心內(nèi)膜彈力纖維增生癥研究進(jìn)展

況建華　綜述，余更生審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400014）

心內(nèi)膜彈力纖維增生癥研究進(jìn)展

況建華綜述，余更生審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400014）

心內(nèi)膜彈力纖維增生癥；心肌疾??；心力衰竭；嬰幼兒；綜述

心內(nèi)膜彈力纖維增生癥（endomyocardial fibroelastosis，EFE）又稱心內(nèi)膜硬化癥、嬰兒心內(nèi)膜心肌病等，最早在1941年由Gross命名，是一種較為常見的嬰幼兒心肌病，心泵功能衰竭是主要死亡原因，病因尚未完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與宮內(nèi)病毒感染密切相關(guān)，此外還與心內(nèi)膜供血不足、免疫及遺傳等因素有關(guān)。該病發(fā)病率占先天性心臟病的1%～2%［1］，約80%的患者在1歲內(nèi)發(fā)病，青春期及成人僅有個(gè)案報(bào)道［2-3］。慢性心功能不全是EFE的突出臨床表現(xiàn)，如不及時(shí)治療最終因心力衰竭而死亡。目前尚無(wú)特異性治療，多以強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)管等聯(lián)合抗心力衰竭治療為主，療程長(zhǎng)、病死率高。彩色多普勒超聲心動(dòng)圖是目前診斷EFE最重要的輔助檢查手段，病理改變?yōu)橐宰笮氖沂芾蹏?yán)重的心內(nèi)膜下彈力纖維及膠原纖維彌散性增厚，心室順應(yīng)性減低，收縮和舒張功能均下降。本文就EFE的病因、病理、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療及預(yù)后等作一綜述。

1　病因

EFE病因不明，可能與病毒感染、遺傳、先天發(fā)育障礙、缺氧、心內(nèi)膜供血不足和自體免疫等有關(guān)。

1.1病毒感染國(guó)外學(xué)者最早在29例經(jīng)尸檢證實(shí)為EFE的患者心肌標(biāo)本中檢測(cè)出病毒，其中腮腺炎病毒占70%以上，腺病毒占28%；而在65例對(duì)照組中僅有1例檢測(cè)出腸道病毒陽(yáng)性，由此得出EFE的發(fā)生與病毒感染密切相關(guān)的結(jié)論。目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者支持這一結(jié)論，特別是腮腺炎病毒、柯薩奇B組病毒、ECHO病毒等。對(duì)于病毒感染致EFE的途徑目前存在2種爭(zhēng)議：一是病毒在胎兒期經(jīng)母體胎盤感染胎兒后致心內(nèi)膜發(fā)育異常，二是患兒生后感染病毒致病毒性心肌炎發(fā)展而來(lái)。

1.2遺傳因素Hanukoglu最早于1986年對(duì)一有多個(gè)EFE患者的家系進(jìn)行遺傳圖譜分析發(fā)現(xiàn)EFE的遺傳方式符合性連鎖隱性遺傳特點(diǎn)［4］。崔鵬浩等［5］研究表明Nebulette基因突變與EFE的發(fā)生密切相關(guān)，另有研究證明位于Xq28的TAZ基因突變可引起X連鎖胎兒擴(kuò)張型心肌?。?］，編碼心肌肌球蛋白G重鏈基因突變可引起EFE和心力衰竭［7］。2016年Aherrahrou等［8］通過敲除編碼NEXN蛋白的基因成功誘導(dǎo)EFE小鼠模型，從而驗(yàn)證了EFE與遺傳因素密切相關(guān)。此外，國(guó)外還有EFE的發(fā)生與糖原累積?、蛐?，黏多糖?、?、Ⅳ型，肉堿缺乏等有關(guān)的個(gè)案報(bào)道［9-10］。

1.3免疫因素國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，母親抗Ro（SSA）自身抗體或抗La（即SSB）自身抗體陽(yáng)性可能導(dǎo)致嚴(yán)重EFE的發(fā)生［11］。Fernandes等［12］于2011年研究發(fā)現(xiàn)EFE患兒心肌細(xì)胞中B淋巴細(xì)胞、L淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯少于正常心肌細(xì)胞。國(guó)外學(xué)者Nield等［13］曾對(duì)EFE患者的心肌進(jìn)行活檢，結(jié)果提示心肌彌漫性IgG浸潤(rùn)，IgM、CIM3、粒酶B陽(yáng)性，TUNEL染色陰性。上述研究均表明EFE的發(fā)生與免疫因素明確相關(guān)，其中國(guó)內(nèi)已有研究表明Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡程序與EFE相關(guān)性不大。

1.4繼發(fā)于血流動(dòng)力學(xué)的改變部分EFE患者繼發(fā)于先天性心血管畸形，如主動(dòng)脈縮窄、二尖瓣或主動(dòng)脈瓣狹窄或重度反流、先天性冠狀動(dòng)脈異位等。當(dāng)某些畸形致血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變時(shí)，心室承受壓力明顯增加時(shí)可刺激心內(nèi)膜代償性增厚，造成彈力纖維增生［14］。

1.5其他國(guó)外學(xué)者Lurie認(rèn)為，EFE是多種不同病因作用于存在先天缺陷的心肌，導(dǎo)致心肌負(fù)荷增加，使心內(nèi)膜、平滑肌細(xì)胞向彈力纖維轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致膠原蛋白和纖維蛋白增生，從而發(fā)生EFE。因此，EFE是一類由多種病因共同導(dǎo)致的具有相似臨床癥狀、體征及病理表現(xiàn)的綜合征。

2　病　理

對(duì)因EFE死亡的患兒心臟進(jìn)行病檢可見：（1）肉眼觀全心擴(kuò)大，可成球形，其質(zhì)量及體積均明顯增加，四心腔中以左心室受累嚴(yán)重，其次為左心房及右心室，但有極少數(shù)表現(xiàn)為縮窄型，即左心室腔發(fā)育差、心腔小，以右心房及右心室擴(kuò)大為主；心腔內(nèi)有附壁血栓形成；心內(nèi)膜彌漫性增厚呈現(xiàn)乳白色或灰白色，表面光亮平滑，厚度1 mm至數(shù)毫米不等；乳頭肌、腱索、二尖瓣及主動(dòng)脈瓣可同時(shí)或部分受累，肌小梁增粗增厚。（2）光鏡下可見病變主要局限于心內(nèi)膜，心肌及心外膜多無(wú)變化。心肌細(xì)胞肥大，間質(zhì)有單核細(xì)胞浸潤(rùn)及局灶纖維化；彈力纖維染色后見增生的彈力纖維有序平行排列于心腔表面，其間血管稀少；心內(nèi)膜層與肌層分界清楚，少數(shù)病例彈力纖維可伸入肌層，并部分包裹肌小梁。（3）電鏡下見彈力纖維核心粗大，直徑可達(dá)10 μm左右。心肌細(xì)胞膜斷裂，細(xì)胞間隙消失，膠原纖維斷裂呈束狀，排列紊亂，Z帶模糊，肌帶消失，線粒體大小不等，嵴斷裂消失；胞質(zhì)內(nèi)糖原顆粒豐富或胞質(zhì)內(nèi)容物消失、空泡化［15］。

3　臨床表現(xiàn)

EFE患兒多于出生后3～6個(gè)月內(nèi)起病，常由呼吸道感染誘發(fā)不同程度的心力衰竭。臨床上可根據(jù)心力衰竭進(jìn)展程度的速度分為暴發(fā)型、急性型及慢性型。暴發(fā)型患兒病情進(jìn)展迅速，可突然出現(xiàn)呼吸困難、面唇發(fā)紺、煩躁不安、心律失常等，此型患兒快速進(jìn)展為心力衰竭、病情重、療效差。急性型及慢性型多以呼吸急促、咳嗽、食欲減退、多汗等癥狀起病，后逐漸進(jìn)展為心力衰竭。心室顫動(dòng)成為EFE患兒猝死的重要原因，部分則是由于附壁血栓脫落而引起體循環(huán)或肺循環(huán)栓塞，導(dǎo)致心肌梗死、腦血管意外及肺梗死，危及生命。查體有心前區(qū)隆起，心尖搏動(dòng)弱，心界擴(kuò)大，心音低鈍，偶可聞及奔馬律，無(wú)雜音或僅有輕度收縮期雜音等發(fā)現(xiàn)，部分患兒可聞及肺部干濕啰音。

4　輔助檢查

EFE的診斷需結(jié)合發(fā)病年齡及臨床表現(xiàn)，但彩色多普勒超聲心動(dòng)圖、心電圖、X射線、心臟核磁共振成像（MRI）等檢查也具有重要價(jià)值，尤其是彩色多普勒超聲心動(dòng)圖是目前診斷EFE最重要的輔助檢查。心內(nèi)膜活檢雖然是診斷EFE的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于標(biāo)本的獲得有一定的困難，故暫不適用于臨床。

4.1心臟超聲EFE在超聲心動(dòng)圖下可見：（1）心臟明顯擴(kuò)大，以左心室擴(kuò)大為主，其他心腔也有不同程度擴(kuò)張。（2）心腔內(nèi)內(nèi)膜增厚且回聲增強(qiáng)，以左心室后壁最為顯著。國(guó)內(nèi)程建中［16］對(duì)47例EFE患兒及47例健康體檢兒童進(jìn)行彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)EFE患兒的心內(nèi)膜增厚程度均超過2 mm以上。（3）瓣膜可出現(xiàn)增厚、攣縮、狹窄、關(guān)閉不全或反流等，部分繼發(fā)性EFE可見主動(dòng)脈縮窄、冠狀動(dòng)脈異位起源等畸形。（4）左心收縮及舒張功能下降，其中收縮功能減低表現(xiàn)為左心室舒張期內(nèi)徑增大，射血分?jǐn)?shù)、內(nèi)徑縮短率、心室收縮間期、脈搏指數(shù)、心臟指數(shù)明顯減低；舒張功能障礙表現(xiàn)為二尖瓣舒張?jiān)缙诳焖俪溆逯盗魉伲‥）降低、二尖瓣舒張晚期快速充盈峰值流速（A）升高、E/A比值明顯降低、等容舒張時(shí)間（IVRT）明顯延長(zhǎng)［17］。另外，杜建俠等［18］指出IVRT延長(zhǎng)可提示左室主動(dòng)舒張功能障礙，但當(dāng)心肌僵硬度增加、順應(yīng)性嚴(yán)重降低時(shí)，IVRT可逐漸縮短達(dá)正常范圍（即左室松弛性損傷時(shí)，IVRT延長(zhǎng)、E減低，E/A＜1：左室順應(yīng)性異常時(shí)，IVRT縮短、E增高，E/A＞1）。這種看似正常的指標(biāo)實(shí)質(zhì)提示了疾病的進(jìn)一步惡化。因此，IVRT需結(jié)合其他參數(shù)共同評(píng)估左室舒張功能狀態(tài)。（5）部分患兒在胎兒時(shí)期行心臟彩色多普勒超聲檢查時(shí)在胎心結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常前即可發(fā)現(xiàn)E/A明顯降低［19］。（6）縮窄型EFE較少見，但超聲心動(dòng)圖仍可見心內(nèi)膜明顯增厚，心肌也可增厚，左心室腔縮小。

4.2心電圖心電圖檢查對(duì)EFE的診斷無(wú)特異性，但可從心電生理改變側(cè)面反映出心臟受累程度。對(duì)EFE患兒進(jìn)行心電圖檢查大多提示左心室高電壓或肥厚，少數(shù)表現(xiàn)右心室肥大，繼發(fā)性ST-T改變、竇性心動(dòng)過速，部分患兒偶可見房室傳導(dǎo)阻滯或心律失常。國(guó)內(nèi)學(xué)者經(jīng)過對(duì)照研究表明QT離散度（QTd）及心室晚電位（VLP）也可作為評(píng)估EFE患兒預(yù)后的指標(biāo)：EFE患兒QTd明顯增大，QTd延長(zhǎng)伴VLP陽(yáng)性者預(yù)后較單純QTd延長(zhǎng)者心律失常發(fā)生比例明顯升高［20-21］。

4.3心臟MRIStranzinger等［22］認(rèn)為心肌灌注和心肌延遲增強(qiáng)MRI對(duì)EFE診斷意義較超聲更有價(jià)值，心內(nèi)膜表面在灌注序列為低信號(hào)，在心肌延遲增強(qiáng)序列為高信號(hào)。但MRI檢查時(shí)間長(zhǎng)，且費(fèi)用昂貴，目前應(yīng)用遠(yuǎn)小于超聲檢查在EFE中的運(yùn)用。

4.4X射線檢查X射線檢查可提示心影普遍增大，其中左心室增大明顯，透視下可見左心緣搏動(dòng)減弱。由于心泵功能減弱致肺淤血明顯，X射線檢查時(shí)可見肺紋理增、肺野透亮度減低，部分左心房明顯擴(kuò)張的患兒偶可見左下肺不張。

4.5心導(dǎo)管檢查和心血管造影心導(dǎo)管檢查可見左室舒張壓增高，左側(cè)房室梗阻波形具有診斷意義；選擇性造影可見左心室增大，室壁增厚及造影劑排空延遲。由于心導(dǎo)管造影檢查為有創(chuàng)性操作，需承擔(dān)一定的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，所以臨床應(yīng)用并不多。

5　治　療

EFE的治療主要包括內(nèi)科抗心力衰竭治療、支持治療及外科心臟置換治療。

5.1內(nèi)科治療控制心力衰竭是主要目的，防止病情進(jìn)一步發(fā)展。目前有研究表明，對(duì)于改善EFE預(yù)后相關(guān)的藥物主要有洋地黃類、小劑量激素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及利尿劑［23］。其中長(zhǎng)療程的ACEI，可提高本病療效及治愈率［24-25］。國(guó)內(nèi)有運(yùn)用丙種球蛋白及環(huán)磷酰胺治療EFE的報(bào)道［26］，有一定的療效，但尚缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2015年最新研究表明骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（BMP7）與EFE的發(fā)生密切相關(guān)，通過補(bǔ)充外源性BMP7有可能是治療EFE的一種有效手段［27］。

5.2心肺聯(lián)合治療韓國(guó)強(qiáng)等［28］在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上給予EFE伴心力衰竭、呼吸衰竭患兒經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓（NCPAP）或機(jī)械通氣（間歇正壓通氣+呼氣末正壓IMV+ PEEP）治療，取得了良好療效。心肺聯(lián)合支持治療在患兒心肺功能衰竭期可顯著改善心肺功能從而度過危險(xiǎn)期，且操作安全、療效確切，故目前已廣泛應(yīng)用于EFE危重患兒的治療中。

5.3外科治療對(duì)于藥物治療效果不佳，合并先天性畸形的繼發(fā)性EFE或因重度瓣膜反流或縮窄等器質(zhì)性病變導(dǎo)致的心力衰竭，應(yīng)盡早行瓣膜置換或球囊擴(kuò)張術(shù)聯(lián)合部分內(nèi)膜切除術(shù)。國(guó)內(nèi)已有研究證明對(duì)于繼發(fā)于冠狀動(dòng)脈起源異常的EFE早期行矯正手術(shù)可達(dá)到完全逆轉(zhuǎn)EFE的效果，而對(duì)于繼發(fā)于其他心血管畸形的EFE外科手術(shù)僅能達(dá)到促進(jìn)心功能恢復(fù)的效果［29］。EFE終末期可行心臟移植術(shù)。

6　預(yù)　后

EFE的預(yù)后與患者的依從性呈正相關(guān)，堅(jiān)持長(zhǎng)期治療并定期隨訪者存活率可達(dá)70%左右，其中約50%的可以臨床治愈，心臟大小恢復(fù)正常，心電圖無(wú)異常；少部分臨床癥狀消失，但可遺留心電圖異?；蛐呐K稍肥大。未經(jīng)治療或治療不當(dāng)者多在2歲前死亡，心力衰竭反復(fù)發(fā)作超過6個(gè)月或心臟持續(xù)增大并合并嚴(yán)重心律失常提示預(yù)后不良。

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