽省腫瘤醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥　230031；2.安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥　230001)

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腎移植術(shù)后肺孢子菌肺炎合并巨細(xì)胞病毒感染患者的個(gè)體化治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

楊峰1，商玉萍1，蘇丹2，唐麗琴2，姜玲2

(1.安徽省腫瘤醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥230031；2.安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥230001)

摘要：目的探討臨床藥師在個(gè)體化用藥方案制定中的作用，促進(jìn)臨床合理用藥。方法通過參與腎移植術(shù)后肺孢子菌肺炎(PCP)合并巨細(xì)胞病毒(CMV)感染患者的治療過程，根據(jù)患者特殊生理、病理狀況及肺部感染特點(diǎn)，參與藥物治療方案的制定，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物治療中存在的問題并及時(shí)提出合理的藥學(xué)建議，同時(shí)對患者實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果患者肺部癥狀和腎功能指標(biāo)明顯改善后出院，治療期間未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。結(jié)論臨床藥師提供個(gè)體化的藥學(xué)服務(wù)取得了良好的療效，保障了安全有效合理的藥物治療。

關(guān)鍵詞：腎移植術(shù)后；肺部感染；肺孢子菌；巨細(xì)胞病毒；臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

腎移植患者由于術(shù)后長期應(yīng)用免疫抑制劑抑制排斥反應(yīng)，造成機(jī)體免疫力下降，容易繼發(fā)嚴(yán)重感染，尤其是呼吸系統(tǒng)感染，具有病原種類復(fù)雜、病情危重的特點(diǎn)。此類患者如不能得到及時(shí)有效的治療，病情進(jìn)展迅速，常危及生命。因腎功能不全及應(yīng)用免疫抑制劑，治療過程中易出現(xiàn)藥物積蓄、潛在藥物相互作用、腎功能進(jìn)一步損傷等不良反應(yīng)。因此，選擇合理的抗感染治療方案，有效地控制肺部感染，對提高患者存活率有著重要的意義[1]。本文通過參與對腎移植術(shù)后合并肺部感染患者抗感染治療的藥學(xué)實(shí)踐，探討臨床藥師如何結(jié)合患者實(shí)際情況，對患者實(shí)施個(gè)體化的藥學(xué)服務(wù)，促進(jìn)臨床合理用藥。

1病史摘要

患者，男，36歲，身高166 cm，體重60 kg。因“腹瀉惡心嘔吐半月、發(fā)熱3 d”入院?；颊甙朐虑盁o明顯誘因下出現(xiàn)水樣便腹瀉(每日達(dá)6～7次)、惡心嘔吐、全身乏力。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行止瀉治療，效果不佳。3 d前患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39℃，咳白黏痰，咳出欠暢，無胸悶胸痛呼吸困難。胸部CT檢查提示兩肺炎癥間質(zhì)性肺炎可能，腎臟彩超檢查提示移植腎輕度分離。擬“腎移植術(shù)后、肺部感染”收住入院。入院查體：體溫38.6℃，脈搏99次/分，呼吸20次/分，血壓94/71 mmHg，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，余無陽性體征。既往史：患者3個(gè)月前行腎移植術(shù)，術(shù)后一直規(guī)律按量口服環(huán)孢素膠囊、強(qiáng)的松、嗎替麥考酚酯膠囊抗排異反應(yīng)。小便量每日2 000 mL左右。輔助檢查：患者住院期間腎功能相關(guān)指標(biāo)結(jié)果見表1，血?dú)夥治鲆姳?。

2治療經(jīng)過

結(jié)合病史及影像學(xué)檢查，考慮患者肺孢子菌感染可能性大。故入院第2天即予以復(fù)方磺胺甲噁唑片1.44 g po. 28 h抗肺孢子菌治療，予以鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g iv.gtt qd經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌感染治療，抗菌譜覆蓋非典型病原體，同時(shí)予以碳酸氫鈉堿化尿液，避免磺胺類尿結(jié)晶對腎臟損害。入院第3天，實(shí)驗(yàn)室檢查提示檢出肺孢子菌及CMV核酸檢測陽性，加用注射用更昔洛韋0.25 g iv.gtt qd抗病毒對癥處理。經(jīng)過1周的抗肺孢子菌治療后，患者肺部情況未見明顯好轉(zhuǎn)，多次出現(xiàn)胸悶氣促癥狀，需持續(xù)吸氧維持，總體病情較入院時(shí)有所加重。予以加用注射用醋酸卡泊芬凈(首次劑量70 mg qd，維持劑量50 mg qd)，同時(shí)聯(lián)合復(fù)方磺胺甲噁唑片進(jìn)行抗肺孢子菌治療?？紤]更昔洛韋劑量偏大，參考說明書調(diào)整劑量為75 mg qd，避免腎功能損害加重。入院第14天，患者主訴胸悶氣喘、咳嗽等肺部癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，停用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液。入院第17日，停用更昔洛韋。入院第22日，患者咳嗽咳痰基本消失，無胸悶胸痛呼吸困難，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，予以出院。

表1　患者腎功能指標(biāo)檢查結(jié)果及每日尿量

表2　患者血?dú)夥治鰴z查結(jié)果

3分析與討論

3.1腎移植術(shù)后肺部感染病原體腎移植術(shù)后肺部感染常見病原體以巨細(xì)胞病毒、肺孢子菌、真菌、細(xì)菌為主。根據(jù)病原體的“感染時(shí)間表”[2]，將腎移植術(shù)后肺部感染分為三期：I期為術(shù)后第1個(gè)月，主要以院內(nèi)獲得性感染為主，包括皰疹病毒感染、乙型或丙型肝炎、傷口感染、導(dǎo)管相關(guān)性感染、肺炎、念珠菌感染等；Ⅱ期為術(shù)后2～6個(gè)月，患者使用大劑量的免疫抑制劑，機(jī)體免疫力低下，多為機(jī)會性感染，包括CMV、EB病毒、乙型或丙型肝炎病毒等病毒感染，結(jié)核桿菌、諾卡氏菌、李氏桿菌等細(xì)菌感染，肺孢子菌、曲霉菌、隱球菌、念珠菌等真菌感染，寄生蟲感染等；Ⅲ期為術(shù)后6個(gè)月以后，患者移植器官功能穩(wěn)定，免疫抑制劑劑量減小，機(jī)體免疫力得到部分恢復(fù)，但患者與外界交流增加，此時(shí)肺部感染主要以社區(qū)獲得性感染為主。

患者3個(gè)月前行“腎移植術(shù)”，此時(shí)發(fā)生的肺部感染，按照“感染時(shí)間表”，應(yīng)為Ⅱ期，即多為機(jī)會性感染。而《KDIGO臨床實(shí)踐指南：腎移植受者的診治》[3]對腎移植受者預(yù)防肺部感染的推薦僅有兩條：推薦腎移植受者(供者和受者同時(shí)CMV血清學(xué)陰性者除外)在移植術(shù)后至少3個(gè)月內(nèi)以及接受T細(xì)胞消減性抗體治療后6周內(nèi)，接受CMV感染的藥物預(yù)防，包括口服更昔洛韋或纈更昔洛韋；推薦所有受者于移植術(shù)后至少3～6個(gè)月內(nèi)每天服用復(fù)方磺胺甲噁唑，以預(yù)防PCP。綜上所述，該患者肺部感染最可能的病原體應(yīng)為肺孢子菌和(或)CMV。

3.2初始治療方案患者腎移植術(shù)后3個(gè)月，長期口服免疫抑制劑，3 d前出現(xiàn)發(fā)熱，咳白粘痰，之后出現(xiàn)胸悶氣喘癥狀，活動(dòng)后加重。肺CT提示兩肺炎癥間質(zhì)性肺炎可能，血常規(guī)提示中性粒細(xì)胞比例90.7%。結(jié)合患者癥狀及檢查結(jié)果，考慮為肺部感染，肺孢子菌感染可能性大，細(xì)菌、非典型病原體、病毒、真菌感染均不能排除。

復(fù)方磺胺甲噁唑是預(yù)防和治療PCP的首選[4-5]。若肺孢子菌肺炎診治不及時(shí)，病情進(jìn)展迅速，故治療上給予復(fù)方磺胺甲噁唑片抗感染治療。治療PCP的用法用量為：每次TMP 3.75～5 mg·kg-1，SMZ 18.75～25 mg·kg-1，每6 h服用1次?；颊唧w重為60 kg，經(jīng)計(jì)算后應(yīng)予以復(fù)方磺胺甲噁唑片1.35～1.80 g q6h?？紤]到患者為腎移植術(shù)后，肌酐(CREA)244 μmol·L-1，經(jīng)計(jì)算其肌酐清除率為31.40 mL·min-1，為腎功能不全期(失代償期)，腎功能濾過率下降明顯，應(yīng)按照肌酐清除率調(diào)整給藥劑量[6]，如按照正常人用法用量可能會引起磺胺類藥物蓄積，對腎臟功能造成進(jìn)一步損害。臨床藥師通過查閱相關(guān)資料[7-8]發(fā)現(xiàn)，同時(shí)減少單次給藥劑量和延長給藥間隔，血藥峰濃度和谷濃度適中，有利于控制在治療窗內(nèi)。部分經(jīng)腎臟排泄的藥物，根據(jù)公式計(jì)算出其劑量調(diào)整系數(shù)：Q=(1-F)+F×Ccr(患者)/Ccr(正常)，其中F為藥物經(jīng)腎排泄百分比，單次給藥劑量=(正常劑量×Q×設(shè)定間隔)/常規(guī)間隔。設(shè)定復(fù)方磺胺甲噁唑給藥間隔延長至8h，經(jīng)相關(guān)公式計(jì)算得出劑量為0.757～1.300 g q8h，考慮到患者肺部感染癥狀較重，故臨床藥師建議給予復(fù)方磺胺甲噁唑片1.44 g q8h抗肺孢子菌治療，并建議加用碳酸氫鈉片，以堿化尿液，增加磺胺類藥物在尿中的溶解度，促進(jìn)藥物排泄，防止尿結(jié)晶的形成，臨床醫(yī)師采納。

因患者肺部感染不排除細(xì)菌感染可能，臨床醫(yī)師擬選用注射用亞胺培南西司他丁鈉經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。臨床藥師告知臨床醫(yī)師：亞胺培南西司他丁鈉主要經(jīng)過腎臟排泄，腎功能損害的患者應(yīng)用需調(diào)整用法用量；患者腎功能指標(biāo)進(jìn)行性變化，用法用量需及時(shí)多次調(diào)整；用法用量調(diào)整方法主要為減少單次給藥劑量，易造成藥物浪費(fèi)；且該藥可引起少尿、無尿、多尿、急性腎功能衰竭等罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)?；颊咄瑫r(shí)應(yīng)用復(fù)方磺胺甲噁唑治療治肺孢子菌肺炎，復(fù)方磺胺甲噁唑也可引起腎功能損傷，故臨床藥師建議選用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g iv.gtt qd。莫西沙星為具有廣譜活性和殺菌作用的氟喹諾酮類抗菌藥，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原體、衣原體和軍團(tuán)菌具有廣譜抗菌活性。莫西沙星在肺部具有較高的濃度，對腎臟影響較小，肝腎功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。臨床醫(yī)師采納臨床藥師建議。

據(jù)《肺真菌病診斷和治療專家共識》[4]，應(yīng)用激素可以抑制PCP的炎癥反應(yīng)和由此造成的肺損傷，可使中重度PCP的病死率降低近50%。對于長期使用類固醇激素的患者，一旦感染肺孢子菌，若無禁忌證，應(yīng)予激素治療；類固醇激素能改善患者的癥狀和氧合指數(shù)，不管治療前氧合指數(shù)如何，應(yīng)用類固醇激素后氧合指數(shù)均有不同程度改善，在一定范圍內(nèi)，氧合指數(shù)越低，類固醇激素療效越好[5]。因此皮質(zhì)激素的使用可以減少皮疹的發(fā)生，改善低氧血癥、減少機(jī)械通氣的需要、減少肺纖維化，降低死亡率，但應(yīng)注意結(jié)核桿菌及皰疹病毒的感染，同時(shí)需加用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防消化性潰瘍及出血等不良反應(yīng)。激素的用法用量推薦為：潑尼松前5 d 40 mg q12h；之后改為40 mg qd，連用5 d，最后改為20 mg qd，使用11 d?；颊呤褂米⑸溆眉诐娔猃堢晁徕c40 mg bid，換算為潑尼松劑量約為50 mg bid，其用法用量基本上是合理的。

3.3治療方案調(diào)整入院第3天(04-30)，實(shí)驗(yàn)室檢查提示檢出肺孢子菌及CMV核酸檢測陽性。病原學(xué)診斷提示患者為肺孢子菌肺炎合并CMV感染。次日加用注射用更昔洛韋0.25 g iv.gtt qd抗CMV治療。更昔洛韋主要以原型通過腎小球?yàn)V過和腎小管分泌排出，故對于腎功能不全患者，應(yīng)根據(jù)腎功能情況調(diào)整用藥劑量和用藥間隔?；颊唧w重60 kg，肌酐清除率為35.47 mL·min-1，參考說明書，推薦初始劑量為2.5 mg·kg-1qd，維持劑量為1.25 mg·kg-1qd，而患者實(shí)際用量為4 mg·kg-1qd。入院第3天(05-04)臨床藥師發(fā)現(xiàn)患者應(yīng)用更昔洛韋存在劑量過大的情況，告知臨床醫(yī)師該藥劑量過大可能造成更昔洛韋在體內(nèi)蓄積，引起肌酐升高、骨髓抑制等不良反應(yīng)，并建議更改醫(yī)囑為注射用更昔洛韋75 mg iv.gtt qd，臨床醫(yī)師暫未采納。

入院第9天(05-06)，患者肺部情況未見明顯好轉(zhuǎn)，多次出現(xiàn)胸悶氣促癥狀，需持續(xù)吸氧維持，總體病情較入院時(shí)有所加重。而評估復(fù)方磺胺甲噁唑無效或治療失敗需要觀察4～8 d才能判斷，確定無效再改用其他方案[4]?；颊呓?jīng)過1周的復(fù)方磺胺甲噁唑抗肺孢子菌治療及5 d的更昔洛韋抗CMV治療后，肺部癥狀較入院時(shí)加重，考慮可能肺孢子菌對復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥。根據(jù)2007年《肺真菌病診斷和治療專家共識》及其他相關(guān)文獻(xiàn)[4-5,9-10]，臨床藥師建議加用醋酸卡泊芬凈，聯(lián)合復(fù)方磺胺甲噁唑進(jìn)行抗肺孢子菌治療。肺孢子菌包囊壁主要成分為β-(1,3)-D-葡聚糖，棘白菌素類抗真菌藥物(如卡泊芬凈、米卡芬凈等)通過非競爭性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶，破壞包囊壁、改變胞內(nèi)滲透壓?？ú捶覂糁饕ㄟ^肝臟代謝，無需根據(jù)性別、種族或腎臟受損情況調(diào)整劑量。腎移植術(shù)后的患者，因腎臟功能受損，限制了磺胺藥物的足量應(yīng)用而影響療效，或因?qū)前匪幬锬退幎炉熜Р患?，通常使用磺胺藥物?lián)合應(yīng)用卡泊芬凈，可達(dá)到較好的治療效果。當(dāng)合并有其他真菌感染[11]時(shí)，選擇卡泊芬凈可達(dá)到雙重治療效果。臨床醫(yī)師采納臨床藥師建議，予以注射用醋酸卡泊芬凈(首劑70 mg qd×1 d，維持劑量50 mg×14 d)聯(lián)合復(fù)方磺胺甲噁唑1.44 g q8h抗肺孢子菌治療，同時(shí)注射用更昔洛韋醫(yī)囑改為75 mg qd，避免腎功能損害加重。

入院第14天(05-11)，莫西沙星已應(yīng)用2周，無細(xì)菌感染依據(jù)，故停用?；颊咧髟V胸悶氣喘、咳嗽等肺部癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。提示抗肺孢子菌及抗巨細(xì)胞病毒治療有效，肺部癥狀得到控制，激素減量為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg qd，其余繼續(xù)按原方案進(jìn)行抗感染治療。

入院第22天(05-22)，患者病情較入院時(shí)明顯好轉(zhuǎn)，咳嗽咳痰基本消失，無發(fā)熱，無胸悶胸痛呼吸困難，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，生命體征平穩(wěn)，比較胸部CT顯示肺部陰影明顯吸收。說明患者感染情況已得到良好控制，予以出院，囑定期復(fù)查。

3.4藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.4.1監(jiān)護(hù)腎功能和尿量復(fù)方磺胺甲噁唑發(fā)生結(jié)晶尿、血尿和管型尿等腎臟損害，偶有患者發(fā)生間質(zhì)性腎炎或腎小管壞死的嚴(yán)重不良反應(yīng)；莫西沙星可引起因脫水所致的腎臟損害；更昔洛韋可引起肌酐清除率降低、肌酐增加腎衰、腎功能異常、尿頻等不良反應(yīng)；卡泊芬凈可引起血清肌酐升高。尿量可為早期診斷急性腎損傷及判斷患者預(yù)后提供可靠的依據(jù)[12]，故告知患者多飲水，保證患者每日液體入量>2 000 mL，每日尿量1 500 mL以上，避免腎功能進(jìn)一步損害，必要時(shí)減量甚至停用可能致腎損傷的藥物?；颊咴谧≡浩陂g，CREA值均未超過250 μmol·L-1，總體為下降趨勢，每日尿量均超過2 000 mL(表1)，提示相關(guān)治療藥物未對患者腎功能造成明顯損害，感染得到有效控制后，腎功能情況較前明顯好轉(zhuǎn)。

3.4.2監(jiān)護(hù)合并用藥情況使用更昔洛韋，移植腎損害的發(fā)生率高，特別是合并使用腎毒性藥物者，如環(huán)孢素和兩性霉素B?；颊吣I移植術(shù)后一直規(guī)律口服免疫抑制藥物，故需立即減量甚至停用，避免移植腎進(jìn)一步損害。有證據(jù)表明，停用免疫抑制藥對于腎移植術(shù)后嚴(yán)重肺部患者而言并不影響患者和移植腎的長期存活[13]，腎移植后肺部感染短時(shí)間減少或停用免疫抑制劑，有利于提高治愈率，減少死亡率，肺部炎癥控制后，應(yīng)及時(shí)恢復(fù)免疫制劑的應(yīng)用[14]。患者入院后即接受注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg bid治療，原口服免疫抑制藥物減半服用；接受更昔洛韋抗CMV治療前，完全停用口服免疫抑制藥物；患者肺部感染癥狀好轉(zhuǎn)后，激素用量減量，并逐漸恢復(fù)使用免疫抑制藥物。

3.4.3監(jiān)護(hù)藥物不良反應(yīng)復(fù)方磺胺甲噁唑、莫西沙星及更昔洛韋均可引起表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少及貧血等血細(xì)胞計(jì)數(shù)變化的不良反應(yīng)，并易引起出血和感染。復(fù)方磺胺甲噁唑引起過敏反應(yīng)較為常見，表現(xiàn)為藥疹、皮炎等；莫西沙星可引起皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫等過敏/類過敏反應(yīng)；甲潑尼龍琥珀酸鈉也可引起血管性水腫、皮疹等藥物過敏癥；卡泊芬凈引起的過敏癥狀包括皮疹、顏面腫脹、瘙癢、溫暖感或支氣管痙攣等。用藥過程中應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，特別是開始5～30 min。患者住院期間未發(fā)生明顯上述不良反應(yīng)。

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◇醫(yī)院藥學(xué)◇

收稿日期：(2015-10-08，修回日期：2015-11-21)

通信作者：姜玲，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)與藥事管理，E-mail：ahslyyjl@126.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.01.061