涼血解毒化瘀方聯(lián)合中藥灌腸治療慢加急（亞急）性肝衰竭濕熱瘀黃證臨床研究

劉政芳　黃偉　李芹　林恢　劉麗

摘要：目的 觀察涼血解毒化瘀方聯(lián)合中藥灌腸治療慢加急（亞急）性肝衰竭濕熱瘀黃證的臨床療效。方法 將50例慢加急（亞急）性肝衰竭濕熱瘀黃證患者隨機(jī)分為治療組30例和對(duì)照組20例。對(duì)照組予西醫(yī)綜合治療，治療組在此基礎(chǔ)上予涼血解毒化瘀方口服治療8周，并于第1周采用生理鹽水結(jié)腸灌洗及大黃烏梅合劑保留灌腸。治療開始后0、4、8、12、24周時(shí)觀察2組患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBil）、血氨（NH3+）、CD3+、CD4+、CD8+、自然殺傷細(xì)胞（NK）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、白細(xì)胞介素（IL）、干擾素-γ（IFN-γ）變化，并進(jìn)行終末期肝病模型（MELD）評(píng)分。結(jié)果 治療開始后4周，2組患者各項(xiàng)指標(biāo)均較基線水平明顯改善，試驗(yàn)組TBil、IL-4、IL-6低于對(duì)照組（P<0.05，P<0.01）。8周時(shí)，試驗(yàn)組AST、TBil、IL-6均低于對(duì)照組（P<0.05），PTA高于對(duì)照組（P<0.01）。12周時(shí)，試驗(yàn)組TBil、PTA、IL-5、IL-6、IFN-γ與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且CD8+明顯高于對(duì)照組（P<0.01）。24周時(shí)，試驗(yàn)組ALT、NH3+、CD4+、CD8+、NK、IL-2、IL-6與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且TBil明顯低于對(duì)照組（P<0.01）。結(jié)論 涼血解毒化瘀方聯(lián)合中藥灌腸治療慢加急（亞急）性肝衰竭濕熱瘀黃證有助于黃疸的消退和提高PTA，對(duì)部分炎癥細(xì)胞因子降低有積極作用。

關(guān)鍵詞：慢加急（亞急）性肝衰竭；涼血解毒化瘀方；濕熱瘀黃證；臨床研究

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.02.011

中圖分類號(hào)：R259.753 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2016）02-0037-05

Clinical Study on Liangxue Jiedu Huayu Formula Combined with TCM Enema in Treatment of Acute Chronic （Subacute） Liver Failure of Damp Heat and Stasis Yellow Syndrome LIU Zheng-fang1， HUANG Wei2， LI Qin1， LIN Hui1， LIU Li2 （1. Infectious Disease Hospital in Fuzhou， Fuzhou 350025， China； 2. Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 350000， China）

Abstract： Objective To observe the clinical efficacy of Liangxue Jiedu Huayu Formula combined with TCM enema in the treatment of acute chronic （subacute） liver failure of damp heat and stasis yellow syndrome. Methods Fifty cases of acute chronic （subacute） of liver failure with damp heat and stasis yellow syndrome were randomly divided into treatment group （30 cases） and control group （20 cases）. The control group was treated with Western medicine therapy， while treatment group orally took Liangxue Jiedu Huayu Formula based on basic treatment for 8 weeks， and received normal saline colonic for lavage and Rhei Radix et Rhizoma-Mume Fructus Mixture retention for enema in the first week. ALT， AST， TBil， NH3+， CD3+， CD4+， CD8+， NK， PTA， IL and IFN-γ in the two groups were observed in the 0， 4， 8， 12， and 24 weeks after the start of treatment. Model for end-stage liver disease （MELD） score was evaluated. Results In 4-week after the start of treatment， baseline levels of all indexes were improved significantly in the two groups （P<0.05， P<0.01）. TBil， IL-4 and IL-6 in the treatment group were lower than the control group （P<0.05）. In 8-week， AST， TBil and IL-6 in the treatment group were lower than the control group （P<0.05）， and PTA was higher than the control group （P<0.01）. In 12-week， TBil， PTA， IL-5， IL-6 and IFN-γ in the treatment showed statistical significance compared with the control group （P<0.05）， and CD8+ was higher than the control group （P<0.01）. In 24-week， ALT， NH3+， CD4+， CD8+， NK， IL-2 and IL-6 in the treatment showed statistical significance compared with the control group （P<0.05）， and TBil was significantly lower than the

基金項(xiàng)目：國家科技重大專項(xiàng)（2012ZX10005-005）；福州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2013-S-125-7）

control group （P<0.01）. Conclusion Liangxue Jiedu Huayu Formula combined with TCM enema in the treatment of acute chronic （subacute） liver failure of damp heat and stasis yellow syndrome can help the recession of jaundice and improve the activity of thrombin， which has a positive role in reducing partial inflammatory cytokines.

Key words： acute chronic of liver failure； Liangxue Jiedu Huayu Formula； blood stasis yellow syndrome； clinical study

慢加急（亞急）性肝衰竭是我國肝衰竭的主要類型，臨床證候復(fù)雜多變，變證多，兼夾證多，治療難度大，病死率高[1]。積極尋求有效的治療手段，提高慢加急（亞急）性肝衰竭患者的臨床療效，成為臨床研究中待解決的問題。本研究采用涼血解毒化瘀方口服聯(lián)合中藥灌腸治療慢加急（亞急）性肝衰竭濕熱瘀黃證，與西醫(yī)綜合治療進(jìn)行對(duì)照，觀察其臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病和人工肝學(xué)組制定的《肝衰竭診療指南》[2]。

中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]肝膽濕熱證和肝郁血瘀證確定濕熱瘀黃證。主證：①起病急驟，身目俱黃，尿黃自利或不利；②皮膚瘙癢，胃脘痞滿，或口苦泛惡；③舌質(zhì)紫黯，舌苔黃膩，或少苔或薄白或薄黃，脈弦或弦滑。次癥：①口渴但飲水不多；②大便秘結(jié)或黏滯不爽；③鼻齒衄血，或皮膚瘀斑；④脅下痞塊；⑤舌邊尖或瘀點(diǎn)瘀斑，舌下脈絡(luò)增粗延長。辨證要求：凡具備主癥3項(xiàng)，或主癥2項(xiàng)加次癥2項(xiàng)，脈象基本符合，可診斷為本證。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者；②有慢性乙型肝炎或代償期乙型肝炎肝硬化基礎(chǔ)者；③中醫(yī)證候診斷屬濕熱瘀黃證者；④自愿參加本研究并簽署知情同意書者；⑤年齡16～65歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢性肝衰竭者；②其他病因（包括自身免疫性、藥物性、酒精性、中毒性、寄生蟲性）導(dǎo)致的慢加急（亞急）性肝衰竭；③妊娠或哺乳期婦女；④原發(fā)性肝癌患者；⑤合并腦水腫、嚴(yán)重感染、肝腎綜合征、消化道大出血等，合并其他嚴(yán)重的全身性疾病和精神病患者；⑥抗HIV陽性者；合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或巨細(xì)胞、EB病毒感染者；⑦近3個(gè)月內(nèi)曾參加其他臨床試驗(yàn)者；⑧不愿合作者；⑨依從性差，不能保證按本研究方案完成研究者。

1.4 一般資料

經(jīng)解放軍302醫(yī)院（課題組長單位）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取福州市傳染病醫(yī)院2013年6月-2014年12月慢加急（亞急）性肝衰竭住院患者共50例，采用中國中醫(yī)科學(xué)院臨床評(píng)價(jià)中心臨床研究中央隨機(jī)系統(tǒng)分為試驗(yàn)組30例和對(duì)照組20例。試驗(yàn)組男26例，女4例；年齡23～63歲，平均（42.07±9.73）歲；病程0.1～17年。對(duì)照組男18例，女2例；年齡27～63歲，平均（42.64±10.54）歲；病程0.2～18.5年。2組性別、年齡、病程及各項(xiàng)指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBil）、血氨（NH3+）、CD3+、CD4+、CD8+、自然殺傷細(xì)胞（NK）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、白細(xì)胞介素（IL）、干擾素-γ（IFN-γ）]基線比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.5 治療方法

對(duì)照組采用西醫(yī)對(duì)癥支持治療方案（復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、促肝細(xì)胞生長素、前列地爾，并根據(jù)病情可行人工肝、抗病毒、抗感染治療）。療程為8周。

試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上給予涼血解毒化瘀方口服聯(lián)合大黃烏梅合劑灌腸。涼血解毒化瘀方：赤芍60 g，丹參、茵陳、麩炒白術(shù)、茜草、白花蛇舌草、豨薟草各30 g，白及15 g，梔子9 g（福州市傳染病醫(yī)院中藥房提供）。每日1劑，水煎150 mL，于早、中、晚餐后溫服，療程為8周。灌腸方：生大黃30 g，烏梅30 g，水煎至100 mL。于治療第1周，采用IMS-100APlus結(jié)腸途徑治療系統(tǒng)生理鹽水5000 mL結(jié)腸灌洗后，再予大黃烏梅合劑高位保留灌腸，每日1次。

1.6 觀察指標(biāo)

①于治療開始后0、4、8、12、24周進(jìn)行指標(biāo)檢測，均于福州市傳染病醫(yī)院檢驗(yàn)科及肝病研究所完成。生化指標(biāo)由美國雅培ARCHITECT化學(xué)發(fā)光免疫儀檢測，凝血功能指標(biāo)采用法國Stago STA-R FVOL7ION凝血分析儀檢測，T細(xì)胞亞群使用BD流式細(xì)胞儀及配套試劑檢測，IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IFN-γ將血清樣品送上海艾迪康公司集中檢測，均使用北京四正柏生物科技公司的ELISA試劑盒，配套使用美國寶特ELX808型酶標(biāo)儀。②MELD評(píng)分[4]：MELD評(píng)分=3.8×ln[膽紅素（mg/dL）]+11.2×ln（INR）+9.6×ln[肌酐（mg/dL）]+6.4×病因（膽汁淤積或酒精性為0，其他為1）。③治療前后觀察患者癥狀、體征，計(jì)算證候積分[3]，以評(píng)價(jià)臨床療效。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。臨床治愈：癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：癥狀、體征無明顯改善，證候積分減少不足30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用 —x±s表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組不同時(shí)點(diǎn)各項(xiàng)指標(biāo)比較

2組治療開始后4、8、12、24周時(shí)各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較見表2、表3。

4周時(shí)，2組患者各項(xiàng)指標(biāo)均較入院時(shí)明顯改善，試驗(yàn)組TBil、IL-4，IL-6均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，P<0.01）。

8周時(shí)，2組患者生存質(zhì)量、各項(xiàng)觀察指標(biāo)均明顯改善，試驗(yàn)組AST、TBil、IL-6低于對(duì)照組（P<0.05），PTA明顯高于對(duì)照組（P<0.01）。

12周時(shí)，試驗(yàn)組TBil、PTA、AFP、IL-5、IL-6、IFN-γ與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且CD8+明顯高于對(duì)照組（P<0.01）。

24周時(shí)，試驗(yàn)組ALT、NH3+、CD4+、CD8+、NK、IL-2、IL-6與對(duì)照組比較明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且治療組TBil明顯低于對(duì)照組（P<0.01）。

2.2 2組臨床療效比較

試驗(yàn)組有效14例，顯效11例，無效3例，死亡2例。對(duì)照組有效8例，顯效3例，無效6例，死亡3例。2組療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.778，P=0.029）。

2.3 并發(fā)癥情況

治療過程中，2組患者均出現(xiàn)不同程度并發(fā)癥，其中試驗(yàn)組肝性腦病5例，肝腎綜合征4例，發(fā)生感染14例；對(duì)照組肝性腦病3例，肝腎綜合征3例，發(fā)生感染10例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，χ2=0.055，P=0.973，2組患者發(fā)生并發(fā)癥情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

肝衰竭是臨床中常見的嚴(yán)重肝病癥候群，多種嚴(yán)重并發(fā)癥是直接導(dǎo)致患者死亡、病死率居高不下的主要原因[2，5]?！奥灾匦透窝鬃C候規(guī)律及中西醫(yī)結(jié)合治療方案研究”中全國多中心流行病學(xué)調(diào)查資料分析顯示，該病病因?yàn)闈?、熱、毒，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛表現(xiàn)為氣虛、血虛、陰虛、陽虛，標(biāo)實(shí)表現(xiàn)為濕熱、血瘀、熱毒，病位主要在肝、脾、膽、胃、腎，核心病機(jī)為濕、熱、毒、瘀、虛[6]。國內(nèi)研究者實(shí)施中西醫(yī)結(jié)合方案多能取得良好療效，李氏等[7]用甘露消毒丹加西醫(yī)綜合方案治療肝膽濕熱型慢加急（亞急）性肝衰竭，在患者黃疸消退和凝血酶原活動(dòng)度提高方面，取得更好的臨床綜合療效。曹氏等[8]采用結(jié)腸透析治療與內(nèi)科綜合治療比較，結(jié)腸透析中藥組消化系癥狀如腹脹、納差明顯改善時(shí)間，黃疸消退、TBil下降時(shí)間均少于內(nèi)科綜合用藥組。

涼血解毒化瘀方、大黃烏梅灌腸方均來自國家“十二五”重大科技專項(xiàng)中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)化治療慢加急性肝衰竭方案。藥理研究表明，丹參、赤芍對(duì)肝臟有一定的保護(hù)作用，能明顯提高大鼠血漿纖維聯(lián)結(jié)蛋白水平，增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能及加強(qiáng)調(diào)理素活性，防止肝臟免疫損傷加重和促進(jìn)肝細(xì)胞再生[9]。赤芍總苷有一定退黃降酶的作用，還能增加膽汁分泌量，促進(jìn)膽紅素代謝等[10]。梔子、茵陳、大黃相配伍，有保肝、抑制肝纖維化、利膽、抑制肝細(xì)胞凋亡、抗炎、鎮(zhèn)痛、消除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化等作用[11]。茵陳蒿湯治療肝衰竭大鼠可明顯改善肝功能中的轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素，具有較好地保護(hù)肝細(xì)胞膜和利膽的作用[12]。白花蛇舌草能增強(qiáng)吞噬細(xì)胞活力，有效消除被乙肝病毒侵害的肝細(xì)胞，并使機(jī)體其他部位的乙肝病毒也被吞噬細(xì)胞包埋[13]。豨薟草提取物可以保護(hù)大鼠急性肝損傷[14]。白術(shù)具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抑制腫瘤細(xì)胞生長，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)作用[15]。白及多糖對(duì)小鼠非特異性免疫和特異性免疫均有促進(jìn)作用[16]。全方具有清熱解毒、化濕泄?jié)?、涼血退黃功效。

在本研究治療訪視周期中，試驗(yàn)組TBil、IL-4、IL-6、ALT、AST、NH3+、NK等指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組，PTA、CD4+、CD8+等指標(biāo)明顯高于對(duì)照組。在肝衰竭病理過程中，多數(shù)細(xì)胞因子在發(fā)病、肝細(xì)胞再生等方面起著重要作用，肝功能衰竭時(shí)，體內(nèi)多種炎性細(xì)胞因子的異常有密切關(guān)系[17]。IL-4、IL-6持續(xù)高水平存在，會(huì)持續(xù)不斷地破壞肝臟引起促肝細(xì)胞壞死，直接影響肝功能不能修復(fù)，導(dǎo)致肝臟不能滅活毒素，造成肝臟損害的惡性循環(huán)[18]，IFN-γ能活化巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬功能，促使其分泌大量炎癥細(xì)胞因子如IL-1、IL-6等，從而增強(qiáng)炎癥效應(yīng)。IFN-γ能活化淋巴毒性T細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等，增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷[19]。12周時(shí)，試驗(yàn)組IFN-γ明顯低于對(duì)照組，可能提示涼血化瘀解毒方在調(diào)節(jié)IFN-γ水平及控制肝臟組織炎癥方面有積極作用。人體免疫細(xì)胞由不同亞群構(gòu)成，其中CD4+T細(xì)胞對(duì)病毒的清除起重要作用，CD8+T細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞損傷起主要作用；感染乙型肝炎病毒后引起肝細(xì)胞損傷，T細(xì)胞亞群數(shù)量和比例出現(xiàn)異常，T細(xì)胞數(shù)量降低引起免疫活性細(xì)胞減少，CD4+T細(xì)胞比例降低導(dǎo)致病毒清除能力下降，CD8+T細(xì)胞比例升高引起肝細(xì)胞損傷，改善或阻斷T細(xì)胞降低的因素可能對(duì)恢復(fù)患者特異性T細(xì)胞功能有一定幫助[20]。12、24周時(shí)，試驗(yàn)組CD4+、CD8+細(xì)胞百分比明顯高于對(duì)照組，提示在西醫(yī)對(duì)癥支持處理的前提下，積極應(yīng)用涼血化瘀解毒方聯(lián)合中藥灌腸，能夠?qū)颊叩腡細(xì)胞功能恢復(fù)起到積極作用。肝衰竭患者血液中含有多種毒素，有毒物質(zhì)不能及時(shí)代謝，再次被吸收進(jìn)入血，可能導(dǎo)致肝細(xì)胞的二次損傷[21]。本研究中，2組患者NH3+水平均下降，這對(duì)疾病的恢復(fù)起到了重要作用，并且在24周時(shí)，試驗(yàn)組的血氨水平明顯低于對(duì)照組。

涼血解毒化瘀方聯(lián)合中藥保留灌腸既能從胃腸道吸收起效，還能通過灌腸有效清除腸道有害細(xì)菌，減輕腸源性內(nèi)毒素血癥，從而促進(jìn)肝功能恢復(fù)，改善相關(guān)癥狀。本研究結(jié)果表明，西醫(yī)對(duì)癥支持治療方案聯(lián)合涼血解毒化瘀方及大黃烏梅合劑灌腸可明顯改善患者癥狀，并客觀改善各項(xiàng)生化指標(biāo)及相關(guān)細(xì)胞因子，治療慢加急（亞急）性肝衰竭濕熱瘀黃證具有較確切的療效。今后可以在優(yōu)化前期研究方案的基礎(chǔ)上，擴(kuò)大樣本量進(jìn)行觀察，進(jìn)一步為中西醫(yī)結(jié)合治療慢加急（亞急）性肝衰竭提供客觀、真實(shí)、有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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（收稿日期：2015-06-30）

（修回日期：2015-07-20；編輯：陳靜）