卵巢低反應患者控制性促排卵方案的選擇

楊靜，朱亮

(中國人民解放軍第306醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，北京　100101)

?

·綜述·

卵巢低反應患者控制性促排卵方案的選擇

楊靜，朱亮

(中國人民解放軍第306醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，北京100101)

【摘要】卵巢低反應(POR)是卵巢對促排卵藥物反應低下，是控制性促排卵(COH)中的難題。COH的關鍵在于如何使這部分患者獲得數(shù)量適中、質(zhì)優(yōu)的卵母細胞。本文就COH方案的選擇及促排卵前的預處理進行綜述。

【關鍵詞】卵巢低反應；控制性超促排卵；輔助生殖技術

(JReprodMed2016，25(1)：79-82)

卵巢低反應(POR)是在控制性促排卵過程中，卵巢對促排卵藥物反應差，主要表現(xiàn)在卵巢刺激周期卵泡發(fā)育數(shù)量少，血雌二醇(E2)峰值低，促性腺激素(Gn)用量多，周期取消率高，獲卵數(shù)量少，著床率、臨床妊娠率(包括累積妊娠率)和出生率很低。卵巢低反應與年齡、遺傳因素、卵巢手術、自身免疫性疾病、盆腔感染、化療、盆腔放療、Gn受體缺陷、促排卵方案不當、環(huán)境因素等有關。POR的主要病理基礎為：卵巢儲備功能的下降、少數(shù)未預測的POR患者可能是起始Gn劑量低(尤其是較高身體質(zhì)量指數(shù)患者)、FSH受體多態(tài)性等。POR的發(fā)生率約占控制性促排卵(COH)患者的9%～24%[1-2]，是目前輔助生殖技術的難點，其妊娠結(jié)局差，因此在IVF助孕過程中選擇一種合適的COH方案以取得高質(zhì)量的卵母細胞、胚胎，同時能夠改善子宮內(nèi)膜的容受性是助孕成功的重要因素。本文對卵巢低反應的診斷標準、控制性促排卵方案的選擇及預處理等幾個方面進行綜述。

一、卵巢低反應的診斷標準

根據(jù)2011年歐洲人類胚胎與生殖年會(ESHRE)共識即博格尼亞標準(Bologna criteria)(根據(jù)前次周期反映情況)，以下3項中符合兩項即可診斷卵巢低反應：(1)年齡≥40歲，或存在卵巢反應不良的高危因素；(2)前次IVF周期卵巢低反應，常規(guī)促排卵方案獲卵數(shù)≤3個；(3)卵巢儲備功能下降，如基礎竇卵泡數(shù)(AFC)<5～7個，或抗苗勒氏管激素(AMH)<0.5～1.1 ng/ml；如果年齡小于40歲，卵巢儲備功能正常，大劑量促排卵藥物促排卵曾發(fā)生2次POR也可診斷為卵巢低反應。

國內(nèi)使用較多的卵巢低反應標準有：(1)標準的卵巢刺激方案FSH使用時間>12 d，或卵巢刺激周期每日平均FSH用量>300 U；(2)HCG日超聲檢測的成熟卵泡數(shù)(>16 mm)<3～5個或取卵日的成熟卵數(shù)<3個，伴排卵前血E2峰值<136.24 pmol/L(微刺激方案獲得≤3個卵母細胞不認為是低反應)；(3)標準的卵巢刺激方案失敗史或卵巢刺激周期取消史。

卵巢低反應要與卵巢慢反應鑒別。卵巢慢反應主要表現(xiàn)為：(1)基礎竇卵泡數(shù)AFC、FSH、抗苗勒氏管激素AMH等卵巢儲備功能檢測正常；(2)在卵泡刺激的第6天無直徑超過10 mm的卵泡，E2濃度<54.50 pmol/L；(3)年齡多<35歲。導致卵巢慢反應的原因不明，可能與黃體生成素(LH)基因多態(tài)性有關[3]。

二、促排卵方案的選擇

1.促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)方案：GnRH-a降調(diào)節(jié)方案是國內(nèi)多數(shù)生殖中心的標準方案，該方案優(yōu)點能抑制早發(fā)內(nèi)源性LH峰，避免卵泡過早黃素化，延長FSH閾值時間，使卵泡發(fā)育同步，增加獲卵率，降低卵泡期LH水平，提高卵母細胞質(zhì)量。但GnRH-a降調(diào)節(jié)后可能對垂體過度抑制，使卵巢對Gn敏感性下降，誘發(fā)卵巢低反應，即使增加Gn的劑量也很難引起卵巢的反應。針對GnRH-a的使用劑量國內(nèi)外許多學者[4-5]都進行了報道，低劑量GnRH-a(每日0.05 mg)降調(diào)節(jié)方案既可以抑制早發(fā)內(nèi)源性LH峰產(chǎn)生，又不會過度抑制卵巢反應性，增加獲卵數(shù)，提高可移植胚胎率。因此低劑量GnRH-a降調(diào)節(jié)比標準GnRH-a降調(diào)節(jié)方案更適用于卵巢低反應患者。

2.增加/延長外源性Gn使用：有學者認為部分低反應患者對Gn反應差，增加Gn啟動劑量(300～450 U/d)，可以產(chǎn)生更多的卵泡，維持高劑量r-FSH提高E2峰值水平，增加血液中FSH的濃度提高卵巢反應性，增加獲卵數(shù)和胚胎數(shù)，降低周期取消率。但有學者認為當增加FSH濃度達到飽和時，卵巢的反應性更多取決于可募集的卵泡數(shù)，而非血中的FSH濃度[4]。Tarlatzis等[6]采用系統(tǒng)分類回顧分析，認為無充分證據(jù)支持高劑量Gn可有效改善卵巢低反應患者的助孕結(jié)局。大劑量Gn超促排卵是否有助于改善助孕結(jié)局，文獻尚無統(tǒng)一定論，仍待進一步研究。

3.拮抗劑方案：促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)是一種垂體GnRH受體的競爭性阻斷劑，它作用迅速，停藥后垂體功能迅速恢復，用于卵泡發(fā)育中晚期，能有效抑制提前出現(xiàn)的LH峰[7]，并且不會引起GnRH-a那樣的對卵巢的過度抑制，減少了外源性的Gn劑量，減輕患者的經(jīng)濟負擔。GnRH-ant使用的同時內(nèi)源性LH被抑制，影響卵泡的發(fā)育，在年輕的卵巢儲備功能好的患者中這種負面影響不明顯，但當卵巢儲備功能下降時，卵巢中有功能的LH受體的數(shù)量、活性及卵巢的旁分泌功能均降低，所以有學者提出，卵巢低反應高風險患者采用GnRH-ant方案時需要補充外源性的LH，彌補內(nèi)源性LH不足[8-9]。有研究報道同一組患者不同周期GnRH-ant方案比GnRH-a方案周期取消率降低，臨床妊娠率上升，Gn用量減少[10]。也有學者提出GnRH-ant方案比GnRH-a短方案獲卵數(shù)增加，但周期取消率和臨床妊娠率無明顯差別[11]。因上述數(shù)據(jù)樣本量較少，缺乏統(tǒng)計學意義。

4.微刺激方案：對于低反應患者，為了獲得有效的成熟的卵母細胞和胚胎，常規(guī)促排卵方案中往往加大Gn的劑量，但大劑量Gn對低反應患者無益。近年來有研究者嘗試采用微刺激方案來處理卵巢低反應，尤其是高齡卵巢功能低下。常用藥物有來曲唑和克羅米芬，來曲唑為第3代芳香化酶抑制劑，其阻斷所有雌激素的來源，解除雌激素的所有負反饋，增加促卵泡激素分泌，促使卵泡的發(fā)育；并作用于卵巢局部，阻斷雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，增加卵巢對FSH的敏感性?？肆_米芬通過競爭結(jié)合下丘腦內(nèi)的雌激素受體，阻斷內(nèi)源性的雌激素對下丘腦的負反饋，使之產(chǎn)生更多的促性腺激素釋放激素，刺激垂體分泌FSH和LH，促使卵泡生長發(fā)育?？肆_米芬對雌激素有拮抗作用，可致移植日子宮內(nèi)膜薄，雖然可以通過外源性添加雌激素改善內(nèi)膜，但可能仍達不到移植要求，一般采用解凍移植方法。因為克羅米芬半衰期長，發(fā)生提前排卵而取消周期的幾率較來曲唑少。肖亞玲[12]提出對于<40歲的卵巢低反應患者，自然周期和微刺激方案雖然獲卵數(shù)和胚胎數(shù)較少，但獲卵率、受精率、優(yōu)胚率、移植率、臨床妊娠率與改良短方案無顯著差異，促排卵費用降低83.8%～91.9%；對于年齡>40歲的患者各種IVF-ET治療方案的結(jié)局均不理想，目前尚無有效提高妊娠率的方法。黃穎[13]對其中心IVF周期采用系統(tǒng)分類回顧分析比較長方案組、拮抗劑組、微刺激組共351個周期得出結(jié)論：微刺激方案妊娠率高于其他方案，并且提出在微刺激方案中GnRH-ant常被用來控制內(nèi)源性的LH峰的出現(xiàn)，避免卵泡的早黃素化和提前排卵。

5.自然周期：大劑量的促排卵藥物可能影響卵泡的發(fā)育和質(zhì)量，導致卵母細胞的非整倍體上升，以及胚胎形成中的染色體不穩(wěn)定性增加，導致嵌合體和單親本染色體比例異常增高。對于卵巢低反應患者，多種促排卵方案或增加Gn劑量并不一定能獲得較多的卵母細胞，自然周期相對是一種經(jīng)濟、安全的方案[14]。但自然周期因提前排卵而周期取消率較高。田莉等[15]提出對于低反應患者每枚卵母細胞都是非常珍貴的，所以可以當卵泡直徑≥16 mm時即可考慮誘發(fā)排卵。Pelinck等[16]報道晚卵泡期加用GnRH-a可以減少由于提前排卵的取消周期。Csemiczky等[17]報道自然周期比GnRH-a長方案獲卵數(shù)減少，但胚胎移植率和臨床妊娠率無統(tǒng)計學差異，自然周期的受精率及胚胎著床率較GnRH-a長方案升高。也有文獻報道自然周期較其他方案獲卵率低，但持續(xù)妊娠率升高。所以自然周期對于卵巢低反應患者也許是一種最后的選擇。

6.黃體期促排卵方案[2]：一些高齡或卵巢儲備低下的婦女往往小卵泡排卵，卵泡期促排卵多是單卵泡發(fā)育，抑制LH峰非常困難，有些患者排卵后可以看到幾個2～8 mm的竇狀卵泡出現(xiàn)，可以嘗試黃體期促排卵治療。黃體期卵泡對促性腺激素的刺激不敏感，單純使用外源性促性腺激素(如HMG)促排卵比較困難，卵泡發(fā)育遲緩。來曲唑是芳香化酶抑制劑，能夠抑制卵泡顆粒細胞中的雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素，導致顆粒細胞內(nèi)雄激素水平升高，適量的雄激素能夠促進FSH受體的合成，增加卵泡對促排卵藥物的敏感性。排卵后1～3 d當卵巢內(nèi)有<8 mm卵泡時，可用HMG 225 U/d和來曲唑2.5 mg/d[18]，1周后開始監(jiān)測卵泡發(fā)育，當主導卵泡直徑>12 mm時停用來曲唑，如果排卵后12 d卵泡直徑還沒有達到14 mm，加用安宮黃體酮(MPA)10 mg/d來預防出血，當至少3個卵泡直徑>18 mm或1個直徑>20 mm時用醋酸曲普瑞林0.1 mg誘發(fā)排卵，32～36 h取卵，全胚冷凍，合適時機解凍移植。

三、卵巢低反應的個體化預處理

1.口服避孕藥及黃體期使用雌激素：卵巢低反應患者大多卵巢儲備能力下降，F(xiàn)SH水平長期升高，顆粒細胞FSH受體飽和，對Gn不敏感。前期口服避孕藥或黃體期使用雌激素可降低FSH水平，改善FSH受體反應性，使卵泡期竇卵泡的形態(tài)均一，從而改善助孕結(jié)局[17]。有學者對60例患者進行120個周期回顧性的對照研究評價了黃體期雌激素補充方法的有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雌激素預處理組的獲卵數(shù)、成熟卵母細胞數(shù)、2PN胚胎數(shù)等顯著增高。口服避孕藥預處理還可以有效避免卵巢囊腫的形成，提高妊娠率[15]。Lindheim等[19]報道經(jīng)過口服避孕藥物預處理后獲卵數(shù)沒有明顯增加，但妊娠率卻提高了。

2.生長激素：人類生長激素(GH)是由腦垂體前葉嗜酸性細胞分泌的一種重肽類激素。Howles等[20]發(fā)現(xiàn)與安慰劑組比較，外源性GH組周期取消率及妊娠率沒有明顯增加。也有報道生長激素聯(lián)合FSH促排卵可使獲卵數(shù)、受精率、移植胚胎數(shù)增加，但臨床妊娠率無增加。目前促性腺激素與生長激素的聯(lián)合使用已被認為是用于卵巢低反應患者可以改善助孕結(jié)局的一種輔助治療。但用藥時間、劑量、適用證仍無統(tǒng)一定論，仍需要大量研究進一步證明。

3.雄激素：雄激素是顆粒細胞和膜細胞間的旁分泌反饋調(diào)節(jié)中的重要因子，可增加顆粒細胞上FSH受體的表達[21]。雄激素能促進早期小竇卵泡的發(fā)育，增加竇前和竇卵泡數(shù)，以利于卵泡的募集；另外，還可作為雌激素合成的底物有利于類固醇激素和卵泡的生成。臨床上常用脫氫表雄酮(DHEA)預處理。在卵巢功能減退患者中雄激素制劑廣泛應用，但是其治療效果還有待進一步確定[22]，甚至有學者認為，經(jīng)DHEA預處理的POR患者，在促排卵治療中，并不能增加獲卵率、提高妊娠率[23]。

4.西地那非(萬艾可)：2014年Trakakis等[24]報道一位37歲POR患者前一周期應用r-FSH和HMG促排卵13 d后無卵泡生長。下一周期促排卵過程中加入西地那非治療，每日50 mg連用5 d，獲卵10枚，移植3胚胎后成功受孕并獲得一個健康新生兒?？赡芘c西地那非改善子宮、卵巢血流有關。但僅有一例成功病例報導，西地那非是否有效，還需進一步證實。

綜上所述，卵巢低反應雖然處理的方法比較多，但大多成效不確定。制定合理的治療方案仍然是個難題，期待有更多的大樣本、多中心的前瞻性隨機對照研究進一步闡明卵巢低反應的治療。卵巢功能衰竭和卵巢功能下降是目前生殖技術不能改變的，同樣也期待有更新的科技治療手段可以解決這一難題。

【參考文獻】

[1]Polyzos NP，Devroey P. A systematic review of randomized trials for the treatment of poor ovarian responders： is there any light at the end of the tunnel?[J]. Fertil Steril，2011，96：1058-1061.e7.

[2]武學清，孫蕊，田莉，等.卵巢低反應專家共識[J].生殖與避孕，2015，26：71-79.

[3]張波.控制性卵巢刺激中卵巢慢反應的發(fā)生原因及處理方法[J].生殖醫(yī)學雜志，2013，22：770-774.

[4]Janssens RM，Lambalk CB，Vermeiden JP，et al. Dose-finding stady of triptorelin acetate for prevention of a premateure LH surge in IVF： a prospective，randomized，double-blind，placebo-controlled study[J]. Hum Reprod，2000，15：2333-2340.

[5]葉虹.降調(diào)節(jié)是否降低卵巢反應性？控制性卵巢刺激低反應的處理[J].生殖醫(yī)學雜志，2007，16：304-306.

[6]Tarlatzis BC，Zepiridis L，Grimbizis G，et al.Clinical management of low ovarian response to stimulation for IVF： a systematic review[J].Hum Reprod Update，2003，9：61-76.

[7]de Boer EJ，den Tonkelaar I，te Velde ER，et al. A Low number of retrieved oocytes at in vitro fertilization treatment is predictive of early menopause[J].Fertil Steril，2002，77：978-985.

[8]Lisi F，Rinaldi L，F(xiàn)ishel S，et al.Evaluation of two doses of recombinant luteinizing hormone supplementation in an unselected group of women undergoing follicular stimulation for in vitro fertilization[J].Fertil Steril，2005，83：309-315.

[9]田莉，鹿群，沈浣，等.GnRH拮抗劑配伍HMG方案對卵巢低反應患者IVF-ET治療結(jié)局分析[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2008，9：38-40.

[10]Craft I，Gorgy A，Hill J，et al.Will GnRH antagonists provide new hope for patients considered ‘difficult responders′to GnRH agonist protocols? [J].Hum Reprod，1999，14：2959-2962.

[11]Akman MA，Erden HF，Tosun SB，et al. Comparison of agonistic flare-up-protocol and antagonistic multiple dose protocol in ovarian stimulation of poor responders：results of a prospective randomized trial[J].Hum Reprod，2001，16：868-870.

[12]肖亞玲.自然周期和微刺激方案在卵巢低反應患者IVF-ET的臨床應用[D].中南大學，2009.

[13]黃穎.不同促排卵方案在卵巢低反應助孕患者中的應用[J].中國當代醫(yī)藥，2013，20：7-9.

[14]田申. GnRH拮抗劑方案及GnRHa短方案在有卵巢低反應患者中應用的比較[D].浙江大學，2010.

[15]田莉，李昭榮，師娟子.卵巢低反應的預測及處理進展[J].女性生殖健康研究，2013，24：132-136.

[16]Pelinck MJ，Vogel NE，Hoek A，et al.Minimal stimulation IVF with late follicular phase administration of the GnRH antagonist cetrorelix and concomitant substitution with recombinant FSH： a pilot study[J].Hum Reprod，2005，20：642-648.

[17]Csemiczky G，Harlin J，F(xiàn)ried G.Predictive power of clomiphene citrate challenge test for failure of in vitro fertilization treatment[J]. Acta Obstet Gynecol Scand，2002，81：954-961.

[18]Kuang Y，Hong Q，chen Q，et al. Luteal-phase ovarian stimulation is feasible for producing competent oocytes in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection treatment，with optimal pregnancy outcomes in frozen-thawed embryo transfer cycles[J]. Fertil Steril，2014，101：105-101.

[19]Lindheim SR，Barad DH，Witt B，et al.Short-term gonadotropin suppression with oral contraceptives benefits poor responders prior to controlled ovarian hyperstimulation [J]. J Assist Reprod Genet，1996，13：745-747.

[20]Howles CM，Loumaye E，Germond M，et al.Does growth hormone-releasing factor assist follicular development in poor responder patients undergoing ovarian stimulation for in-vitro fertilization?[J]. Hum Reprod，1999，14：1939-1943.

[21]Tsui KH，Lin LT，Horng HC，et al.Gene expression of cumulus cells in women with poor ovarian response after dehydroepiandrosterone supplementation[J]. Taiwan J Obstet Gynecol，2014，53：559-565.

[22]Jayaprakasan K，Narkwichean A，Maalouf WE，et al. Efficacy of dehydroepiandrosterone to overcome the effect of ovarian ageing (DITTO)： a proof of principle randomised controlled trial protocol[J]. BMJ Open，2014，4：e005767. doi： 10.1136/bmjopen-2014-005767.

[23]Narkwichean A，Maalouf W，Campbell BK，et al. Efficacy of dehydroepiandrosterone to improve ovarian response in women with diminished ovarian reserve： a meta-analysis[J]. Reprod Biol Endocrinol，2013：44. doi： 10.1186/1477-7827-11-44.

[24]Trakakis E，Vaggopoulos V，Sioulas VD，et al. The contribution of sildenafil (Viagra) to ovarian stimulation with gonadotropins in a woman with poor ovarian response [J]. Gynecol Endocrinol，2014，30：478-480.

[編輯：郭永]

Selection of controlled ovarian hyperstimulation scheme for patients with poor ovarian response

YANGJing，ZHULiang

ReproductiveMedicalCenterof306thHospitalofPeople’sLiberationArmy，Beijing100101

【Abstract】It is difficult to induce ovulation in the patients with poor ovarian response (POR) in controlled ovarian hyperstimulation (COH).It is key issue to obtain moderate quantity and high quality of oocytes from the patients in COH. This paper reviews the progress of selection of COH scheme and pretreatment before ovulation induction.

【Key words】Poor ovarian response；Controlled ovarian hyperstimulation；Assisted reproductive technology

【作者簡介】楊靜，女，河北保定人，學士，主治醫(yī)師，婦產(chǎn)科-輔助生殖專業(yè).

【收稿日期】2015-04-01；【修回日期】2015-06-23

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.1.017