原發(fā)性肝癌的局部消融治療進(jìn)展*

黃海　于　綜述，黎克全審校（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室400016）

原發(fā)性肝癌的局部消融治療進(jìn)展*

黃海于綜述，黎克全△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室400016）

肝腫瘤；原發(fā)性；導(dǎo)管消融術(shù)；綜述

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是我國常見的消惡性腫瘤之一，具有惡性程度高、病情進(jìn)展快、生存期短的特點(diǎn)，嚴(yán)重危害患者的健康和生命質(zhì)量。其主要病因有病毒性肝炎、肝硬化、黃曲霉素、化學(xué)致癌物質(zhì)和環(huán)境等因素。目前最有效的根治性治療手段是肝切除術(shù)［1］，但80%的患者發(fā)現(xiàn)該病時(shí)已屬于中、晚期，且大多數(shù)合并有肝硬化、肝功能異常，無法耐受根治性手術(shù)，且有較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率。近年來興起的腫瘤局部消融治療為肝癌的治療開辟了新的治療方向，與手術(shù)切除比較，具有微創(chuàng)、對(duì)肝臟功能影響小、簡(jiǎn)便、安全、重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，為不耐受或不能手術(shù)及不愿行手術(shù)治療的患者提供了新的治療方法。

原發(fā)性肝癌的局部消融治療是利用醫(yī)學(xué)影像技術(shù)對(duì)腫瘤進(jìn)行引導(dǎo)定位，并在腫瘤組織局部予以物理或化學(xué)手段殺滅腫瘤的一類治療手段，主要包括射頻消融（radiofrequency ablation，RAF）、冷凍治療、微波固化治療（percutaneous microwave）、激光熱療（laser-induced thermotherapy，LITT）、高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）等。本文就原發(fā)性肝癌的局部消融治療進(jìn)行綜述。

1　RAF

RAF是將電極針插入體內(nèi)腫瘤組織內(nèi)，射頻儀器發(fā)出的電磁波進(jìn)入腫瘤組織，引起局部組織產(chǎn)生高速離子振動(dòng)摩擦而產(chǎn)熱，局部組織溫度迅速升高到80～110℃，使其發(fā)生凝固性壞死，從而殺死腫瘤。主要適應(yīng)證為：（1）單發(fā)腫瘤，最大直徑小于或等于5 cm；或腫瘤小于或等于3個(gè)且最大直徑小于或等于3 cm的多發(fā)性腫瘤；（2）無脈管癌栓及侵犯鄰近器官的腫瘤；（3）肝功能Child-Pugh A或B，或經(jīng)內(nèi)科治療后達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)；（4）不能手術(shù)切除直徑大于5 cm的單發(fā)腫瘤或最大直徑大于3 cm的多發(fā)腫瘤，射頻消融可作為姑息性治療或聯(lián)合治療的一部分［2］。隨著病灶周圍經(jīng)線的增大，電極針附近的腫瘤細(xì)胞變性、組織碳化，熱量向周圍的傳導(dǎo)減少，使腫瘤組織的完全壞死率降低。隨著腫瘤直徑的增大，完全消融率急劇下降。有臨床研究表明，對(duì)于直徑小于或等于3 cm的腫瘤完全消融率可達(dá)90%［3］，術(shù)后5年生存率與手術(shù)切除相媲美［4］。因此，RFA目前主要用于直徑小于或等于3 cm的肝癌［5］。對(duì)于直徑3～5 cm的肝癌，目前存在一定的分歧，一是是否可行RFA治療；二是如果行RFA治療，是否需要聯(lián)合其他局部治療。有文獻(xiàn)報(bào)道，將直徑小于或等于5 cm的肝癌患者隨機(jī)分為手術(shù)治療組和局部消融治療組，兩組4年生存率分別為64%和67%，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［6］，但RFA治療具有創(chuàng)傷性更小的優(yōu)勢(shì)，所以消融治療可作為直徑3～5 cm肝癌患者手術(shù)切除之外的又一選擇。另有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于直徑小于或等于5 cm的肝癌，RAF聯(lián)合其他局部治療手段［如經(jīng)肝動(dòng)脈介入化療栓塞治療（TACE）］可獲得更高的完全消融率［7］。目前認(rèn)為消融效果的因素主要有腫瘤大小、位置、門脈癌栓、手術(shù)方式等［8］，美國肝臟病學(xué)會(huì)和中國抗癌協(xié)會(huì)為此制訂了許多指南［9］。腫瘤的綜合治療是目前治療腫瘤的趨勢(shì)所在，系統(tǒng)個(gè)體化治療在臨床上越來越受到重視，RFA作為姑息性治療或聯(lián)合治療的一部分，在腫瘤的綜合治療中占有主要地位。RFA聯(lián)合其他局部治療，具有微創(chuàng)、可重復(fù)性、對(duì)肝臟損傷較小等優(yōu)點(diǎn)，可擴(kuò)大消融范圍，提高完全消融率，從而可減輕腫瘤負(fù)荷，緩解癥狀，延長(zhǎng)生存期。

2　冷凍治療

冷凍治療是利用超低溫使腫瘤組織快速形成不可逆的凝固性壞死，從而殺滅腫瘤的一種治療方法。早在3 000多年前古埃及就有用冷凍減輕疼痛、控制炎癥和創(chuàng)傷的記載，直到20世紀(jì)末，影像技術(shù)的進(jìn)步和新型冷凍設(shè)備的發(fā)展，冷凍治療得到進(jìn)一步發(fā)展，因其具有微創(chuàng)、簡(jiǎn)便安全、可激發(fā)免疫功能、疼痛輕、出血少、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，在多種實(shí)體腫瘤的臨床治療中廣泛應(yīng)用。早期以液氮為冷凍劑應(yīng)用臨床，近年來發(fā)展的氬氦刀冷凍技術(shù)可在影像學(xué)技術(shù)引導(dǎo)下對(duì)肝癌進(jìn)行治療，利用氬氣快速制冷產(chǎn)生-140℃的超低溫作用于腫瘤組織，使之形成不可逆的壞死區(qū)域，然后利用氬氣產(chǎn)生20～40℃的熱效應(yīng)，從而使腫瘤組織細(xì)胞壞死，以達(dá)到治療的目的。有研究表明，與傳統(tǒng)的肝癌切除術(shù)相比，氬氦刀冷凍治療具有微創(chuàng)、安全性高、對(duì)肝臟功能影響小、重復(fù)性強(qiáng)等多種優(yōu)點(diǎn)，可作為治療不能耐受手術(shù)或不能手術(shù)患者的一種有效手段［10］。與其他局部消融治療（如射頻消融、微波固化治療）相比，氬氦刀冷凍治療在減少腫瘤殘留和轉(zhuǎn)移、延長(zhǎng)生存期、減輕術(shù)后疼痛、增強(qiáng)免疫力等方面有明顯優(yōu)勢(shì)［11］。有文獻(xiàn)報(bào)道，氬氦刀冷凍治療1年生存率可達(dá)81.3%，但氬氦刀冷凍治療作為一種姑息性治療手段，其作用較局限，對(duì)于病變臨近大血管、膽管、膈頂?shù)炔课坏牟≡铒L(fēng)險(xiǎn)較大，需與其他方法聯(lián)合，在多種治療手段之間互補(bǔ)，從而取得較好的腫瘤控制率［12］，因此，在中晚期肝癌的臨床治療中氬氦刀冷凍治療可作為一種值得推廣的微創(chuàng)治療技術(shù)［13］。

3　PMCT

經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)PMCT是在影像學(xué)技術(shù)的引導(dǎo)下，將微波天線置于腫瘤病灶內(nèi)，利用腫瘤中的蛋白質(zhì)、碳水化合物等極性分子和鉀、鈉等離子在微波的作用下產(chǎn)生激烈的震動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)，從而產(chǎn)生熱效應(yīng)，腫瘤組織在短時(shí)間內(nèi)溫度升高到65～100℃，使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死［14］。具有凝固性壞死范圍固定、安全可靠、熱效率高、肝功能損傷輕、并發(fā)癥少等特點(diǎn)，使其近年來得到迅速發(fā)展。有研究表明，對(duì)于肝功能較差，不能耐受手術(shù)或不能手術(shù)的中晚期患者，PMCT可作為綜合治療的手段之一［15］；有文獻(xiàn)報(bào)道，PMCT在治療直徑小于3 cm的肝癌療效是值得肯定的，對(duì)于直徑大于3 cm或小于5 cm的肝癌仍具有大部分甚至完全熱損毀的療效，對(duì)于嚴(yán)重肝硬化伴食管靜脈曲張的部分患者，在其他治療手段無明顯效果時(shí)，PMCT可作為綜合治療一種選擇［16］。

4　LITT

LITT 又稱激光熱消融，是局部消融治療的方法之一，20世紀(jì)80年代Brown首先應(yīng)用實(shí)體腫瘤的治療，之后Hashimoto等將其應(yīng)用于肝癌的治療。LITT是在醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)引導(dǎo)下將導(dǎo)光纖維植入腫瘤組織內(nèi)，激光通過光導(dǎo)纖維使腫瘤組織溫度迅速升高到70～100℃，發(fā)生不可逆的損傷，以達(dá)到腫瘤消融的目的。其具有微創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、安全可靠、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)。腫瘤組織壞死范圍與治療時(shí)間、激光強(qiáng)度等相關(guān)，在臨床上，消融范圍超過腫瘤邊緣甚至臨近正常肝臟組織，才能獲得完全消融率。主要適用于直徑小于5 cm不能手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌［17］，獲得了良好的臨床療效，對(duì)于直徑大于3 cm的腫瘤則需多光纖、多點(diǎn)、多次的作用，即使這樣也難覆蓋整個(gè)病灶；但光導(dǎo)光纖受到血性污染時(shí)，能量的傳遞則會(huì)迅速下降，壞死范圍也明顯受到影響。有臨床研究表明，LITT聯(lián)合TACE治療肝癌，術(shù)后1、2、3年生存率分別為92%、68%和40%，并且明顯減少LITT的次數(shù)［18］。因此，LITT作為綜合治療的選擇之一，在臨床上充滿前景。

5　HIFU

HIFU利用超聲波穿透性強(qiáng)、方向性強(qiáng)及可聚焦性的特點(diǎn)，體外低能量的超聲波在超聲換能器的作用下聚焦形成高能量的焦點(diǎn)，將聚焦后形成的焦點(diǎn)區(qū)域作用于腫瘤組織后可產(chǎn)生熱效應(yīng)、聲化學(xué)效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)，其中熱效應(yīng)是主要效應(yīng)，使治療焦點(diǎn)區(qū)域內(nèi)的組織發(fā)生凝固性壞死、變性和凋亡，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。由于超聲可做到實(shí)時(shí)成像的特點(diǎn)，在超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)和監(jiān)控下的HIFU通過治療系統(tǒng)人為地移動(dòng)焦點(diǎn)，在體外按照由點(diǎn)-線-面-體的治療方式完成對(duì)體內(nèi)腫瘤的治療，可精確地實(shí)時(shí)靶向定位，避免在治療過程中因呼吸運(yùn)動(dòng)或治療中因體位變化等引起的靶區(qū)脫靶。其優(yōu)點(diǎn)有：（1）非侵入性三維立體適形治療；（2）可用于不同大小和形狀的腫瘤；（3）對(duì)臨近組織的大血管無損傷，適用于靠近重要血管的腫瘤治療；（4）安全、效果可靠、可重復(fù)、并發(fā)癥少。臨床研究表明，HIFU治療大肝癌、毗鄰肝血管的肝癌有不錯(cuò)的療效，并顯著提高患者生存率［19-20］，但由于肋骨的遮擋，限制了某些部位肝癌的治療。臨床上，常用HIFU聯(lián)合其他治療方法治療肝癌，如肝動(dòng)脈介入治療、經(jīng)皮肝穿刺瘤內(nèi)注射無水乙醇（PEI）、局部放療或放射性粒子植入等治療方式，并在臨床上大力開展，并取得了不錯(cuò)的效果。

5.1HIFU聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈介入治療正常肝臟血液的25%來源于肝動(dòng)脈，75%來源于門靜脈；然而肝癌90%的血液來源于肝動(dòng)脈，10%來源于門靜脈，肝癌具有豐富的血流，使得在單一HIFU治療時(shí)的局部熱沉積降低，從而影響療效。臨床上對(duì)富血供病灶先采取經(jīng)肝動(dòng)脈介入治療，目前臨床上主要有TACE或經(jīng)肝動(dòng)脈介入栓塞治療（TAE），使腫瘤供減少，治療區(qū)碘油的沉積可顯著提高聲阻抗差和聲吸收系數(shù)，也可使病灶的邊界在超聲顯現(xiàn)時(shí)更加清晰，實(shí)時(shí)調(diào)整治療焦點(diǎn)，準(zhǔn)確定位，從而提高HIFU治療有效率；同時(shí)HIFU所產(chǎn)生的高溫對(duì)TACE/TAE使用的藥物也存在協(xié)同作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，TACE聯(lián)合HIFU治療肝癌與單純TACE治療相對(duì)比，6個(gè)月、1年生存率分別為 80.4%、85.4%和 42.9%、13.2%（P=0.002），平均減少腫瘤大小占治療前腫瘤體積的比例在治療后1、3、6和12個(gè)月，分別為28.6%、35.0%、50.0%、50.0%和4.8%、7.7%、10.0%、10.0%（P＜0.01），平均生存時(shí)間分別為11.3、4.0個(gè)月（P=0.004）［21］，已有一項(xiàng)meta分析的支持［22］。因此，肝動(dòng)脈介入治療聯(lián)合HIFU可作為治療原發(fā)性肝癌新的治療手段。

5.2HIFU聯(lián)合PEIPEI注射主要用于小肝癌的治療。由于大肝癌多為非均勻?qū)嵸|(zhì)性的腫瘤組織，且常有纖維分隔，阻礙了乙醇的彌散，同時(shí)豐富的血流使乙醇濃度稀釋，降低了乙醇對(duì)腫瘤組織的毒性，因而單純應(yīng)用PEI治療大肝癌的效果較差。PEI聯(lián)合HIFU治療大肝癌，HIFU在治療的同時(shí)對(duì)腫瘤組織內(nèi)的纖維間隔造成破壞［23］，乙醇在腫瘤組織內(nèi)易于擴(kuò)散，使腫瘤能夠更充分地被殺滅，同樣的治療效果乙醇的用量將會(huì)明顯減少，同時(shí)也能降低對(duì)肝臟功能的損傷。有臨床表明，PEI聯(lián)合HIFU治療肝癌的6個(gè)月和1、2年生存率分別為95.5%、82.5%、60.5%，患者的臨床癥狀得到明顯改善，其生活質(zhì)量顯著提高［24］。二者聯(lián)合治療肝癌相互揚(yáng)長(zhǎng)避短、互為補(bǔ)充，提高了中晚期肝癌治療效率及能量沉積，從而獲得更好的腫瘤控制率。

5.3HIFU聯(lián)合放療或放射性粒子植入術(shù)隨著放射學(xué)的不斷發(fā)展，立體定向放療技術(shù)逐漸用于肝癌的臨床治療。立體定向放療采用多角度、多照射野等方式大幅度提高了腫瘤靶區(qū)劑量，而周邊正常肝組織的劑量較少，不僅能提高了殺滅腫瘤程度，還能很好地保護(hù)病灶周邊正常的肝臟組織，提高了治療的安全性［25］。但在臨床治療中，腫瘤中央?yún)^(qū)域由于血流灌注、含氧情況、細(xì)胞增殖等均相對(duì)周邊區(qū)域下降，易產(chǎn)生放射耐受而使腫瘤殘留。腫瘤中央?yún)^(qū)域血流灌注較周邊區(qū)域減緩，更有利于HIFU的熱量沉積，從而獲得有效的消融。金成兵等［26］研究表明，HIFU聯(lián)合立體定向放療可作為治療原發(fā)性肝癌的一種安全、有效的治療方法。另有臨床研究表明，2種治療方法聯(lián)合在提高腫瘤局部控制率、增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能的同時(shí)，還能減少放射性肝病等發(fā)射新治療并發(fā)癥的發(fā)生［27］。因此，HIFU聯(lián)合立體定向放療可作為原發(fā)性肝癌的有效治療手段之一。

放射性核素125I的半衰期為59.6 d，把125I粒子植入病灶時(shí)，可持續(xù)發(fā)射出低能量的X射線和γ射線，在半衰期內(nèi)，局部組織吸收劑量可達(dá)160～180 Gy，從而破壞腫瘤組織［28］。放射性核素125I殺傷范圍為1.7 cm，隨著距離的增加，劑量急劇衰減，正常組織只能接受到很少的能量，約為腫瘤受量的25%以下，即達(dá)到了治療腫瘤的目的，也保護(hù)了正常組織，同時(shí)無放射性肺炎、肝功能損害、骨髓抑制等常見的放化療并發(fā)癥［29］。有臨床研究表明，放射性粒子植入對(duì)于門脈癌栓也有一定的療效，同時(shí)還具有很好的止痛效果，對(duì)患者晚期生活質(zhì)量也有一定改善［30］。HIFU聯(lián)合放射性粒子125I治療原發(fā)性肝癌利用HIFU對(duì)腫瘤細(xì)胞的破壞作用和125I粒子半衰期長(zhǎng)、低能量、持續(xù)殺傷腫瘤的特點(diǎn)，即最大限度地保護(hù)正常肝臟功能，也保障了病灶治療的徹底性，減少術(shù)后復(fù)發(fā)。但目前HIFU聯(lián)合放射性粒子125I治療原發(fā)性肝癌遠(yuǎn)期效果缺乏前瞻性研究，尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)及公認(rèn)的治療規(guī)范和療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，仍需臨床進(jìn)一步研究［31］。

綜上所述，隨著各種局部消融技術(shù)的發(fā)展，系統(tǒng)個(gè)體化治療在臨床上越來越受到重視，針對(duì)無手術(shù)機(jī)會(huì)、不能耐受或不愿接受手術(shù)治療的肝癌患者，多種局部治療手段的聯(lián)合將是未來臨床上治療肝癌的趨勢(shì)。HIFU作為近年來蓬勃發(fā)展新的局部消融技術(shù)，具有非侵入性、創(chuàng)傷小、定位準(zhǔn)確、能很好地保留肝臟功能、可重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，與其他治療手段相結(jié)合，在臨床上治療原發(fā)性肝癌有著很好的應(yīng)用前景。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.11.021

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1009-5519（2016）11-1661-04

重慶市教委資助項(xiàng)目（KJ120319）。
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（2015-12-19

2016-01-05）