阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征老年患者神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性

張海英，王新衛(wèi)，劉新年，黃遠(yuǎn)東

(1.湖北省中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 武漢　430033；2.襄陽(yáng)市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科， 湖北 襄陽(yáng)　441021)

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阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征老年患者神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性

張海英1，王新衛(wèi)1，劉新年1，黃遠(yuǎn)東2

(1.湖北省中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 武漢430033；2.襄陽(yáng)市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科， 湖北 襄陽(yáng)441021)

摘要：目的探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平的變化及其與認(rèn)知功能間的相關(guān)性。方法按順序納入該院2013年5月至2014年9月收治的患者77例，參照呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)標(biāo)準(zhǔn)分為輕度OSAHS組25例、中度OSAHS組25例和重度OSAHS組27例；同時(shí)選擇25例體檢者作為健康對(duì)照組；分別進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測(cè)；采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)和簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(MMSE)對(duì)各組的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)；并檢測(cè)血清神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)，膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)水平。分析以上參數(shù)間的相關(guān)性。結(jié)果與對(duì)照組比較，輕、中和重度OSAHS組患者的AHI、氧減指數(shù)(ODI)、呼吸相關(guān)微覺醒指數(shù)(RI)和脈氧飽和度低于90%的時(shí)間占總睡眠時(shí)間的百分比(TS90%)均明顯升高(P<0.01)，且重度組較輕和中度組升高更明顯(P<0.01)；而重度組患者的最低脈氧飽和度(LSaO2)和平均脈氧飽和度(MSaO2)較對(duì)照組明顯降低(P<0.01)；與對(duì)照組比較，重度OSAHS組患者的MoCA、MMSE評(píng)分顯著降低(P<0.01)；與輕、中度OSAHS組相比，重度OSAHS組MoCA評(píng)分顯著降低(P<0.01)。與對(duì)照組比較，輕、中和重度OSAHS組患者血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平均減少；而重度OSAHS組患者血清營(yíng)養(yǎng)因子較對(duì)照組、輕和中度OSAHS組患者明顯減少，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。血清營(yíng)養(yǎng)因子水平與睡眠呼吸記錄指標(biāo)AHI、ODI、RI 和TS90%呈負(fù)相關(guān)，而與最低SaO2和平均SaO2呈正相關(guān)。血清營(yíng)養(yǎng)因子水平與認(rèn)知功能指標(biāo)MoCA 和MMSE均呈正相關(guān)。結(jié)論血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平是反映OSAHS患者的重要指標(biāo)，且與其認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞：睡眠呼吸暫停；阻塞性；認(rèn)知功能；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；老年

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)為變態(tài)睡眠的一種，臨床較為常見，且隨著年齡的增加，發(fā)病率逐漸升高[1]。OSAHS常由患者在睡眠中反復(fù)發(fā)生上呼吸道塌陷，引起呼吸暫停及通氣不足；該病常合并打鼾、反復(fù)血氧飽和度降低、呼吸異常和白天嗜睡等，常可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和機(jī)體代謝等方面的繼發(fā)性疾病。

近年發(fā)現(xiàn)，OSAHS的發(fā)生發(fā)展可引起認(rèn)知功能障礙[2]，其中肥胖、血壓異常和氧化應(yīng)激等被指為重要作用因素[3]，但亦存在爭(zhēng)議，目前其發(fā)生機(jī)制尚不十分清楚。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是腦內(nèi)神經(jīng)元的生長(zhǎng)、發(fā)育和分化所依賴的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，對(duì)各種原因引起的腦功能障礙具有修復(fù)作用[4]；因此，如果這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏將直接或間接引起認(rèn)知功能障礙發(fā)生。在本研究中，筆者檢測(cè)了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)水平在OSAHS患者體內(nèi)的變化，并對(duì)氣與患者認(rèn)知功能的關(guān)系進(jìn)行相關(guān)性分析，探討OSAHS患者認(rèn)知功能損傷的可能機(jī)制。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象本組研究共77例，均來(lái)自湖北省中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科2013年5月至2014年9月門診和住院病房收治患者，其中男49例，女28例；年齡≥60歲，平均(65.2±7.1)歲；體質(zhì)量指數(shù)為20.2～35.7 kg·m-2，平均(27.1±3.9)kg·m-2；受教育年限6.2～18.5年，平均(12.2±4.1)年；參照呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea—hypopnea index，AHI)標(biāo)準(zhǔn)分為：輕度OSAHS組25例(5次/h≤AHI<20次/h)、中度OSAHS組25例(20次/h≤AHI<40次/h)、重度OSAHS組27例(AHII≥40次/h)。同時(shí)選擇年齡、體質(zhì)量指數(shù)和受教育年限相匹配的25例體檢者(AHI<5次/h)作為健康對(duì)照組。OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)：參見《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》(草案)[5]標(biāo)準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)受教育年限≥5年者；(3)首診者；(4)未進(jìn)行相關(guān)治療者。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他疾病引起的睡眠呼吸障礙者；(2)合并其他影響認(rèn)知功能者；(3)合并其他嚴(yán)重心、肝、腎及造血系統(tǒng)疾病者；(4)中樞性或混合型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征者；(5)患者或患者家屬簽署知情同意書。本研究經(jīng)南昌市結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1PSG監(jiān)測(cè)均采用Sandman Elit(加拿大，Tyco公司)和Compumedice E Series-57(澳大利亞，Compumedice公司)進(jìn)行監(jiān)測(cè)；檢測(cè)時(shí)間段：21：00～次日6：00；檢查前1 d禁止飲酒、服用咖啡等興奮劑以及其他鎮(zhèn)靜和催眠藥物。檢測(cè)指標(biāo)：(1)睡眠電活動(dòng)包括腦電圖、心電圖、下頜肌電圖和眼動(dòng)電圖；(2)睡眠呼吸活動(dòng)參數(shù)包括鼾聲、口鼻氣流和胸腹式呼吸；(3)血氧飽和度；(4)相關(guān)指標(biāo)分析參照美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)(AASM)2007年睡眠和呼吸事件標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行。

1.2.2血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子檢測(cè)樣本采集：在PSG檢測(cè)后，空腹抽取靜脈血約4 mL，室溫靜置30 min，離心，留取血清，標(biāo)記后存于-20℃冰箱中，待測(cè)。

NGF、BDNF、GDNF和CNTF均采取酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(Elisa)法在MK3 型酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀(芬蘭，Wellsean公司)上檢測(cè)；NGF試劑盒(北京，Sino Biological Inc)，BDNF試劑盒(上海齊一生物科技有限公司)，GDNF試劑盒(上海樊克生物科技有限公司)和CNTF試劑盒(上海廣銳生物科技有限公司)。

1.2.3認(rèn)知功能評(píng)價(jià)參照蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表[7](montreal cognitive assessment，MoCA)和簡(jiǎn)易智精神能量表(mini mental state examination，MMSE)[8]標(biāo)準(zhǔn)。MoCA包括執(zhí)行與視空間功能、命名、注意力、語(yǔ)言表達(dá)、抽象思維、延遲回憶、定向力在內(nèi)的7種認(rèn)知功能區(qū)域；分值范圍0～30分，<26分為認(rèn)知障礙；MMSE包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力和語(yǔ)言能力；分值范圍0～30分，MMSE評(píng)分<25分為認(rèn)知障礙。檢測(cè)由同一位經(jīng)過(guò)相關(guān)培訓(xùn)的主治醫(yī)師在患者情緒平穩(wěn)下進(jìn)行；MoCA評(píng)分<26分、MMSE評(píng)分<25分診斷為認(rèn)知功能障礙。

2結(jié)果

2.1各組睡眠呼吸參數(shù)和認(rèn)知功能的比較與對(duì)照組比較，輕、中和重度OSAHS組患者的AHI、ODI、RI和TS 90%均明顯升高(P<0.01)，且重度組較輕和中度組升高更明顯(P<0.01)；而重度組患者的LSaO2、MSaO2較對(duì)照組明顯降低(P<0.01)；與對(duì)照組比較，重度OSAHS組患者的MoCA、MMSE評(píng)分顯著降低(P<0.01)；與輕、中度OSAHS組相比，重度OSAHS組MoCA評(píng)分顯著降低(P<0.01)。見表1。

±s)

注：與對(duì)照組比較1)P<0.01；與輕度OSAHS比較2)P<0.01；與中度OSAHS組比較3)P<0.01。2.2各組神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平比較與對(duì)照組比較，輕、中和重度OSAHS組患者血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平均減少；而重度OSAHS組患者血清營(yíng)養(yǎng)因子較對(duì)照組、輕和中度OSAHS組患者明顯減少，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

±s)

注：與對(duì)照組比較1)P<0.01；與輕度OSAHS比較2)P<0.01；與中度OSAHS組比較3)P<0.01。2.3血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平與睡眠呼吸記錄指標(biāo)相關(guān)性分析血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平與睡眠呼吸記錄指標(biāo)AHI、 ODI、RI 和TS90%呈負(fù)相關(guān)，而與最低SaO2和平均SaO2呈正相關(guān)。見表 3。

±s)

2.4血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平與認(rèn)知功能指標(biāo)相關(guān)性分析血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平與認(rèn)知功能指標(biāo)MoCA 和MMSE均呈正相關(guān)。見表 4。

±s)

3討論

依據(jù)AHI的劃分標(biāo)準(zhǔn)，OSAHS可分為輕度、中度和重度三級(jí)。本研究采取這一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組比較，輕、中度OSAHS組患者的MoCA和MMSE評(píng)分改變不明顯，而重度OSAHS組MoCA和MMSE評(píng)分顯著降低(P<0.01)。這與以往的研究報(bào)道相近[9]。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是大腦神經(jīng)元的發(fā)生發(fā)育、樹突和軸突形成以前各種因素產(chǎn)生的腦損傷均有營(yíng)養(yǎng)保護(hù)作用，腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量的變化可一定程度反映人的認(rèn)知功能狀態(tài)[10]。NGF和BDNF對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的生存、生長(zhǎng)和分化以及損傷后的修復(fù)均具有促進(jìn)作用，其水平降低可引起神經(jīng)元的功能障礙，從而降低認(rèn)知能力[11-12]。各種因素導(dǎo)致的海馬區(qū)GDNF表達(dá)下調(diào)，可產(chǎn)生以ChAT含量下降為特征的中樞膽堿能功能障礙，從而引起學(xué)習(xí)和記憶功能損傷[13]。CNTF可通過(guò)JAK2/STAT3信號(hào)途徑改善糖尿病引起的認(rèn)知功能障礙[14]。

本研究檢測(cè)了OSAHS患者上述神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相對(duì)于對(duì)照組，輕、中和重度OSAHS組患者血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平均減少，而僅僅重度OSAHS組患者血清營(yíng)養(yǎng)因子減少更明顯(P<0.01)；提示在重度OSAHS組患者存在的以MoCA和MMSE降低為特征的認(rèn)知功能障礙可能與其神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少相關(guān)聯(lián)。同時(shí)在輕、中度組，患者血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量變化較小，因此輕、中度階段可能是認(rèn)知功能發(fā)生障礙的過(guò)渡階段，也是臨床預(yù)防OSAHS認(rèn)知障礙發(fā)生的重要階段。因此，檢測(cè)血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量變化，可能是評(píng)價(jià)OSAHS患者的認(rèn)知功能有效方法。

研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS出現(xiàn)的夜間呼吸通氣不足和間歇低氧是導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙的重要因素[15]。本研究中血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平與睡眠呼吸記錄指標(biāo)AHI、 ODI、RI 和TS90%均呈負(fù)相關(guān)，而與最低SaO2和平均SaO2呈正相關(guān)。提示OSAHS引起的睡眠呼吸相關(guān)指標(biāo)的變化影響了機(jī)體神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的含量。此外，進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平與認(rèn)知功能指標(biāo)MoCA 和MMSE均呈正相關(guān)。因此，認(rèn)為在OSAHS導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙行為過(guò)程中，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在其中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。

由于OSAHS導(dǎo)致的認(rèn)知障礙主要與低氧有關(guān)系；OSAHS患者在睡眠過(guò)程反復(fù)存在的呼吸暫?；蛭胙鯕獠蛔?，嚴(yán)重引起腦部缺氧和血流灌注減少等，從而會(huì)發(fā)生腦循環(huán)血流紊亂，造成腦組織缺氧。缺血、缺氧同時(shí)也將引發(fā)的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起腦組織和神經(jīng)細(xì)胞的炎性和過(guò)氧化性凋亡等發(fā)生，這些病理過(guò)程的發(fā)生發(fā)展定將直接影響并損害到機(jī)體的認(rèn)知功能。因此，下調(diào)上述能彌補(bǔ)這些損傷的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可能正是OSAHS引發(fā)腦神經(jīng)損傷和認(rèn)知功能障礙的機(jī)制之一。

綜上，OSAHS患者會(huì)出現(xiàn)血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量減少，這一變化與其認(rèn)知功能障礙相關(guān)。本研究屬小樣本病例研究，上述相關(guān)性有待于進(jìn)一步的研究；此外，本研究為臨床診斷和治療OSAHS提供了新的方向。

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Correlation between neurotrophic factor in obstructive sleep apnea

hypopnea syndrome in the elder with cognitive function

ZHANG Hai-ying, WANG Xin-wei, LIU Xin-nian,et al

((Department of Respiratory System, Hubei Zhongshan Hospital,Wuhan,Hubei430033,China)

Abstract:Objective To study the correlation between neurotrophic factor in obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS) in the elder with cognitive function. MethodsPatients with OSAHS and healthy people were enrolled for study. The neurotrophic factor(NGF), brain-derived neurotrophic factor(BDNF), glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) and ciliary neurotrophic factor (CNTF) were detected. The cognitive function was evaluated with MoCA and MMSE. The correlation between NGF, BDNF, GDNF and CNTF with cognitive function was analyzed.ResultsCompared with the control group, mild, moderate and severe OSAHS patients of AHI, oxygen desaturation index (ODI), the percentage of time breathing-related arousal index (RI) and pulse oxygen saturation less than 90% of total sleep time (TS 90%) were significantly higher (P<0.01). The NGF in the severe OSAHS patients was significantly lower than in control group, mild and moderate OSAHS patients. The NGF correlated negatively with AHI, ODI, RI and TS 90%, while positively with MoCA and MMSE.ConclusionsSerum NGF levels are an important indicator for patients with OSAHS and correlates closely with cognitive function.

Key words：obstructive sleep apnea hypopnea syndrome;obstruction;neurotrophic factor;the elder

收稿日期：(2015-07-06，修回日期：2015-07-27)

通信作者：黃遠(yuǎn)東，男，副主任醫(yī)師，研究方向：呼吸系統(tǒng)疾病診斷與治療，E-mail：ghk2716@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.01.026