復方一枝蒿微丸抗炎、免疫及抗菌作用研究

陳　蕾，姜　雯，潘曉梅，劉婕妤，邢建國

(1新疆維吾爾自治區(qū)衛(wèi)生與計劃生育委員會藥品采購中心，烏魯木齊　830000； 2新疆醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院藥劑科，烏魯木齊　830002；

3新疆維吾爾自治區(qū)藥物研究所，烏魯木齊　830004)

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復方一枝蒿微丸抗炎、免疫及抗菌作用研究

陳蕾1，姜雯2，潘曉梅2，劉婕妤2，邢建國3

(1新疆維吾爾自治區(qū)衛(wèi)生與計劃生育委員會藥品采購中心，烏魯木齊830000；2新疆醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院藥劑科，烏魯木齊830002；

3新疆維吾爾自治區(qū)藥物研究所，烏魯木齊830004)

摘要：目的探討復方一枝蒿微丸的抗炎、免疫及體內(nèi)外抗菌作用。方法采用小鼠耳廓腫脹和毛細血管通透性試驗觀察復方一枝蒿微丸的抗炎作用；檢測其對SRBC免疫小鼠血清中IgM生成的影響，以及對LPS及ConA誘導下T、B淋巴細胞增殖作用的影響；測定其對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌的體外抗菌作用，并觀察其對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌感染小鼠死亡的保護作用。結(jié)果復方一枝蒿微丸低、中、高(0.5、1.0、2.0 g/kg)劑量對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹和腹腔毛細血管通透性升高均有顯著的抑制作用；可顯著升高SRBC免疫小鼠血清IgM水平；在232～15 000 μg/mL濃度范圍內(nèi)，能顯著抑制ConA誘導的T淋巴細胞增殖作用(P<0.05)；在464～15 000 μg/mL濃度范圍內(nèi)，能顯著抑制LPS誘導的B淋巴細胞增殖作用(P<0.05)；1.0 g/mL的復方一枝蒿微丸對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌抑菌圈直徑分別為1.65、1.38 mm，MIC分別為62.5、6.4 mg/mL，MBC分別為125.0、12.5 mg/mL，且能顯著降低金黃色葡萄球菌、大腸桿菌感染小鼠的死亡率(P<0.05)。結(jié)論復方一枝蒿微丸具有一定的抗炎、抗菌和調(diào)節(jié)免疫功能的作用。

關(guān)鍵詞：復方一枝蒿微丸； 抗炎； 免疫； 抗菌

一枝蒿(Artemsia rupestris L.)為菊科蒿屬植物，是新疆地產(chǎn)藥材，是維吾爾醫(yī)常用藥，臨床用于治療熱性感冒、發(fā)熱、頭痛、胃痛、腹脹、肝炎、蕁麻疹、毒蟲咬傷等[1-2]。復方一枝蒿處方是以一枝蒿為君藥，加上板藍根、大青葉組成的復方，主要用于治療邪毒所致的感冒發(fā)燒、咽喉腫痛、病毒性感冒，療效確切[3]，是維吾爾藥特色品種。本課題組對復方一枝蒿進行了二次開發(fā)研究，采用熱熔擠出技術(shù)研制成中藥新劑型-微丸[4]。本研究觀察復方一枝蒿對小鼠急性炎癥模型、小鼠血清IgM水平、T淋巴細胞增殖作用的影響，以及對小鼠體內(nèi)外抗菌試驗，評價復方一枝蒿微丸的抗炎、抗菌和對免疫功能的作用，為臨床應用提供依據(jù)。

1儀器與試藥

1.1實驗儀器SW-CT-IF 凈化工作臺(蘇凈安泰空氣技術(shù)有限公司)，GMXS-280 型手提式壓力蒸汽消毒器(上海博迅實業(yè)有限公司醫(yī)療儀器廠)，恒溫生化培養(yǎng)箱(上海?，斣O(shè)備有限公司)，SIM-SIR 獨立換氣系統(tǒng)籠具(上海邵峰實驗動物設(shè)備有限公司)，550酶標儀(BIO-RAD)，722 分光光度計(上海第三分析儀器廠)。

1.2實驗藥物受試藥：復方一枝蒿微丸(新疆藥物研究所自制，批號20140118)，臨床劑量為2.5 g/袋，1袋/次，3次/d；對照藥：抗病毒顆粒(四川光大制藥有限公司，批號1312466)，臨床劑量為12 g/袋，1袋/次，3次/d；復方一枝蒿顆粒(新疆銀奪蘭維藥股份有限公司，批號140212)，臨床劑量為5 g/袋，1袋/次，3次/ d。

1.3實驗動物昆明種小鼠，雌雄各半，體質(zhì)量(20±2)g，購自于新疆維吾爾自治區(qū)實驗動物研究中心，動物生產(chǎn)許可證號：SCXK(新)2011-0001。

1.4實驗菌株金黃色葡萄球菌(批號ATCC 25923)，肺炎鏈球菌(批號D240)，大腸桿菌(批號ATCC 25922)，實驗菌株均由中國藥品生物制品鑒定所提供。

1.5試劑二甲苯(西安化學試劑廠，批號130704)，MH肉湯培養(yǎng)基(杭州天和微生物試劑有限公司，批號2013919)，伊文思藍(西安化學試劑廠，批號130613)，營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基(北京奧博星生物技術(shù)有限責任公司，批號20140116)，ConA(TBD公司，批號C-2013)，血瓊脂培養(yǎng)基(上海康潤生物科技有限公司，批號20140908)，冰醋酸(西安化學試劑廠，批號20131205)，LPS(Sigma公司，批號130122)， Mouse IgM ELISA試劑盒(R&D公司，批號201309)，羊血(采自新疆維吾爾自治區(qū)實驗動物研究中心)。

2方法與結(jié)果

2.1抗炎作用

2.1.1對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響[5-6]取昆明種小鼠，雌雄各半，按體質(zhì)量隨機分為模型組、抗病毒顆粒組(4.6 g/kg)、復方一枝蒿顆粒組(2.0 g/kg)、復方一枝蒿微丸低、中、高(0.5、1.0、2.0 g/kg)劑量組，灌胃給藥，1次/d，模型組灌胃等體積蒸餾水，連續(xù)5 d，末次給藥1.5 h后，以左耳作空白對照，用二甲苯致炎，30 min后處死，在左、右耳對稱部位打下耳片，計算腫脹度和腫脹抑制率。結(jié)果顯示，與模型組比較，復方一枝蒿顆粒、抗病毒顆粒對二甲苯致小鼠耳腫脹有明顯抑制作用(P<0.05)，一枝蒿微丸不同劑量對二甲苯致小鼠耳腫脹均有明顯抑制作用(P<0.01)，且對耳腫脹抑制的作用伴有濃度依賴性，臨床用量的復方一枝蒿微丸抑制作用優(yōu)于抗病毒顆粒和復方一枝蒿顆粒，見表1。

表1　對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響(±s， n=10)

注：與模型組比較，*P<0.05，**P<0.01。

2.1.2對小鼠腹腔毛細血管通透性的影響[7]動物、分組、劑量及給藥同耳廓腫脹實驗，末次給藥1.5 h后，尾靜脈注射0.5%伊文思藍生理鹽水溶液10 mL/kg，立即腹腔注射 0.6%冰醋酸0.2 mL/只。15 min后處死，用6 mL生理鹽水溶液反復沖洗腹腔，吸出沖洗液，離心，測定吸光度(590 nm)，計算炎性滲出抑制率:抑制率(%)=(對照組OD590-給藥組OD590)/對照組OD590×100%。結(jié)果顯示，與模型組比較，抗病毒顆粒、復方一枝蒿顆粒及復方一枝蒿微丸不同劑量均可顯著抑制冰醋酸致小鼠腹腔毛細血管通透性的增高(P<0.01)，且一枝蒿微丸的抑制作用具有濃度依賴性，其臨床用量對冰醋酸致小鼠腹腔毛細血管通透性增高的抑制作用要優(yōu)于抗病毒顆粒和復方一枝蒿顆粒，結(jié)果見表2。

表2　對冰醋酸致小鼠炎性滲出的影響(±s， n=10)

注：與模型組比較，**P<0.01。

2.2免疫作用[8-9]

2.2.1對小鼠IgM生成的影響在無菌條件下，靜脈取50 mL羊血，置無菌錐形瓶(放有玻璃球)中，震搖10 min，加2倍體積的阿氏液(Alsever)液，搖勻后即得綿羊紅細胞，放入冰箱(4 ℃)備用。用時用生理鹽水沖洗3次，離心，棄上清液，用生理鹽水3∶5(V/V)稀釋，細胞計數(shù)為2×109個/mL。取70只昆明種小鼠(體質(zhì)量18～20 g)，雌雄各半，隨機分為空白對照組、模型組、抗病毒顆粒組(4.6 g/kg)、復方一枝蒿顆粒組(2.0 g/kg)及復方一枝蒿微丸低、中、高(0.5、1.0、2.0 g/kg)劑量組，空白對照組及模型組灌胃等量蒸餾水，其余組給予相應制劑，連續(xù)3 d，末次給藥時，除空白對照組外，其余各組腹腔注射綿羊紅細胞0.2 mL/只，2 h后眼眶取血分離血清，測定血清中IgM的含量。結(jié)果顯示，與空白對照組比較，模型組血清中IgM抗體水平顯著升高(P<0.01)；與模型組比較，抗病毒顆粒、復方一枝蒿顆粒組小鼠血清中IgM抗體水平顯著升高(P<0.01)；復方一枝蒿微丸3個劑量小鼠血清IgM抗體水平均顯著升高(P<0.01)，見表3。

表3　對小鼠IgM生成的影響(±s， n=10)

注：與空白對照組比較，##P<0.01；與模型組比較，**P<0.01。

2.2.2對小鼠T和B淋巴細胞增殖作用的影響

2.2.2.1對小鼠B淋巴細胞增殖的影響無菌取BALB/C小鼠脾臟，用0～4℃生理鹽水清洗，剔除脂肪及結(jié)締組織，剪碎，100目篩網(wǎng)過濾，收集細胞液，離心，棄上清，經(jīng)低滲的0～4℃ 0.8%NH4Cl溶液處理2～3次以除去紅細胞，再以0～4℃生理鹽水液洗2次，用Roswell Park Memorial Institute(RPMI)1640培養(yǎng)液將細胞濃度調(diào)至1×107/mL。設(shè)細胞對照孔、LPS+細胞對照孔及抗病毒顆粒20 000、10 000、5 000、2 500、1 250、625、312 μg/mL等不同濃度孔，設(shè)復方一枝蒿顆粒浸膏粉和復方一枝蒿微丸浸膏粉15 000、7 500、3 750、1 875、937、464、232 μg/mL等不同濃度孔，樣品及LPS(終濃度8 μg/mL)均以超純水配成所需濃度，每個濃度設(shè)4孔，于96孔板加樣。培養(yǎng)板置37℃、5% CO2培養(yǎng)48 h后取出，10 μL/孔加MTT混勻后再培養(yǎng)4 h，吸棄上清，加二甲基亞砜(100 μL/孔)，稍振蕩使甲臜產(chǎn)物充分溶解，在波長570 nm處用酶標儀測定各孔OD值。

2.2.2.2對小鼠T淋巴細胞增殖的影響按“2.2.2.1”項下方法配置，樣品及ConA(終濃度8 μg/mL)以超純水配成所需濃度，每個濃度設(shè)4孔，于96孔板樣。培養(yǎng)板置37℃、5 %CO2條件培養(yǎng)48 h后取出，加MTT(10 μL/孔)混勻后再培養(yǎng)4 h，吸棄上清，加二甲基亞砜(100 μL/孔)，稍振蕩使甲臜產(chǎn)物充分溶解，用酶標儀測定各孔OD值。

2.2.3對小鼠T和B淋巴細胞增殖作用影響的結(jié)果與ConA/LPS對照組比較，復方一枝蒿顆粒在給藥濃度范圍內(nèi)吸光度值顯著降低(P<0.05)；抗病毒顆粒在給藥濃度范圍內(nèi)吸光度值顯著降低(P<0.01)；復方一枝蒿微丸在給藥濃度范圍內(nèi)吸光度值顯著降低(P<0.05)，并具有濃度劑量相關(guān)性。與LPS組比較，抗病毒顆粒濃度(20 000 μg/mL)吸光度值顯著降低(P<0.01)；在464～15 000 μg/mL范圍內(nèi)一枝蒿顆粒對LPS誘導的B淋巴細胞增殖有抑制作用；在464～15 000 μg/mL濃度范圍內(nèi)復方一枝蒿微丸可抑制LPS誘導的B淋巴細胞增殖,見表4。

2.3 體外抑菌作用

2.3.1菌懸液的制備[10]將金黃色葡萄球菌接種于MH肉湯培養(yǎng)基中，肺炎鏈球菌接種于血清MH肉湯培養(yǎng)基中，置溫箱中37 ℃恒溫培養(yǎng)6 h,計算活菌數(shù)。計數(shù)結(jié)果：金黃色葡萄球菌為1.7×107CFU/mL，肺炎鏈球菌為2.67×105CFU/mL，置4 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

2.3.2紙片擴散法測定抑菌強度[10]將濾紙(厚度為1 mm)用打孔器制成圓形紙片，滅菌、烘干，放到抗病毒顆粒、復方一枝蒿顆粒及微丸藥液(濃度均為1 000 mg/mL)中浸泡過夜，放入無菌平皿烘干備用。用無菌棉簽蘸取菌液均勻涂布于瓊脂平板表面，將藥敏紙片貼于平板上，每平板帖3個藥敏紙片，預擴散15 min，然后倒置在培養(yǎng)箱中37 ℃培養(yǎng)24 h，每種藥物設(shè)3個重復。測量各藥敏紙片的抑菌環(huán)直徑，根據(jù)抑菌環(huán)直徑大小判定藥物抑菌效果。結(jié)果濃度為1 000 mg/mL的抗病毒顆粒對金黃色葡萄球菌抑菌圈直徑為0.7 mm，對肺炎鏈球菌沒有觀測到抑菌圈。濃度為1 000 mg/mL的復方一枝蒿顆粒對金黃色葡萄球菌抑菌圈直徑為0.99 mm，對肺炎鏈球菌抑菌圈直徑為0.79 mm。濃度為1 000 mg/mL的復方一枝蒿微丸對金黃色葡萄球菌抑菌圈直徑為1.65 mm，對肺炎鏈球菌抑菌圈直徑為1.38 mm。

表4　復方一枝蒿微丸對T和B淋巴細胞增殖作用的影響(±s， n=4)

注：n表示復孔數(shù)，與細胞對照組比較，##P<0.01；與ConA/LPS對照組比較，*P<0.05,**P<0.01。

2.3.3試管二倍稀釋法測定抑菌效價[10]取13支無菌小試管，編號1～13，第1管中加入藥液1.8 mL，第2～13管每管加0.9 mL滅菌的普通肉湯培養(yǎng)基，第1管混勻后吸取0.9 mL藥液移至第2管，第2管混勻后吸取0.9 mL至第3管，連續(xù)倍比稀釋至第l0管，第10管混勻后棄去0.9 mL；倍比稀釋后，第1～10管每管加入0.1 mL實驗菌，第11管不加藥液和菌液作為空白對照；第12管加入藥液0.1 mL，不加細菌，觀察受試藥物是否有污染；第13管不加藥液，加入0.1 mL菌液，觀察細菌生長情況。肺炎鏈球菌采用血清肉湯稀釋。第1～10管、13管中各加入0.1 mL稀釋菌液，混勻，37 ℃培養(yǎng)箱培養(yǎng)24 h。肉眼觀察，與第12、13管比較，不發(fā)生混濁變化的最高藥物稀釋倍數(shù)為該藥物的最小抑菌濃度值(MIC)。將所有肉眼觀察清晰的試管培養(yǎng)液接種于M-H瓊脂平板培養(yǎng)24 h，以菌落數(shù)<5個的最低藥物濃度為該藥物的最小殺菌濃度值(MBC)。結(jié)果空白對照管液體為澄清，只含有菌液的陽性對照管液體呈現(xiàn)為渾濁，含有系列濃度的復方一枝蒿微丸試管，按照濃度從高到低，液體由澄清到渾濁。最后得出復方一枝蒿微丸對金黃色葡萄球菌的MIC為62.5 mg/mL，MBC為125.0 mg/mL；對肺炎鏈球菌的MIC為6.4mg/mL，MBC為12.5 mg/mL，見表5、6。

表5　復方一枝蒿微丸外抗菌作用實驗結(jié)果(試管法)

注：+：接種平板后有菌生長， -：接種平飯后無菌生長 ， △：MIC， #：MBC。

表6對2種病原菌的最小抑菌濃度(MIC)和最小殺菌濃度(MBC)/(mg/mL)

金黃色葡萄球菌MICMBC肺炎鏈球菌MICMBC抗病毒顆粒62.5125.062.5125.0復方一枝蒿顆粒62.5125.07.815.6復方一枝蒿微丸62.5125.06.412.5

2.4體內(nèi)抗菌作用[10-11]

2.4.1感染菌液的配制將大腸桿菌、金黃色葡萄球菌置于肉湯培養(yǎng)6 h，離心，沉淀，以無菌生理鹽水稀釋供腹腔注射染菌用。金黃色葡萄球菌、大腸桿菌體內(nèi)實驗濃度經(jīng)預試驗確定為能引起小鼠腹腔注射菌液(0.5 mL/20 g)后48 h內(nèi)引起90%動物死亡的濃度分別為1.3×1010CFU/mL和1.25×1012CFU/mL。

2.4.2對細菌感染小鼠死亡數(shù)的影響昆明種小鼠60只，雌、雄各半，每組10只，按“2.1.1”項下方法分組給藥，連續(xù)給藥5 d，于第5 天給藥1.5 h后，以稀釋菌液的90%最小致死劑量感染各組小鼠，0.25 mL/10 g，感染后6 h給藥1次，觀察并記錄48 h內(nèi)小鼠死亡情況，記錄死亡時間，計算死亡保護率。死亡保護率(%)=(模型對照組死亡率-實驗組死亡率)/模型對照組死亡率×100%。結(jié)果：模型對照組感染菌后，隨之即出現(xiàn)死亡，精神活動狀態(tài)差，采食飲水較少，48 h死亡率為90%。抗病毒顆粒與復方一枝蒿顆粒對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌感染小鼠死亡均有一定的保護作用，見表7、8。

表7　對金黃色葡萄球菌感染小鼠死亡保護率

表8　對大腸桿菌感染小鼠的死亡保護率

3討論

流感病毒首先侵入人體的呼吸道上皮組織并增殖，引起細胞變性并進一步擴散感染，引起上呼吸道急性或亞急性炎癥。觀察抗流感藥物的藥理作用，應以主癥發(fā)病初期炎癥滲出、腫脹和白細胞游走等急性炎癥過程為主要試驗指標。本研究以二甲苯致小鼠耳腫脹、醋酸所致小鼠腹腔毛細血管通透性為模型，評價一枝蒿微丸對急性、亞急性炎癥的抑制作用。結(jié)果表明，復方一枝蒿微丸可明顯抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹和冰醋酸致小鼠腹腔毛細血管通透性，且有一定劑量關(guān)系。復方一枝蒿微丸能顯著升高SRBC免疫小鼠血清IgM抗體水平，對ConA誘導的T淋巴細胞增殖和LPS誘導的B淋巴細胞增殖具有顯著抑制作用。表明一枝蒿微丸對T淋巴細胞介導的細胞免疫與B淋巴細胞介導的體液免疫具有輔助作用，從而增強機體的特異性免疫反應。復方一枝蒿微丸對金葡菌和肺炎鏈球菌有明顯的抑制作用，其中對肺炎鏈球菌的抑制作用較好，且對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌感染小鼠死亡均具有較好保護作用。綜上，復方一枝蒿微丸具有一定的抗炎免疫和抗菌作用。

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(本文編輯施洋)

The research of compound Yizhihao pellets on antibacterial， immune function and anti-inflammatory

CHEN Lei1, JIANG Wen2, PAN Xiaomei2, LIU Jieyu2, XING Jianguo3

(1CenterforDrugProcurementofHealthandFamilyPlanningCommissionoftheAutonomousRegion，

Urumqi830000,China；2DepartmentofPharmacy，TheSixthAffiliatedHospitalofXinjiangMedical

University，Urumqi830002,China；3XinjiangInstituteofMateriaMedica,Urumqi830004,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the anti-inflammatory, immune and antibacterial effects in vitro and in vivo of the compound Yizhihao pellets. MethodsThe anti-inflammatory effect of compound Yizhihao pellets was observed through the ear edema and capillary permeability in mice. Impact of generated of IgM of SRBC immune mice in the serum and proliferation effect of LPS and ConA induced T, B cell was measured. The antibacterial effect of compound Yizhihao pellets on Staphylococcus aureus, streptococcus pneumonia in vitro was detected. Evaluation of the immune effect in mice against Staphylococcus aureus, Escherichia coli challenge. ResultsCompound Yizhihao pellets dosage (0.5, 1, 2 g/kg) could significantly inhibit ear edema and capillary permeability increase in mice model and increase IgM level of SRBC immunized mice in the serum. It could significantly inhibit the proliferation of T cells induced by ConA (P<0.05) at 232~15 000 μg/mL and inhibit the proliferation of B cells induced by LPS (P<0.05)at 464~15 000 μg/mL. When concentration of Compound Yizhihao pellets was 1.0 g/mL, diameter of bacteriostatic ring of Staphylococcus bacteria and Streptococcus pneumoniae were 1.65 mm and 1.38 mm, MIC were 62.5, 6.4 mg/mL, MBC were 125.0, 12.5 mg/mL, and it could significantly reduce the mortality of mice infected with Staphylococcus aureus and Escherichia coli (P<0.05). ConclusionCompound Yizhihao pellets has certain effects of anti-inflammatory, antibacterial and regulating immune function.

Keywords:compound Yizhihao pellets; antiinflammatory; immune; antibiosis

[收稿日期：2015-11-1]

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2016.02.012

中圖分類號：R914

文獻標識碼：A

文章編號：1009-5551(2016)02-0179-05

作者簡介：陳蕾(1980-)，女，碩士，副主任藥師，研究方向:中藥新藥研究。通信作者：邢建國，男，碩士，研究方向:新藥研究與開發(fā)，E-mail：xjguodd@163.com。

基金項目：新疆維吾爾自治區(qū)自然科學基金(2014211C136)