關(guān)于GnRH拮抗劑最佳用法的文獻(xiàn)綜述

Alan B Copperman，Claudio Benadiva

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關(guān)于GnRH拮抗劑最佳用法的文獻(xiàn)綜述

Alan B Copperman，Claudio Benadiva

【摘要】自1999年以來(lái)，促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑開(kāi)始在市場(chǎng)上銷(xiāo)售。在體外受精或卵胞漿內(nèi)單精子注射治療過(guò)程中，GnRH拮抗劑可用于控制性卵巢刺激時(shí)預(yù)防黃體生成素(LH)早熟峰。越來(lái)越多的研究指出，GnRH拮抗劑安全有效，適用人群廣泛。在這里，我們對(duì)近年來(lái)關(guān)于GnRH拮抗劑的應(yīng)用研究進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，并進(jìn)一步對(duì)這種藥物的最佳用法提出指南意見(jiàn)。涉及的人群包括：接受控制性卵巢刺激一線治療的患者、低反應(yīng)者以及多囊卵巢綜合征婦女。GnRH拮抗劑治療療程短，注射頻次少，不會(huì)對(duì)輔助生殖造成不良反應(yīng)，因而是GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案治療以外的又一有效手段。此外，使用GnRH拮抗劑可以減少促性腺激素的用量，因而患者依從性顯著提高。

【關(guān)鍵詞】GnRH拮抗劑；GnRH激動(dòng)劑；IVF；卵巢刺激；OHSS

研究背景

早在20世紀(jì)60年代，促性腺激素就開(kāi)始用于卵巢刺激時(shí)促進(jìn)多卵泡發(fā)育。在近30多年來(lái)，促性腺激素被廣泛用于婦女體外受精(IVF)的治療。注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)后，早發(fā)的黃體生成素(LH)峰可能會(huì)在主導(dǎo)卵泡直徑尚未達(dá)到17 mm時(shí)促進(jìn)排卵。而促性腺激素釋放激素(GnRH)類(lèi)似物與促性腺激素合用，可以預(yù)防LH峰的出現(xiàn)。在接受刺激性IVF治療過(guò)程中，沒(méi)有給予GnRH類(lèi)似物的患者，約有20%將出現(xiàn)LH峰[1-2]。用GnRH類(lèi)似物可以有效防止LH峰的出現(xiàn)，提高獲得卵母細(xì)胞和胚胎的數(shù)量，便于更好的選擇，進(jìn)而提高妊娠率[3]。

自20世紀(jì)80年代早期以來(lái)，GnRH激動(dòng)劑在卵巢刺激中的應(yīng)用顯著提高了IVF的成功率[4]。GnRH激動(dòng)劑通過(guò)誘導(dǎo)垂體脫敏，使促性腺激素短期內(nèi)過(guò)量釋放，之后抑制促性腺激素的釋放，從而減少了早熟LH峰的形成[5-6]。最近，高效、低不良反應(yīng)的GnRH拮抗劑已經(jīng)被用于IVF，并成為一種抑制早熟LH峰的替代方案。與GnRH激動(dòng)劑的作用機(jī)制不同，強(qiáng)效GnRH拮抗劑通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷垂體前葉GnRH受體，引起促性腺激素的即時(shí)、快速抑制，因而阻斷內(nèi)源性GnRH所誘導(dǎo)的垂體細(xì)胞分泌LH和卵泡刺激素(FSH)。另外，GnRH拮抗劑對(duì)促性腺激素的抑制作用也可以被迅速逆轉(zhuǎn)[7-9]。這些藥理機(jī)制解釋了GnRH拮抗劑用于IVF中抑制早熟LH峰的原因[5]。GnRH拮抗劑皮下注射制劑，如荷蘭N.V. Organon 公司的加尼瑞克ganirelix (Orgalutran)和瑞士Serono International S.A.公司的西曲瑞克cetrorelix (Cetrotide)，均已被批準(zhǔn)用于臨床IVF的治療[10-11]。自1999年以來(lái)，GnRH拮抗劑已經(jīng)開(kāi)始被用于IVF過(guò)程中控制性卵巢刺激時(shí)預(yù)防LH早熟峰。臨床上，從月經(jīng)周期第2或第3天開(kāi)始，給予患者尿FSH或重組人FSH或輔以尿液中提取的人絕經(jīng)期促性腺激素(urinary-derived human menopausal gonadotropin，HMG)聯(lián)合應(yīng)用。GnRH拮抗劑自卵泡成熟晚期，卵巢刺激后的第5或第6天開(kāi)始給予。促性腺激素的劑量可以依據(jù)患者的個(gè)體反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。兩種促性腺激素均可以每日給藥，直到超聲檢測(cè)提示2～3個(gè)卵泡的直徑達(dá)到或超過(guò)17 mm，此時(shí)給予HCG，促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟(圖1)。我們針對(duì)GnRH拮抗劑用于IVF中卵巢刺激的治療展開(kāi)文獻(xiàn)綜述，并對(duì)GnRH拮抗劑的最佳用法提供指南意見(jiàn)。

GnRH拮抗劑治療方案的潛在優(yōu)勢(shì)

與GnRH激動(dòng)劑相比，GnRH拮抗劑具有眾多理論上的優(yōu)勢(shì)[12-13]，比如注射藥物作用時(shí)間短，無(wú)血管舒縮癥狀，早期意外妊娠的危險(xiǎn)性低，避免卵巢囊腫的形成，每個(gè)療程中促性腺激素的用量少，患者依從性高[9，14]。關(guān)于GnRH拮抗劑的成本效果，目前的研究還存在著爭(zhēng)議。Badrawi等[15]的一項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)比較了單個(gè)療程和單次妊娠中使用GnRH激動(dòng)劑或拮抗劑的耗費(fèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用GnRH激動(dòng)劑價(jià)格更為低廉。然而，Kamath等[16]的另一項(xiàng)觀察研究表明，兩個(gè)方案費(fèi)用相近。

近年來(lái)，研究結(jié)果表明，在卵母細(xì)胞捐贈(zèng)方面，GnRH拮抗劑和激動(dòng)劑的效果接近[17]。考慮到使用GnRH拮抗劑的便利性，卵母細(xì)胞供體更愿意選擇使用GnRH拮抗劑。隨著近五年來(lái)研究資料的增加，GnRH拮抗劑用于防止卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)的相關(guān)指南[18]也迫切需要更新。資料顯示，GnRH拮抗劑和激動(dòng)劑可以促進(jìn)卵母細(xì)胞最終成熟，尤其是當(dāng)兩者聯(lián)用時(shí)，可以緩解OHSS，并有望防止OHSS的形成[19]。

GnRH拮抗劑治療方案的潛在缺陷

與GnRH激動(dòng)劑相比，GnRH拮抗劑治療方案的潛在缺陷在于使用GnRH拮抗劑時(shí)，周期相對(duì)固定；此外，一些早期研究指出GnRH拮抗劑可能會(huì)使每個(gè)周期中妊娠率略微下降[20-21]。服用口服避孕藥，可能可以增加GnRH拮抗劑治療方案的靈活性[20]。預(yù)先給予患者口服避孕藥，可以調(diào)整周期。停止服用口服避孕藥后的5 d內(nèi)，可以進(jìn)行刺激[22]。下面我們將繼續(xù)討論口服避孕藥與GnRH拮抗劑聯(lián)用的治療手段，并總結(jié)GnRH拮抗劑治療方案對(duì)妊娠結(jié)局的影響。

GnRH拮抗劑治療方案對(duì)妊娠結(jié)局的影響

早期的一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，與GnRH激動(dòng)劑治療相比，GnRH拮抗劑治療將導(dǎo)致較低的妊娠率。盡管如此，Kolibianakis等[23]的薈萃分析以及TurKaspa等[24]的綜述論文顯示，兩種方法對(duì)于活胎出生率的影響并無(wú)顯著差異[23](表1)。

圖1　Ganirelix治療方案原理圖

表1接受IVF治療患者中應(yīng)用GnRH類(lèi)似物療效的薈萃分析(活胎出生率OR值)

GnRH拮抗劑GnRH激動(dòng)劑事件 總數(shù) 事件 總數(shù)權(quán)重Oddsratio(95%CI)

續(xù)表

注：改寫(xiě)自Kolibianakis 2006[23]and Al-Inany 2011[45];GnRH=促性腺激素釋放激素；IVF=體外受精.

在對(duì)刺激反應(yīng)正常的人群中，接受GnRH拮抗劑治療的患者比GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案治療的患者OHSS發(fā)生率顯著降低，而活胎出生率沒(méi)有顯著差異[45]。對(duì)于預(yù)后不良的患者來(lái)說(shuō)，GnRH拮抗劑較激動(dòng)劑療效更佳[52-53]。Franco 等[54]的一項(xiàng)薈萃分析納入了6項(xiàng)臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)比較了卵巢反應(yīng)不良的患者在接受IVF或卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)治療時(shí)運(yùn)用GnRH拮抗劑和激動(dòng)劑療法的區(qū)別。研究發(fā)現(xiàn)，GnRH拮抗劑或激動(dòng)劑治療在周期取消率、成熟卵母細(xì)胞的數(shù)量、每次周期、每次采卵以及每次胚胎植入的臨床妊娠率等方面沒(méi)有顯著差別。在一項(xiàng)Cochrane 綜述研究中，Al-Inany等[45]指出，GnRH拮抗劑或激動(dòng)劑治療不會(huì)產(chǎn)生顯著性差異。

在卵母細(xì)胞捐贈(zèng)[55]和胚胎植入[56]周期，用GnRH拮抗劑替代GnRH激動(dòng)劑，對(duì)妊娠率和著床率沒(méi)有明顯影響。與不作任何干預(yù)相比，宮腔內(nèi)人工受精周期使用促性腺激素可以提高妊娠率[57]。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中，Prapas等[58]提出，卵泡期給予接受卵母細(xì)胞捐贈(zèng)的患者GnRH拮抗劑，不會(huì)損害患者的子宮內(nèi)膜容受性。

GnRH拮抗劑在不同治療情況中的最佳用法一線治療

大量薈萃分析和臨床研究證實(shí)，對(duì) IVF過(guò)程中接受控制性卵巢刺激的婦女給予GnRH拮抗劑，是一種有效的治療方案。Kolibianakis等[23]的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述研究和薈萃分析表明，活胎出生的可能性與患者所接受的用于抑制LH早熟峰的GnRH類(lèi)似物的種類(lèi)并不相關(guān)[OR0.86，95%CI(0.72，1.02)]。在最近的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述研究中，Al-Inany等[45]也提出GnRH拮抗劑或激動(dòng)劑治療方案對(duì)活胎出生率沒(méi)有顯著改變[OR0.86，95%CI(0.69，1.08)]。

Johnston-MacAnanny等[59]的一項(xiàng)回顧性研究，針對(duì)接受第一輪IVF并預(yù)后良好患者，比較了GnRH拮抗劑和激動(dòng)劑的療效。結(jié)果顯示，不管是臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率或是著床率，在755名接受GnRH激動(dòng)劑治療且反應(yīng)良好的患者和378名接受GnRH拮抗劑且反應(yīng)良好的患者之間沒(méi)有顯著區(qū)別。Borm等[8]在730名接受卵巢刺激并給予rFSH的患者中，分析了加尼瑞克對(duì)于治療的有效性和安全性。全部患者按2比1的比例隨機(jī)分組，分別給予兩組患者0.25 mg加尼瑞克和0.25 mg布舍瑞林(在這項(xiàng)非劣效性試驗(yàn)中，對(duì)照組患者采用鼻腔內(nèi)布舍瑞林和rFSH長(zhǎng)方案治療)。研究發(fā)現(xiàn)，與布舍瑞林處理組相比，加尼瑞克治療組的療程明顯縮短(5 d vs. 26 d)。研究人員進(jìn)一步比較了給予患者HCG日患者卵泡的數(shù)量和大小，發(fā)現(xiàn)與布舍瑞林組相比，加尼瑞克組患者卵泡的數(shù)量較少(10.7 vs. 11.8)，雌二醇峰值濃度較低(1 190 vs. 1 700 pg/ml)。加尼瑞克治療組患者具有較高的受精率(62.1%)，提示本組患者卵母細(xì)胞質(zhì)量很高。此外，加尼瑞克治療組患者的高質(zhì)量胚胎數(shù)與對(duì)照組接近(3.3 vs. 3.5)。盡管對(duì)照組與加尼瑞克治療組相比，治療結(jié)局(即每次嘗試的持續(xù)妊娠率)略好(25.7%)，但加尼瑞克的治療結(jié)局也令人滿(mǎn)意(20.3%)。有意思的是，對(duì)于那些曾經(jīng)在研究點(diǎn)接受過(guò)加尼瑞克治療的患者(10人)來(lái)說(shuō)，每次嘗試的持續(xù)妊娠率非常接近(加尼瑞克組24.2%；布舍瑞林組23.6%)，提示在這項(xiàng)研究中得到的略低的妊娠率可能是由于缺乏拮抗劑治療經(jīng)驗(yàn)造成的。就安全性來(lái)說(shuō)，研究表明，加尼瑞克是安全并且易為患者所接受的。與布舍瑞林組相比，加尼瑞克組患者OHSS發(fā)生率降低了一半(2.4% vs. 5.9%)。因此，這項(xiàng)研究充分說(shuō)明對(duì)于IVF/ICSI中接受控制性超排卵的患者，給予加尼瑞克是一項(xiàng)安全、短效和簡(jiǎn)便的治療手段，將帶來(lái)良好的臨床結(jié)局。

二線治療(針對(duì)反應(yīng)不良者的治療)

對(duì)預(yù)后不良或者對(duì)于卵巢刺激反應(yīng)不良的患者來(lái)說(shuō)，GnRH拮抗劑也具有良好的療效。Kolibianakis等[23]的一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述和薈萃分析表明，反應(yīng)不良的患者中，活胎出生的可能性與患者所接受的用于抑制LH早熟峰的GnRH類(lèi)似物的種類(lèi)并不相關(guān)[OR1.34，95%CI(0.70，2.59)]。在最近的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述研究中，Al-Inany等人[45]也提出GnRH拮抗劑或激動(dòng)劑治療方案對(duì)反應(yīng)不良患者的臨床妊娠率沒(méi)有顯著改變[OR0.71，95%CI(0.49,1.02)]。

Schmidt等[43]的研究結(jié)果指出，GnRH拮抗劑與傳統(tǒng)的微劑量GnRH激動(dòng)劑療效相當(dāng)。在這項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中，研究人員在卵巢反應(yīng)不良患者中對(duì)加尼瑞克和微劑量GnRH激動(dòng)劑的效果作了比較，發(fā)現(xiàn)兩者在胚胎質(zhì)量、著床率、持續(xù)妊娠率方面效果相當(dāng)。對(duì)于卵巢反應(yīng)不良患者來(lái)說(shuō)，微劑量GnRH激動(dòng)劑治療方案已被證實(shí)可以提高臨床妊娠率和持續(xù)妊娠率。在上述研究中，作者認(rèn)為考慮到加尼瑞克治療所需的注射次數(shù)少，療程短，費(fèi)用少，且便利，因而可能更受患者青睞。在一項(xiàng)早期的綜述研究中，Copperman等[60]也注意到了，對(duì)于卵巢反應(yīng)不良的患者運(yùn)用GnRH拮抗劑以抑制LH早熟峰，效果接近或優(yōu)于微劑量療法，此外GnRH拮抗劑的治療效果比運(yùn)用醋酸亮丙瑞林降調(diào)長(zhǎng)方案更佳。

在一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照的回顧性研究中，Shapiro等[12]研究了GnRH拮抗劑對(duì)204名預(yù)后不良患者的作用(含正常IVF預(yù)后患者的165個(gè)周期以及預(yù)后不良患者的60個(gè)周期)?？傮w上看，每個(gè)周期的妊娠率和每次胚胎移植的妊娠率分別為33.3%和42.1%，周期取消率為21%。與正常預(yù)后患者相比(40%和45%)，預(yù)后不良患者每次嘗試或每次移植的妊娠率分別為8.3%和15%。盡管這項(xiàng)回顧性分析表明GnRH拮抗劑可以作為激動(dòng)劑治療的備選方案用于一般相應(yīng)治療的人群，GnRH拮抗劑應(yīng)用于IVF預(yù)后不良的患者可能會(huì)引起不良結(jié)局。

一項(xiàng)最新的薈萃分析中，Pu等[61]比較了GnRH拮抗劑和激動(dòng)劑對(duì)反應(yīng)不良患者的治療效果，結(jié)果顯示，GnRH拮抗劑可以縮短刺激時(shí)間，但是獲卵數(shù)、周期取消率和臨床妊娠率在兩組患者間沒(méi)有明顯差異。

對(duì)于經(jīng)歷過(guò)多次失敗嘗試的患者來(lái)說(shuō)，一個(gè)有效的備選方案將有望改善治療結(jié)局。近年來(lái)多個(gè)中心的研究表明，對(duì)卵巢刺激反應(yīng)不良患者而言，黃體期雌二醇貼劑聯(lián)合GnRH拮抗劑(LPG)是一個(gè)備選方案。在這個(gè)方案中，患者需要在上次月經(jīng)周期的黃體期使用雌二醇經(jīng)皮貼劑以及GnRH拮抗劑，并在卵泡期給予患者大劑量促性腺激素，輔以GnRH拮抗劑治療。Dragistic等[62]于2005年首次報(bào)道了這套治療方案，指出該方法可以提高反應(yīng)不良者的卵巢反應(yīng)，促進(jìn)卵泡發(fā)育均一，提高獲卵數(shù)、胚胎轉(zhuǎn)移數(shù)以及妊娠率。Weitzman等[63]開(kāi)展了為期1年的回顧性研究，研究對(duì)象為曾經(jīng)接受過(guò)LPG治療(45人)或微劑量激動(dòng)劑治療(76人)但有失敗周期經(jīng)歷的患者。研究發(fā)現(xiàn)，兩類(lèi)患者包括持續(xù)妊娠率在內(nèi)所有的臨床結(jié)局均相當(dāng)，由此推論LPG方案不遜于微劑量激動(dòng)劑方案。該研究團(tuán)隊(duì)后續(xù)的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，進(jìn)一步證實(shí)了這一猜想[64]。

用藥劑量

單次用藥

醋酸西曲瑞克(Cetrorelix acetate)是經(jīng)美國(guó)食品及藥物管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的GnRH拮抗劑。臨床試驗(yàn)表明，3 mg醋酸西曲瑞克單劑用藥或每天0.25 mg多次給藥，均能起到較好的效果，且用藥安全[65-66]。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中，Vlaisvljevic等[67]比較了GnRH拮抗劑醋酸西曲瑞克和GnRH激動(dòng)劑戈舍瑞林(Goserelin)的療效，發(fā)現(xiàn)3 mg醋酸西曲瑞克與戈舍瑞林效果相當(dāng)。盡管如此，目前臨床上多采用多次給藥，而很少給予患者單劑醋酸西曲瑞克。

多次用藥

目前臨床上唯一的一種多劑量給藥方案為給予患者加尼瑞克。該方案中，患者在接受卵巢刺激第6或第7天開(kāi)始，或者自主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)14～15 mm起，每日服用0.25 mg加尼瑞克，直到給予HCG，方可結(jié)束給藥[68]。一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)研究首次分析了加尼瑞克的給藥劑量范圍[69]。研究對(duì)象為333名接受卵巢刺激和rFSH的婦女，研究人員設(shè)定了6組不同的加尼瑞克給藥劑量(0.0652、0.125、0.25、0.5、1.0和2.0 mg/0.5 ml)，旨在明確用于抑制LH早熟峰的加尼瑞克的最低有效劑量。在這項(xiàng)研究中，患者每天接受加尼瑞克皮下注射，在首次注射5 d前，給予患者150 U rFSH。調(diào)查結(jié)果顯示，用于抑制LH峰的加尼瑞克的最低有效劑量為0.25 mg/d，在該劑量加尼瑞克的治療下，患者臨床結(jié)局良好，每次嘗試或每次移植的持續(xù)妊娠率分別為34%和37%。在后續(xù)的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究人員證實(shí)了0.25 mg/d加尼瑞克用于抑制LH峰的安全性和有效性[8，27-28]。

北美加尼瑞克研究小組納入了313名接受控制性超排卵和IVF/ICSI的患者，研究了GnRH拮抗劑對(duì)她們的療效[27]。這些患者接受控制性超排卵與rFSH治療。其中部分患者給予了一個(gè)周期的加尼瑞克，另一部分患者采用醋酸亮丙瑞林長(zhǎng)方案治療[27]。自患者接受rFSH治療的第6天起，給予患者0.25 mg/d加尼瑞克，加尼瑞克給藥持續(xù)到給予患者HCG當(dāng)天結(jié)束。加尼瑞克組和醋酸亮丙瑞林組患者每次嘗試的平均獲卵數(shù)分別為11.6個(gè)和14.1個(gè)，受精率為62.4%和61.9%，著床率為21.1%和26.1%，臨床妊娠率為35.4%和38.4%，持續(xù)妊娠率為30.8%和36.4%。此外，與醋酸亮丙瑞林組相比，加尼瑞克組患者的中、重度注射區(qū)反應(yīng)更小(中度反應(yīng)：11.9% vs. 24.4%；重度反應(yīng)：0.6% vs. 1.1%)。

歐洲和中東Orgalutran研究小組比較了加尼瑞克和GnRH激動(dòng)劑曲普瑞林(triptorelin)的療效[28]。在該研究中，給予部分患者0.25 mg加尼瑞克，給藥時(shí)間自rFSH給藥第6天起直至HCG日；另一部分患者則作為對(duì)照組，給予0.1 mg曲普瑞林長(zhǎng)方案治療。研究結(jié)果顯示，與GnRH激動(dòng)劑相比，加尼瑞克療程短，療效相當(dāng)。加尼瑞克給藥療程比曲普瑞林短17 d(9 d vs. 26 d)，所需的rFSH總量比曲普瑞林少450 IU(1 350 vs. 1 800 IU)。兩組患者高質(zhì)量胚胎數(shù)接近，受精率相同(均為22.9%)，持續(xù)妊娠率相近(加尼瑞克31.0%；曲普瑞林33.9%)。此外，加尼瑞克局部反應(yīng)較曲普瑞林小，加尼瑞克組患者中出現(xiàn)一處皮膚局部反應(yīng)的比例是曲普瑞林組的一半(11.9% vs. 24.1%)

一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中，Wilcox等[70]納入了185位接受輔助生殖治療的患者。研究比較了單次西曲瑞克給藥(3 mg)和每日加尼瑞克給藥(0.25 mg)的區(qū)別。結(jié)果表明，兩組治療均有效，療效接近，IVF/ICSI治療結(jié)局(包括妊娠率)無(wú)顯著差異?；颊咧袩o(wú)人出現(xiàn)LH早熟峰。西曲瑞克亦可多次給藥(0.25 mg/d)。Hsieh等[71]的報(bào)道指出，西曲瑞克抑制垂體的最低有效劑量是0.25 mg，多次給予該劑量的西曲瑞克，可以達(dá)到與單次給藥相當(dāng)?shù)娜焉锫省livennes等[65]的研究表明，給予患者0.25 mg/d西曲瑞克，這種給藥方案與單劑西曲瑞克(3 mg)的安全性和有效性相當(dāng)。此外，與布舍瑞林給藥方案相比，0.25 mg/d西曲瑞克多次給藥的安全性和有效性也非常接近[21]。

靈活給藥與固定給藥

靈活給藥方案旨在減少拮抗劑注射次數(shù)以及刺激時(shí)程。目前，推薦自卵巢刺激的第5或第6天開(kāi)始，施行固定給藥方案[72-73]；而靈活給藥方案則可以在卵泡直徑達(dá)到14 mm以上開(kāi)始[74-76]。研究表明，采用靈活給藥方法給予患者GnRH拮抗劑(個(gè)體化給藥)，臨床治療結(jié)局更佳[77]。按靈活給藥法給予患者加尼瑞克，其安全性和有效性已經(jīng)在多個(gè)臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。然而，也有一些研究顯示，與固定給藥方案相比，靈活給藥方案并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[78-80]。

盡管如此，有研究表明，靈活給藥可以提高卵巢刺激的治療結(jié)局。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)單中心研究比較了固定多次拮抗劑給藥和靈活加尼瑞克給藥方案的區(qū)別[75]。研究結(jié)果顯示，靈活給藥方案中，GnRH拮抗劑用藥起始時(shí)間可以依患者情況調(diào)整，這種方案與傳統(tǒng)的固定給藥方案相比，獲卵數(shù)較高，rFSH用量少，療效更好。然而，妊娠率組間差異不大。

Al-Inany等[81]對(duì)4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果提示，與固定起始給藥時(shí)間相比，依據(jù)卵泡大小確定GnRH拮抗劑的給藥時(shí)間具有一定優(yōu)越性。盡管兩組患者妊娠率并無(wú)顯著差異，靈活給藥方案中rFSH用量明顯減少。

以GnRH激動(dòng)劑觸發(fā)排卵

單次注射HCG或GnRH激動(dòng)劑均可誘發(fā)排卵。運(yùn)用GnRH激動(dòng)劑促進(jìn)卵母細(xì)胞最終成熟，能夠減少OHSS的發(fā)生[22]。作為HCG的另一個(gè)有效備選方案，GnRH激動(dòng)劑可以使垂體持續(xù)釋放LH(和FSH)，從而有效誘導(dǎo)卵母細(xì)胞成熟，促進(jìn)排卵。與HCG相比，使用GnRH激動(dòng)劑可能的優(yōu)勢(shì)在于它可以同時(shí)誘導(dǎo)形成FSH峰，這與生理周期種FSH峰的形成極為相似[82]。然而，用GnRH激動(dòng)劑觸發(fā)排卵，可能會(huì)使內(nèi)源性LH峰持續(xù)時(shí)間較短，導(dǎo)致黃體形成缺陷，黃體不足[83-84]。與使用HCG促排卵時(shí)的營(yíng)養(yǎng)黃體相比，使用GnRH激動(dòng)劑觸發(fā)排卵后出現(xiàn)黃體溶解的結(jié)局，在高反應(yīng)人群中可以完全去除OHSS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，避免周期取消[82，85]。常規(guī)的黃體支持并不足以補(bǔ)充GnRH激動(dòng)劑誘發(fā)的黃體不足，因而使用GnRH激動(dòng)劑觸發(fā)排卵的患者可能出現(xiàn)低妊娠率，高流產(chǎn)率的情況[86]。為了達(dá)到理想的妊娠率，建議采用如下黃體支持策略，比如單次注射低劑量的HCG、重復(fù)注射HCG、反向添加重組LH，或者給患者更強(qiáng)的雌二醇和孕酮補(bǔ)充[82，87-89]。

Engmann等[87]在66名OHSS高?；颊咧虚_(kāi)展了一項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)，檢測(cè)上述方案的有效性。在這項(xiàng)研究中，研究者將接受卵巢刺激的患者隨機(jī)分為兩組。一組患者在接受加尼瑞克治療的同時(shí)給予GnRH激動(dòng)劑以觸發(fā)排卵；對(duì)照組患者在接受避孕藥和GnRH激動(dòng)劑雙重抑制垂體后，使用HCG觸發(fā)排卵。結(jié)果顯示，31%的對(duì)照組患者出現(xiàn)OHSS，而加尼瑞克治療組患者無(wú)一人出現(xiàn)OHSS。此外，加尼瑞克治療組和對(duì)照組患者著床率(36.0% vs. 31.0%)、臨床妊娠率(56.7% vs. 51.7%)和持續(xù)妊娠率(53.3% vs. 48.3%)均無(wú)顯著差異。因此，研究者認(rèn)為對(duì)于OHSS高危患者而言，在采用GnRH拮抗劑的同時(shí)，在黃體期和妊娠早期給予雌二醇和孕酮補(bǔ)給，并以GnRH激動(dòng)劑觸發(fā)排卵，可能是一個(gè)理想的方案。

最近的一項(xiàng)研究，回顧了GnRH激動(dòng)劑觸發(fā)排卵聯(lián)合密集黃體支持這種方案成功的預(yù)測(cè)因素[90]。結(jié)果顯示，治療成功最重要的預(yù)測(cè)因素包括觸發(fā)當(dāng)日血清LH值以及雌二醇峰值水平≥4 000 pg/ml。在接受GnRH激動(dòng)劑觸發(fā)排卵后，雌二醇峰值水平≥4 000 pg/ml的患者臨床妊娠率較雌二醇峰值水平<4 000 pg/ml的患者高(53.6% vs. 38.1%)[90]。該研究團(tuán)隊(duì)后續(xù)報(bào)道指出，與單用GnRH激動(dòng)劑相比，GnRH激動(dòng)劑聯(lián)合小劑量HCG(1 000 U)用以促進(jìn)卵母細(xì)胞最終成熟，可以提高著床率、臨床妊娠率和活胎出生率，而對(duì)雌二醇峰值水平<4 000 pg/ml的患者來(lái)說(shuō)，OHSS發(fā)生率并沒(méi)有明顯提高[91]。

Griesinger等[92]開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性觀察概念性驗(yàn)證研究，將GnRH激動(dòng)劑觸發(fā)排出的所有雙原核期的受精卵冷凍貯藏。研究結(jié)果表明，患者的持續(xù)妊娠率為36.8%[95%CI(19.1，59.0)]，此外患者中無(wú)一人出現(xiàn)嚴(yán)重的OHSS[92]。

反向添加LH方案

與GnRH激動(dòng)劑給藥方案相比，使用GnRH拮抗劑具有很多優(yōu)勢(shì)，比如給藥療程短，注射次數(shù)少，促性腺激素用量少等，因而是一種更易為人接受的用藥方案。然而，使用GnRH拮抗劑可能會(huì)引起較低的妊娠率和著床率。

之前的研究結(jié)果顯示，造成低著床率的原因可能是由于GnRH拮抗劑每日給藥劑量高(0.5、1或2 mg/d)，引起卵巢刺激后血清LH水平在卵泡期急劇下降[93-94]。給患者補(bǔ)充內(nèi)源性重組人LH(rLH)可能可以對(duì)抗大劑量GnRH拮抗劑引起的LH耗竭。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，Garcia-Velasco等[95]納入了60位患者，并設(shè)計(jì)了一套全新給藥方案。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，研究者用大劑量GnRH拮抗劑抑制垂體，并反向添加rLH用以糾正著床率低的情況。GnRH拮抗劑(2 mg/d)聯(lián)合375 IU rLH自卵巢刺激第6天開(kāi)始給藥，直至HCG給藥當(dāng)天結(jié)束。對(duì)照組患者接受常規(guī)劑量的GnRH拮抗劑(0.25 mg/d)治療。兩組患者給藥的第3至6天均出現(xiàn)LH水平波動(dòng)。對(duì)照組(低劑量組)的LH波動(dòng)持續(xù)到第8天以及HCG日，約30%的患者在HCG日表現(xiàn)出LH水平低于1 U/L。實(shí)驗(yàn)組(高劑量組)LH水平保持平穩(wěn)直至第8天以及HCG日，沒(méi)有出現(xiàn)LH峰。兩組患者臨床結(jié)局無(wú)顯著差異。反向添加LH(375 U/d)的策略似乎可以改善高劑量GnRH拮抗劑對(duì)著床率的不良影響。

最近，Bosch等[96]開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在不同年齡段患者(380名≤35歲的患者和340名36～39歲的患者)中，評(píng)價(jià)了反向添加LH對(duì)卵巢刺激聯(lián)合GnRH拮抗劑治療結(jié)果的影響。研究發(fā)現(xiàn)，反向添加rLH顯著提高了大齡人群的著床率，并提升了每個(gè)周期的持續(xù)妊娠率(持續(xù)妊娠率與對(duì)照組沒(méi)有顯著性差異)。值得注意的是，rLH對(duì)36歲以下人群的治療沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)。

聯(lián)用或不用避孕藥

在IVF治療中，患者接受GnRH拮抗劑周期治療之前，用口服避孕藥預(yù)處理，可以幫助調(diào)整卵巢刺激和獲卵時(shí)間。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，Rombauts等[97]納入了IVF治療的婦女，這些患者接受rFSH卵巢刺激并采用加尼瑞克治療方案，旨在討論口服避孕藥對(duì)卵巢反應(yīng)的影響。對(duì)照組接受不定期加尼瑞克和GnRH激動(dòng)劑(那法瑞林)長(zhǎng)方案治療。研究結(jié)果表明，在三組患者中，獲卵數(shù)和高質(zhì)量胚胎數(shù)基本相近。其他隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也進(jìn)一步支持口服避孕藥定期治療方案的有效性，成功率相同[98-99]。然而，研究也指出，預(yù)先給予患者口服避孕藥可能會(huì)延遲卵巢刺激的開(kāi)始時(shí)間[100]。最新的Cochrane回顧性研究，分析了10個(gè)采用預(yù)服口服避孕藥方案的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，GnRH拮抗劑方案和GnRH激動(dòng)劑方案治療的持續(xù)妊娠率無(wú)顯著性差異[45]。

然而，Griesinger等[101]對(duì)6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，共納入了1 343位接受IVF和GnRH拮抗劑治療方案。這些患者預(yù)先給予了口服避孕藥，藥物停用2～5 d后給予患者促性腺激素刺激，研究發(fā)現(xiàn)這種方案下持續(xù)妊娠的可能性顯著下降。這種口服避孕藥對(duì)IVF治療的負(fù)面影響，可能是因?yàn)樗C萃分析[101]納入的部分隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，有些方案的卵巢刺激是自末次口服避孕藥給藥后2～3 d開(kāi)始，而不是5 d后開(kāi)始的。

關(guān)于GnRH拮抗劑治療方案中預(yù)先給予口服避孕藥的策略，還需要更多的研究資料進(jìn)一步證實(shí)其可行性和有效性。

預(yù)先給予或不給雌激素

在GnRH拮抗劑治療方案中，卵泡早期預(yù)先給予患者雌激素也是抑制促性腺激素的方案之一。運(yùn)用該方法，可以在IVF治療過(guò)程中，調(diào)節(jié)卵巢刺激時(shí)間和獲卵時(shí)間。Guivarch-Levêque等[102]對(duì)接受IVF/ICSI的患者開(kāi)展了一項(xiàng)大規(guī)模的前瞻性試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)了預(yù)先給予患者雌激素的安全性。預(yù)先給予患者雌激素，需要患者具有較高的FSH水平，此外，卵巢刺激時(shí)程也相對(duì)較長(zhǎng)[103-104]。盡管如此，預(yù)先給予患者雌激素不會(huì)影響IVF/ICSI的治療效果[103]。

GnRH拮抗劑減少OHSS的發(fā)生

OHSS是可以預(yù)防的，實(shí)施以證據(jù)為基礎(chǔ)的預(yù)防策略可幫助臨床醫(yī)生減少OHSS的發(fā)生。正如我們前面所說(shuō)的，不管是運(yùn)用GnRH拮抗劑，或是在GnRH拮抗劑治療方案中同時(shí)運(yùn)用GnRH激動(dòng)劑觸發(fā)卵母細(xì)胞最終成熟，都可以防止OHSS的發(fā)生，且后者對(duì)OHSS的預(yù)防作用更為有效。

一旦血清雌二醇水平顯著升高或是急劇提升，則提示患者有可能會(huì)發(fā)生OHSS?？紤]到GnRH拮抗劑可以下調(diào)雌二醇水平，使用GnRH拮抗劑方案，應(yīng)該可以減少OHSS的發(fā)病率[105]。Gustofson等[105]指出，對(duì)于卵巢高反應(yīng)的患者給予加尼瑞克治療聯(lián)合GnRH激動(dòng)劑預(yù)給藥，可以顯著減少循環(huán)血中的雌二醇水平，提高妊娠率，而對(duì)卵母細(xì)胞成熟、受精率、胚胎質(zhì)量沒(méi)有明顯不良影響。盡管這些患者是OHSS的高危人群，在這項(xiàng)研究中，僅兩例患者發(fā)生嚴(yán)重OHSS。Lainas等[106]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步支持了OHSS高?；颊呓o予GnRH拮抗劑的治療方案。在這項(xiàng)研究中，研究人員在220名多囊卵巢綜合征(PCOS)患者中，比較了GnRH拮抗劑靈活給藥方案和GnRH激動(dòng)劑降調(diào)長(zhǎng)方案的效果，發(fā)現(xiàn)兩方案中，患者妊娠率相近，而GnRH拮抗劑治療可以明顯減少OHSS的發(fā)生。

關(guān)于GnRH拮抗劑可以減少OHSS發(fā)生率，這在2006年(27項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))[107]和2011年(29項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))[45]的Cochrane回顧性研究中得到了證實(shí)。這些系統(tǒng)的回顧性研究比較了GnRH拮抗劑(加尼瑞克或西曲瑞克)和GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案的作用，發(fā)現(xiàn)GnRH拮抗劑治療方案可顯著減少?lài)?yán)重OHSS的發(fā)生率[27項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：RR0.61，95%CI(0.42，0.89)，P=0.01[107]；29項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：OR0.43，95%CI(0.33，0.57)[45]]。此外，Coasting療法或周期取消方法，都可以防止OHSS的發(fā)生，因而在上述研究中，激動(dòng)劑治療組更為頻繁地使用這些干預(yù)措施[27項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：OR0.44，95%CI(0.21，0.93)，P=0.03[107]；29項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：OR0.50，95%CI(0.33，0.76)，P=0.001[45]]。Xiao等[108]的一項(xiàng)薈萃分析中，納入了7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，與GnRH激動(dòng)劑方案相比，PCOS患者使用GnRH拮抗劑可以有效防止OHSS的發(fā)生[OR0.36，95%CI(0.25，0.52)]。

此外，運(yùn)用GnRH激動(dòng)劑促進(jìn)卵母細(xì)胞的最終成熟，也可以降低OHSS的風(fēng)險(xiǎn)。這一內(nèi)容已在上文中進(jìn)行了闡述。

Lainas等[109]報(bào)道了運(yùn)用GnRH拮抗劑對(duì)早發(fā)性O(shè)HSS進(jìn)行三級(jí)預(yù)防的新方法。在患者出現(xiàn)早發(fā)性O(shè)HSS后，再給予患者0.25 mg/d GnRH拮抗劑，持續(xù)治療一周，并將所有胚胎冷凍貯藏。通過(guò)這種方法，患者無(wú)一人出現(xiàn)早發(fā)性O(shè)HSS病情的惡化，且無(wú)患者需要住院。

新生兒結(jié)局

采用GnRH拮抗劑治療方案與激動(dòng)劑治療方案，就長(zhǎng)期臨床結(jié)局來(lái)看，沒(méi)有明顯差異。一項(xiàng)歷史隊(duì)列研究[110]收集了產(chǎn)科與新生兒科的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示839名接受加尼瑞克治療的孕婦，生產(chǎn)了969個(gè)活體嬰兒；對(duì)照組753名接受GnRH激動(dòng)劑(布舍瑞林)的患者，產(chǎn)出963個(gè)活體嬰兒。兩組患者在母體特征、受精方法、妊娠和分娩并發(fā)癥中沒(méi)有明顯差異。GnRH激動(dòng)劑治療組患者中多次妊娠患者的比例較加尼瑞克治療組多(31.9% vs.18.7%；P<0.0001)。兩組患者妊娠16周后的流產(chǎn)率相近。在加尼瑞克治療組和GnRH激動(dòng)劑治療組中，胎兒在妊娠26周后出現(xiàn)嚴(yán)重先天畸形的比例分別為5.0%和5.4%[OR0.94，95%CI(0.62， 1.42)]。

Boerrigter等[111]開(kāi)展了一項(xiàng)匯集分析，跟蹤調(diào)查了加尼瑞克研發(fā)過(guò)程中臨床2期和3期試驗(yàn)的結(jié)果。340例持續(xù)妊娠和432例新生兒的數(shù)據(jù)資料顯示，在接受GnRH拮抗劑和GnRH激動(dòng)劑治療的兩組患者中，妊娠16周后的流產(chǎn)率無(wú)顯著差異，妊娠過(guò)程和分娩過(guò)程中出現(xiàn)自然并發(fā)癥的比例也沒(méi)有明顯差別[111]。此外，母體接受加尼瑞克或GnRH激動(dòng)劑治療對(duì)新生兒生理特征無(wú)明顯影響，新生兒總體平均體重為單胎3200克，雙胞胎2 300克，三胞胎1 800～1 900克。接受加尼瑞克治療和GnRH激動(dòng)劑治療組患者中，胎兒出現(xiàn)先天畸形的比例分別是7.5%(32/424)和5.5%(10/181)。

總結(jié)

本文回顧了關(guān)于GnRH拮抗劑治療的相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)，重點(diǎn)討論了近期發(fā)表的研究數(shù)據(jù)。GnRH拮抗劑是除GnRH激動(dòng)劑治療之外的另一可行方案。多次給藥方案可有效抑制LH早熟峰的出現(xiàn)。與GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案治療相比，GnRH拮抗劑方案具有如下優(yōu)勢(shì)：使用時(shí)程短、吸收快、其作用可被快速逆轉(zhuǎn)、所需給藥頻次少、促性腺激素用量小，因而患者依從性更好，治療費(fèi)用更少。早期幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中提及GnRH拮抗劑可能導(dǎo)致低妊娠率，這可能是由于GnRH拮抗劑治療方案需要進(jìn)一步優(yōu)化，因而早期的結(jié)論已被后來(lái)的薈萃分析研究結(jié)果糾正。GnRH拮抗劑可以運(yùn)用于接受控制性卵巢刺激的婦女，用以抑制LH早熟峰的形成，其禁忌證是患者對(duì)GnRH拮抗劑過(guò)敏或是妊娠婦女[112]。GnRH拮抗劑安全有效，適用人群廣泛(表2)，也可以用于接受一線控制性卵巢刺激的患者[8]、預(yù)后不良的患者[12]以及服用口服避孕藥調(diào)整月經(jīng)周期的患者[97]。GnRH拮抗劑靈活給藥方案有望治療PCOS[114]。加尼瑞克治療方案可能也適用于一些特殊人群，比如對(duì)其他控制性超排卵方案無(wú)反應(yīng)的患者(含接受GnRH激動(dòng)劑治療的患者)[113]，或者另一個(gè)極端，即OHSS高危人群[93，105]。GnRH拮抗劑治療方案不會(huì)對(duì)輔助生殖技術(shù)的臨床結(jié)局產(chǎn)生不良影響。GnRH拮抗劑治療方案可以通過(guò)GnRH激動(dòng)劑促進(jìn)卵母細(xì)胞最終成熟，防止OHSS出現(xiàn)，因而該方案可以用于捐卵者的卵巢刺激過(guò)程[17]。

表2GnRH拮抗劑治療方案的適用人群

GnRH拮抗劑治療方案的適用人群接受一線卵巢刺激治療的患者[8,59]對(duì)其他控制性卵巢刺激方案無(wú)反應(yīng)的患者,含已接受促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療的患者[113]預(yù)后不良的患者[12]捐卵者[17]卵巢過(guò)度刺激綜合征高?；颊遊93,105]多囊卵巢綜合征患者[114]服用口服避孕藥調(diào)整月經(jīng)周期的患者[97]

總之，GnRH拮抗劑治療方案是有效、操作簡(jiǎn)便、靈活的方法。因而在輔助生殖技術(shù)卵巢刺激時(shí)，采用GnRH拮抗劑治療方案可以抑制LH早熟峰的出現(xiàn)，成為替代GnRH激動(dòng)劑治療的又一選擇。

(田秦杰 審校)

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.1.020

版權(quán)聲明：Reproductive Biology and Endocrinology由Biomed Central(Open Access)出版。文章Optimal usage of the GnRH antagonists： a review of the literature.ReproductiveBiologyandEndocrinology2013，11：20英文原文版權(quán)歸Biomed Central所有。經(jīng)Biomed Central允許翻譯并刊登于《生殖醫(yī)學(xué)雜志》2016年25卷1期。

原文的中文翻譯及中文版發(fā)表費(fèi)用由默沙東中國(guó)公司提供支持。