聽覺誘發(fā)中潛伏期反應研究進展*

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聽覺誘發(fā)中潛伏期反應研究進展*

彭賢1綜述符秋養(yǎng)2王濤1審校

網絡出版時間：2015-12-2815：13

網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/42.1391.R.20151228.1513.022.html

聽覺誘發(fā)中潛伏期反應(middle latency response, MLR)是較早發(fā)現的聽覺誘發(fā)電位(auditory evoked potential, AEP)成分，常用于中樞聽覺通路的功能評估。通過研究MLR的主要成分，可以了解MLR的參數、形態(tài)、起源、作用和應用范圍，進一步探討其與聽覺通路生理變化的關系，并可以檢測中樞神經病變和功能改變。但是由于MLR產生機理尚未明確，加上聽覺系統神經活動復雜，容易受到多種因素的影響，因此在臨床應用方面不如聽性腦干反應(auditory brainstem response, ABR)普及，很多臨床醫(yī)生對它的了解和重視程度也不夠。本文綜述了MLR的主要特性和若干具有前景的應用，主要介紹MLR主要成分的起源和近年來興起的高刺激率技術對MLR的影響，以及MLR在麻醉、聽覺系統發(fā)育成熟及老化等研究中的應用。

1MLR的特性

1.1MLR的成分記錄AEP的中潛伏期一般定義為刺激后10~50 ms，如果僅限于研究MLR的成分，也可采用10~80 ms。MLR出現在ABR之后，可分為早期和晚期兩個部分，包括四個主波成分(圖1)，其中早期部分包括16 ms左右出現的負波Na和25 ms左右出現的正波Pa；晚期部分包括36 ms左右出現的負波Nb和50 ms左右出現的正波Pb，Pb也可以歸于晚潛伏期反應的P1波，或者稱為顱頂反應的P50，其特性較不穩(wěn)定，有時甚至缺失。MLR電生理特性受很多因素影響，包括刺激聲參數、記錄參數及受試者狀態(tài)等。在臨床應用時，實驗參數的標準化設置十分重要。典型MLR的記錄電極在頂部Fz位。由于刺激聲引起的頭皮肌肉反射也在記錄期間出現，故需特別注意排除肌電位的干擾，尤其是采用乳突參考電極時，耳后肌反射導致的肌源性反應可能十分突出，其潛伏期主要與Na重疊，強度可以達到MLR的十多倍，為避免干擾，參考電極可以選擇側頸部或乳突下。MLR記錄設備的帶寬可選擇5~1 000 Hz，后處理階段再采用10~500 Hz的數字濾波。常規(guī)方式記錄MLR的刺激率10 Hz左右，具體數值需要根據所在地使用的工頻數值(指采用交流電源的頻率)調整，以避免平均時出現工頻同相增強。

*國家自然科學基金基金資助(61172033，61271154)

1南方醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院(廣州510515)；2廣東省第二人民醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科

圖1　聽覺誘發(fā)電位中潛伏反應主要成分示意圖

1.2MLR的起源目前關于MLR主要成分的起源依然沒有形成共識。一般認為潛伏期小于20 ms的神經活動來源于丘腦皮層投射區(qū)，但是采用頭皮方式記錄難以分辨這些成分。大體來說MLR成分主要發(fā)生在大腦的聽覺皮層區(qū)域，其中Na可能部分起源于中腦結構以及包括下丘和丘腦的皮層下結構，但也不排除來源于顳葉皮層及聽皮層的顳上回[1~3]。一般被認為Pa波源于初級聽覺皮層，也有可能與丘腦內側膝狀體核或丘腦皮層投射有關[2]。Nb和Pb的不確定性更強，有研究認為Nb-Pb成分可能來自于網狀激活系統，包括顳平面、海馬和丘腦皮層投射部位[4, 5]。

MLR還包括主要來自耳后肌(postauricular muscle, PAM)的肌源性反應成分，這部分反應會干擾皮層神經的MLR。而另一方面，PAM反應如果有意操控加強(比如特意側視)也可輔助用于聽力檢查[6]。

1.3常規(guī)設置下刺激率對MLR的影響刺激率對MLR影響較為復雜，早期和晚期成分表現不盡相同。在常規(guī)MLR實驗設置下(即常用短聲刺激，帶通濾波10~500 Hz，顱頂為記錄電極，乳突為參考電極等)，Pa的刺激率效應還沒有一致結論。早期有研究表明Pa的幅度隨刺激率遞減，但也有實驗提示在刺激率小于10~16 Hz時這種變化并不明顯[7]。近期有研究報道，在從1.1 到11.3之間遞增的四種刺激率下， Pa和Pb的幅度顯著減??；而Pa潛伏期顯著延長，Pb潛伏期則沒有顯著差別[4]。該研究同時發(fā)現性別可能對Pa的幅度和潛伏期都有顯著影響，男性表現出Pa波潛伏期增加而幅度減小，但Pb并沒有類似的表現，因此性別對Pb可能沒有顯著性影響[4]。而Nb-Pb由于不穩(wěn)定，在正常人群中引出率也較低，關于其刺激率效應的研究很少，一般認為記錄Pb的刺激率要小于1 Hz，因為較高的刺激率不利于其引出[8]。

1.4高刺激率MLR常規(guī)設置方式下MLR刺激聲的刺激間隔必須大于MLR的反應潛伏期，如果刺激間隔小于MLR的持續(xù)時間，則會出現相鄰MLR相互重疊，瞬態(tài)MLR失真，此時形成的反應是一種周期性反應，被稱為聽覺穩(wěn)態(tài)反應，這種現象在工程學上可以用一種線性卷積模型描述，即把多個刺激形成的刺激序列看作一個二值的脈沖序列，觀察到的穩(wěn)態(tài)反應就是瞬態(tài)AEP成分和刺激序列經過線性卷積計算的結果。在這種高刺激率下如果要恢復MLR成分，需要對刺激序列做某種改變，以便適合去卷積計算的約束條件。通過去卷積計算可以從相互重疊的AEP中恢復出單個刺激引發(fā)的瞬態(tài)反應。去卷積技術的基本要求是采用不均勻的刺激序列，即非等間隔的刺激方式，稱為刺激序列的抖動。最早引入的是一種基于最大長序列的去卷積技術[9]，這種方法計算簡單，性能穩(wěn)定，但其主要問題是刺激序列的刺激間隔必須存在較大抖動。近年來學者提出了一些新的去卷積方法，如連續(xù)循環(huán)平均去卷積(continuous loop averaving deconvolution,CLAD)方法[10]，以及多刺激率穩(wěn)態(tài)平均去卷積(multi-rate steady-state average deconvolution，MSAD)方法[11]等，這些方法能夠更加靈活選擇低抖動隨機序列實現瞬態(tài)AEP的提取。

Nagle等[12]利用最大長序列方法比較了常規(guī)刺激率(9.7 Hz)和高刺激率(平均65 Hz，最高瞬時刺激率125.1 Hz)的MLR：在相同記錄時間條件下，高刺激率MLR的波形比常規(guī)刺激率更加清晰，而兩種刺激率MLR各成分潛伏期(除Pb外)具有顯著差異，其中Na和Nb的潛伏期較短，而Pa的潛伏期較長；高刺激率MLR各主波的幅度都顯著減小。由于高刺激率MLR的波形清晰，因此各成分波的檢出率較高，特別有助于提高Nb和Pb波的檢出率。表明刺激率增加會顯著降低MLR所有成分的幅值，而刺激率對潛伏期的影響較為復雜，但Pa的潛伏期在常規(guī)設置和高刺激率下都比較穩(wěn)定。

1.5穩(wěn)態(tài)反應的MLR疊加原理利用去卷積方法得到的高刺激率MLR成分是研究聽覺的40 Hz穩(wěn)態(tài)反應形成機制的一個有力工具。聽覺穩(wěn)態(tài)反應的線性疊加理論認為，在40 Hz刺激率情況下，MLR主要成分重疊時出現相位同相增強是產生40 Hz穩(wěn)態(tài)反應的主要原因[13]。但是采用常規(guī)方式AEP經過線性疊加預測40 Hz穩(wěn)態(tài)反應，預測誤差較大，會出現過估計現象[14]。這種差別可能是由于穩(wěn)態(tài)刺激時神經通路的適應性所致，MLR(也包括ABR中部分貢獻)的主要成分在40 Hz刺激率下與常規(guī)MLR有一定區(qū)別。因此，Bohoquez等[15]利用CLAD方法在平均刺激率為40 Hz時，較好地預測了40 Hz穩(wěn)態(tài)反應，預測誤差小于用常規(guī)刺激率MLR的預測結果。

2MLR的應用研究

2.1評估麻醉深度現代麻醉方式可以采用多種藥物，使用肌松劑后，麻醉師無法通過直接觀察判斷患者是否恢復了意識，因此需引入一些客觀檢測評估麻醉效果和深度。目前有三種較簡單的方法判斷麻醉深度：一種是測量體內麻醉劑水平，但是當多種麻醉劑混合實施時，藥物濃度和麻醉深度的關系對個體差異較大；第二，腦電圖(electroencephalogram, EEG)中一些指標可以用來表征大腦意識活動狀態(tài)，然而EEG的改變也和麻醉劑有關，衡量麻醉效果也不夠準確；第三，與EEG不同的是，AEP觀測的是大腦對外部刺激的反應而不是一般的皮層活動狀況，并且AEP對各種麻醉劑的使用均不敏感，因此作為麻醉深度的評估指標具有一定的優(yōu)勢。由于MLR成分與人的感知和意識密切相關，大量證據表明MLR提供了麻醉深度的信息。麻醉過程與MLR主要成分的幅度減少和潛伏期延長有關，并且麻醉對MLR的晚期成分(Nb和Pb)比早期成分的影響更明顯[16,17]。具有這類特性的麻醉藥物很多，如氟烷、安氟醚、異氟烷、地氟烷、七氟烷、異丙酚和依托咪酯等[18，19]。然而有些藥物，如一氧化二氮和氯胺酮對MLR的主波則基本沒有影響[20]。有些麻醉劑，如氟烷和異氟烷/N2O，手術中的傷害刺激(如切口或導管插入)可能影響MLR，引起主波幅度的增加，但該傷害對潛伏期沒有影響[21,22]。因此MLR可能反映了麻醉的抑制作用和傷害性刺激導致大腦激活之間的一種平衡。

MLR的特性與年齡相關，反映了中樞聽覺通路的成熟過程與電生理的關聯。初步報道提示，兒童麻醉時MLR也存在與成人類似的變化。Kuhnle 等[23]報道異丙酚用于兒童麻醉時，異丙酚可使所有MLR成分的潛伏期延長，并與劑量相關。但是，兒童MLR的信號質量可能減弱MLR評估麻醉深度的效果[24]。但目前這方面研究較為缺乏，因此，需要進一步研究MLR在兒童麻醉方面的特性。

2.2評估聽覺系統發(fā)育與成熟程度人類的外周聽覺系統在出生時就已完全發(fā)育，但是聽覺通路中神經纖維的髓鞘形成需要持續(xù)若干年，這個過程在腦干誘發(fā)反應、中/晚潛伏期反應中都有表現，因此AEP也是研究聽覺系統發(fā)育的重要手段，并且與行為學檢測相結合作為中樞聽覺系統功能以及處理聲音能力的評估指標。早期的研究報道認為，Na和Pb的出現與年齡有關，大約20%的兒童在一歲前出現Pa波，而65%有Na波。隨年齡增加，MLR的出現率遞增，在10~12歲時達到成人水平，這些證據說明了聽覺系統發(fā)育的長期性[25]。在Pb可以明確引出條件下(如刺激率小于1 Hz)，兒童的Pb幅度比成年人更大，潛伏期也更長，這種現象可能與兒童發(fā)育期間，聽神經通路髓鞘發(fā)育不完整以及神經樹突分支和突觸聯系豐富有關[26,27]。

除了MLR外，AEP的早期和晚期成分等也都在兒童的聽覺系統成熟和發(fā)育研究中發(fā)揮重要作用[28]。Ponton等[29]通過比較AEP主波的成熟程度發(fā)現，晚期波P2比N1b成熟更早，提示AEP的這些主波來自位于丘腦-皮層通路的并行子系統，并且對某個AEP成分有貢獻的源或通路存在多個，且成熟程度不同。

AEP成分的多源性和發(fā)育速率的差別表現在AEP活動區(qū)域的變化，如果采用電磁場計算技術，利用多電極偶極子模型表示產生AEP的起源可對AEP單個成分的產生源進行單獨評估。如Pa和Pb表達在頭部的矢狀中線，如一個在C7位置，一個在Cz或Fz位置[26]?；谶@個思想，Ponton等[29]利用BESA(Brain Electric Source Analysis)軟件的偶極子模型，采用30個電極記錄了118例(3~20歲)受試者的中/晚潛伏期AEP，根據該模型，矢狀偶極子源表示Pa和Pb成分。在5~6歲兒童，該成分具有和成年人Pa、Pb類似的潛伏期。晚潛伏期成分的空間分布模式隨著年齡變化改變顯著，也表現出N1b成分較P1(Pb)成熟更晚[29]。

2.3評估衰老與老年認知障礙中老年受試者的MLR波形會出現較大變化，主要表現為Pa潛伏期延長以及幅度增加，其原因推測與衰老導致的中樞神經抑制能力衰退有關，這種衰退不僅影響聽覺神經系統也包括視覺神經系統[30]。腦磁場研究發(fā)現，老年人群P50m成分(即腦磁圖的P50成分)在同側刺激和對側刺激情況下表現不對稱，其對側P50m的幅度較大且與年齡相關，提示年齡對同側和對側聽覺通路的影響可能存在差別[31]。

老年人的輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)是一種選擇性的情景記憶缺陷，以后發(fā)展為阿爾茨海默病風險較大。從神經病理學原因來看，MCI和阿爾茨海默病都與β-淀粉體的堆積或神經纖維纏結有關，這些神經病理因素可能影響聽覺神經通路并導致AEP成分的改變[32]。Irimajiri等[33]研究了MCI組和健康對照組不同AEP成分的影響，他們分析了三種刺激率(2 Hz、1/1.5 Hz和1/3 Hz)條件下AEP的中晚期成分，結果發(fā)現，與對照組相比，MCI組P50的幅度顯著增加，晚潛伏期成分N100在較低的刺激率下幅度顯著增加，但在較高刺激率條件下(2 Hz)沒有顯著增加。一般認為刺激率對MLR幅度的影響與神經元興奮的不應期特性有關，而MCI中服用多奈哌齊藥物患者引起Pb幅度的變化是否也與這種不應期特性有關，值得進一步研究。

2.4吸煙對MLR的影響煙草中的尼古丁經快速吸收傳輸到靶受體，這些靶受體位于中樞神經所在的網狀結構、腦干、中腦、丘腦和皮層，這些區(qū)域也是產生或調制AEP的部位，因此MLR也被嘗試用來評估可能會影響中樞神經的尼古丁膽堿能機制[34]。例如，年輕吸煙者的Na和Pa的潛伏期顯著縮短而MLR的幅度顯著增加[35]。最近一項調查顯示，年輕吸煙者V-Na以及Nb-Pb幅度顯著增加，Nb的潛伏期顯著縮短，由于年齡所致神經化學性質的影響，老年吸煙者主要表現為Pb潛伏期顯著增加；另外，刺激類型(短聲或短音)以及電極位置也對分析結果造成影響[36]。

3小結

中潛伏期反應是聽覺誘發(fā)電位的一個重要組成部分，主要反映了聽覺通路中從腦干進入皮層階段的聽覺系統的信息整合能力和完整性，受到內因和外因影響。主要記錄位置在前/頂部中線部位，其主要標志性成分為較為穩(wěn)定的Pa波，應用范圍廣。負波Na和Nb一般幅度較小，可結合和參考相鄰正波提供基準和參考。Pb的起源和特性較為復雜，和早期成分關聯度小，在常規(guī)刺激方式下引出率低，未來需要結合顱內測量或腦磁圖以及高刺激率技術等方式進行綜合研究。根據MLR的這些特性，通過考察MLR主要成分的改變，MLR可在很多方面具有應用前景，主要包括：聽覺系統功能，發(fā)育成熟，感知和意識程度評估，聽覺神經系統信息處理機制，各種因素導致的相關中樞神經受損引起MLR主要參數改變等。中潛伏反應成分還受到受試者的精神狀態(tài)、配合度、注意力和清醒程度等影響，導致測試結果差異性大、穩(wěn)定性差。因此在應用過程中需要特別注意實驗條件和狀態(tài)的控制，比如要求受試者做出一定的行為動作判斷其狀態(tài)控制情況，另外還可以考慮采用重復測試法以減少這些因素的影響。

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(2015-04-13收稿)

(本文編輯雷培香)

·綜述·

通訊作者:王濤(Email: taowang@smu.edu.cn)

【中圖分類號】R764.04

【文獻標識碼】A

【文章編號】1006-7299(2016)01-0100-05

DOI：10.3969/j.issn.1006-7299.2016.01.027