高潔綜述，陳運(yùn)清審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400010）

缺氧誘導(dǎo)因子-1和心血管疾病關(guān)系研究進(jìn)展

高潔綜述，陳運(yùn)清△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400010）

缺氧誘導(dǎo)因子1；心血管疾?。恍募∪毖?；冠心?。痪C述

缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）為一種廣泛存在于多細(xì)胞動(dòng)物體內(nèi)的核轉(zhuǎn)錄因子，在低氧狀態(tài)下，機(jī)體可通過(guò)上調(diào)HIF-1的表達(dá)來(lái)維持內(nèi)環(huán)境的氧穩(wěn)態(tài)。氧穩(wěn)態(tài)的維持離不開(kāi)心臟，而心臟本身也需要足夠的氧氣供應(yīng)以維持有效的收縮功能。本文重點(diǎn)就HIF-1在心血管疾病中的作用作一綜述，希望通過(guò)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)HIF-1在缺血性心臟?。╥schemic heart disease，IHD）、壓力負(fù)荷性心力衰竭等心血管疾病中的作用，進(jìn)而能為相關(guān)疾病的診療提供新的思路。

1 HIF-1 α和氧穩(wěn)態(tài)

1.1 HIF-1的生物學(xué)特性HIF-1是由受氧濃度精確調(diào)節(jié)的α亞基和穩(wěn)定表達(dá)的β亞基組成的異源二聚體，屬于堿性螺旋-環(huán)-螺旋/PAS（bHLH-PAS）（蛋白的1個(gè)功能區(qū)域由節(jié)律調(diào)節(jié)蛋白、核轉(zhuǎn)位子和發(fā)育調(diào)節(jié)因子組成）蛋白家族的成員[1]。HIF-1α編碼基因定位于14號(hào)染色體（14q21-24），由氨基端的轉(zhuǎn)錄因子DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DBD）、羧基端2個(gè)相對(duì)獨(dú)立的反式激活結(jié)構(gòu)域（TAD）及一個(gè)特殊的氧依賴(lài)降解區(qū)（ODDD）組成，共編碼826個(gè)氨基酸[1-2]。

1.2 HIF-1α和氧穩(wěn)態(tài)氧穩(wěn)態(tài)是指組織中的各個(gè)細(xì)胞能得到充足的氧氣和養(yǎng)分供應(yīng)，機(jī)體處于氧供需平衡的狀態(tài)。由此，哺乳動(dòng)物進(jìn)化出復(fù)雜的心血管循環(huán)系統(tǒng)輸送氧氣和養(yǎng)分，以維持機(jī)體的氧穩(wěn)態(tài)。氧穩(wěn)態(tài)的維持離不開(kāi)心臟，然而心臟本身也需要足夠的氧氣供應(yīng)以產(chǎn)生有效的收縮功能。在哺乳動(dòng)物和人體內(nèi)，目前，發(fā)現(xiàn)唯一一個(gè)具備高度特異性的專(zhuān)一調(diào)節(jié)氧穩(wěn)態(tài)，在缺氧狀態(tài)下發(fā)揮活性的核轉(zhuǎn)錄因子為HIF-1。HIF-1α既是HIF-1的活性亞基，又是調(diào)節(jié)亞基。HIF-1α的濃度與活性與氧濃度密切相關(guān)，其蛋白穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性均受細(xì)胞內(nèi)氧濃度的調(diào)節(jié)，其高度調(diào)節(jié)性主要是由ODDD區(qū)的獨(dú)特結(jié)構(gòu)所致。在常氧下，HIF-1α ODDD區(qū)564位的脯氨酸（Prolyl，Pro）和402位的Pro被脯氨酸羥化酶（prolyl hydroxylase，PHD）羥化，轉(zhuǎn)變?yōu)榻?jīng)Pro殘基，從而被泛素-蛋白酶體降解失活[1-2]。在低氧狀態(tài)下羥基化受阻，導(dǎo)致HIF-1α亞單位降解受阻，細(xì)胞內(nèi)HIF-1α水平增加，與HIF-1β結(jié)合形成二聚體，發(fā)揮HIF-1的生物學(xué)效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在低氧狀態(tài)下HIF-1可通過(guò)調(diào)節(jié)血管生成和血管重構(gòu)、細(xì)胞分化和生存、調(diào)控糖代謝和氧化還原平衡等作用參與心血管系統(tǒng)及其他臟器組織對(duì)缺血缺氧的適應(yīng)性反應(yīng)[3]。

在低氧狀態(tài)下，HIF-1可與靶基因3′或5′端的缺氧反應(yīng)原件（hypoxia response element，HRE）和順式作用轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列[5-RCGTG-3（R=A or G）][4]特異性結(jié)合，從而上調(diào)相關(guān)靶基因的表達(dá)，進(jìn)而參與在缺血、缺氧、持續(xù)壓力超負(fù)荷等狀態(tài)下心血管穩(wěn)態(tài)的調(diào)控。Schodel等[5]運(yùn)用全基因組染色質(zhì)免疫沉淀（芯片）技術(shù)[Chromatin immunoprecipitation（ChIP）assay]綜合分析所有缺氧誘導(dǎo)下HIF-1結(jié)合的靶基因位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)HIF-1α調(diào)控超過(guò)1 000個(gè)人類(lèi)基因，包括促紅細(xì)胞生成素，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、誘導(dǎo)型NO合酶（inducible nitric oxide synthase，iNO）編碼基、葡萄糖載體蛋白-1（glucose transporter-1，GLUT-1），內(nèi)皮素-1（ET-1）等[6]基因，HIF-1幾乎在所有細(xì)胞均有表達(dá)，只是轉(zhuǎn)錄活性具有細(xì)胞特異性。

然而，目前HIF-1活性調(diào)控機(jī)制還未完全清楚，但有研究表明，氧自由基、輔氨酰羥化酶（PHD）等多因素可在轉(zhuǎn)錄、翻譯或翻譯后階段調(diào)控HIF-1活性[7]。

2 HIF-1 α與IHD、缺血預(yù)處理（IPC）的關(guān)系

2.1 HIF-1α與IHDIHD是指由于冠狀動(dòng)脈血流減少或心肌需求增加導(dǎo)致供需失衡引起的心肌損害，心肌細(xì)胞缺血引起缺氧是其主要病理因素，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是引起IHD最常見(jiàn)的病因。近年來(lái)，在基因調(diào)控水平的研究中發(fā)現(xiàn)，HIF-1α表達(dá)對(duì)缺血心肌有代償性保護(hù)作用。HIF-1α可通過(guò)促進(jìn)血管重塑、側(cè)支循環(huán)的形成和改變心肌代謝等方式提高心肌細(xì)胞對(duì)缺血、缺氧的耐受。有研究發(fā)現(xiàn)，因急性心肌缺血接受冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)患者的心室活檢標(biāo)本中HIF-1α和VEGF的表達(dá)明顯增高[8]。LI等[9]研究證實(shí)，HIF-1α可通過(guò)促進(jìn)Micro RNA-24的表達(dá)從而減少缺血心肌的損傷、壞死、凋亡。Kido等[10]利用轉(zhuǎn)基因使小鼠心臟過(guò)度表達(dá)HIF-1α，冠狀動(dòng)脈結(jié)扎4周后，心肌梗死面積明顯減少、心功能明顯改善。Shyu等[11]將腺病毒介導(dǎo)的HIF-1α/VP16基因注射至大鼠的缺血心肌，結(jié)果顯示，治療組不僅缺血面積明顯減少，缺血周?chē)鷧^(qū)新生血管的數(shù)量也明顯增加。Huang等[12]通過(guò)特異性的敲除小鼠心肌細(xì)胞的HIF-1α，發(fā)現(xiàn)小鼠心臟毛細(xì)血管密度、心臟收縮及舒張功能明顯降低?？梢?jiàn)，HIF-1α在心肌細(xì)胞的缺血適應(yīng)性反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。

HIF-1α可通過(guò)影響心臟血管生成和重塑從而改善缺血心臟的血供，同樣在其他組織血管中也發(fā)現(xiàn)有相似的作用。Bosch-Marce等[13]研究發(fā)現(xiàn)，各個(gè)年齡組小鼠股動(dòng)脈結(jié)扎后，HIF-1α+/-小鼠與野生型小鼠（HIF-1α+/+）比較，血流恢復(fù)更慢，組織損傷更重。Vincent等[14]在后肢缺血的新西蘭白兔模型中發(fā)現(xiàn)，注射了嵌合HIF-1α/VP16轉(zhuǎn)錄因子的DNA組局部血流量和毛細(xì)血管密度明顯增加。衰老與組織缺血產(chǎn)生的代償性血管再生缺陷有關(guān)。Semenza等[3]研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物衰老引起代償性血管再生缺陷可能與HIF-1α蛋白質(zhì)表達(dá)降低進(jìn)而影響內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cell,EPC）、骨髓衍生細(xì)胞（bone marrow-derivedangiogeniccells，BMDACs）等細(xì)胞的歸巢和活性相關(guān)。

2.2 HIF-1α與IPCIPC是指可通過(guò)反復(fù)短暫的心肌缺血再灌注誘導(dǎo)心臟產(chǎn)生自我保護(hù)的一種現(xiàn)象[15]。雖然，目前IPC作用機(jī)制尚未完全清楚，但其能夠減輕心臟缺血再灌注損傷。鑒于HIF-1α在缺血適應(yīng)性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，不少研究者猜想HIF-1α也可能是IPC的作用機(jī)制之一。目前，接受IPC處理后的心肌細(xì)胞HIF-1α mRNA及其靶基因VEGFmRNA的表達(dá)水平明顯增加。Belaidi等[16]發(fā)現(xiàn)，將大鼠間斷缺氧24 h后再進(jìn)行心肌缺血再灌注可使HIF-1及其下游基因iNOS表達(dá)增加達(dá)到心肌保護(hù)作用。Cai等[17]研究發(fā)現(xiàn)，暴露于IPC刺激后立即進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間缺血再灌注，HIF-1α+/+心肌梗死面積要比雜合子小鼠（HIF-1α+/-）要少。Eckle等[18]證實(shí)，IPC可通過(guò)HIF-1α-CD39和HIF-1α-CD73途徑提高腺苷的水平，進(jìn)而起到保護(hù)心臟的作用。Sarkar等[19]在IPC刺激之前將HIF-1α、HIF-1β二聚化抑制劑吖啶黃注釋至HIF-1α+/+心臟內(nèi)，發(fā)現(xiàn)IPC的保護(hù)作用將缺失。Sarkar等[19]研究發(fā)現(xiàn)，條件性敲除心臟血管內(nèi)皮細(xì)胞HIF-1也會(huì)導(dǎo)致IPC的心臟保護(hù)作用的喪失，可見(jiàn)，HIF-1α在心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)可能在IPC中發(fā)揮著重要的作用。但同時(shí)Kawata等[20]研究表明，IPC的心臟保護(hù)作用主要通過(guò)依賴(lài)蛋白激酶-C而非HIF-1α途徑。

Cai等[21]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)遠(yuǎn)隔非致命性器官或組織的短暫缺血，即遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理（remote ischemic preconditioning，RIPC）也可實(shí)現(xiàn)對(duì)缺血性心臟的保護(hù)作用。RIPC與IPC發(fā)揮作用的機(jī)制不完全相同，但HIF-1α可能都在其中起著重要的作用[22]。Czibik等[23]將編碼人HIF-1α的DNA注射至小鼠股四頭肌內(nèi)，再對(duì)分離出的心臟進(jìn)行持續(xù)缺血再灌注，結(jié)果顯示小鼠心肌梗死面積減少，心功能明顯改善。

3 HIF-1 α和壓力負(fù)荷性心力衰竭

高血壓、主動(dòng)脈縮窄等疾病狀態(tài)下，心臟處于壓力超負(fù)荷的工作狀態(tài)，早期的心臟可通過(guò)代償性心肌肥厚等方式維持心功能，然而持續(xù)心肌肥厚會(huì)導(dǎo)致心臟收縮功能障礙并最終進(jìn)展為心力衰竭，引起高致殘率和病死率。因此，闡明心力衰竭的發(fā)生機(jī)制對(duì)提高患者生存率具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α在壓力負(fù)荷性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可能起著重要作用。Sano等[24]采用大動(dòng)脈縮窄術(shù)（transverse aorta constriction，TAC）構(gòu)建壓力負(fù)荷心力衰竭小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在TAC術(shù)后早期階段，小鼠心臟大量表達(dá)HIF-1α，從而上調(diào)其下游VEGF等的表達(dá)，刺激血管生成以維持肥厚心肌組織血流灌注，對(duì)早期心功能維持起重要作用。然而，長(zhǎng)時(shí)間的壓力負(fù)荷會(huì)誘導(dǎo)p53大量生成，最終抑制HIF-1α的活動(dòng)導(dǎo)致心功能惡化。在經(jīng)過(guò)TAC處理后，若特異性敲除心肌細(xì)胞HIF-1α基因后，小鼠心臟血管新生程度會(huì)明顯降低，由于心肌缺血引起缺氧是主要的病理機(jī)制，故最終由于氧穩(wěn)態(tài)的失衡加速心力衰竭的發(fā)展[24]。除心肌細(xì)胞，Wei等[25]證實(shí)，在內(nèi)皮細(xì)胞，HIF-1通過(guò)負(fù)性調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)TAC作用下的心臟和主動(dòng)脈有保護(hù)作用，并且內(nèi)皮細(xì)胞HIF-1α缺乏引起血管生成障礙比心肌細(xì)胞HIF-1α缺乏引起心肌纖維化在致心力衰竭作用方面更突出；同時(shí)，他們?cè)谘芯恐羞€發(fā)現(xiàn)地高辛（HIF-1抑制劑）處理HIF-1α+/+會(huì)加速TAC后的心臟失代償，一定程度解釋了地高辛能夠增加心臟收縮力卻不能夠增加心力衰竭患者生存率的原因?？梢?jiàn)，壓力超負(fù)荷引起心肌代償性肥大時(shí)，HIF-1可能在維持心臟氧穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。

但同時(shí)，仍有一些學(xué)者提出不同觀(guān)點(diǎn)，在Krishnan等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在TAC模型中，HIF-1α可直接激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體基因（peroxisome proliferators-activated，PPARg）的轉(zhuǎn)錄，改變心肌代謝方式加速心功能惡化，而缺乏HIF-1α的小鼠心臟收縮功能障礙明顯減弱。HIF-1α對(duì)心功能的保護(hù)作用主要通過(guò)影響鈣運(yùn)作，在TAC術(shù)后HIF-1α+/+和HIF-1α+/-表現(xiàn)在左室肥厚、血管密度方面無(wú)明顯差異，HIF-1α+/-卻發(fā)展為心力衰竭[27]?？梢?jiàn)，HIF-1α的作用目前并沒(méi)有得到一致的結(jié)論。

4 HIF-1 基因多態(tài)性和冠心病

遺傳和環(huán)境因素影響著冠心病的發(fā)生發(fā)展，目前，有許多研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1基因多態(tài)性可能和冠心病相關(guān)。Hlatky等[28]發(fā)現(xiàn)，存在HIF-1α多態(tài)性的冠心病患者的初發(fā)臨床表現(xiàn)以穩(wěn)定性心絞痛多見(jiàn)，而急性心肌梗死較少。Liu等[29]發(fā)現(xiàn)，HIF-1 C1772T、G1790A基因多態(tài)性與冠心病的發(fā)生沒(méi)有關(guān)聯(lián)，但與冠心病的臨床多樣性和側(cè)枝循環(huán)形成相關(guān)。López-Reyes等[30]研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1 rs2057482基因多態(tài)性增加早發(fā)冠心病風(fēng)險(xiǎn)。Resar等[31]發(fā)現(xiàn)，美國(guó)冠心病患者中，HIF-1α多態(tài)性與冠狀動(dòng)脈側(cè)枝循環(huán)形成存在關(guān)聯(lián)。因此，進(jìn)一步研究冠心病和HIF-1基因多態(tài)性的研究有助于冠心病的防治。

5 HIF-1 治療心血管疾病的研究進(jìn)展

HIF-1在機(jī)體組織缺氧條件下發(fā)揮著重要的生理作用，目前，也有越來(lái)越多的研究致力于利用轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α來(lái)調(diào)控多種血管生成因子的表達(dá)，從而對(duì)缺血心肌進(jìn)行基因治療。目前，對(duì)HIF-1靶向基因療法的研究中發(fā)現(xiàn)，其不僅能夠促進(jìn)新生血管的形成，而且在排除炎癥與血管瘤形成的情況下，其能改變靶組織的代謝從而保護(hù)缺血損傷。Muinck等[32]運(yùn)用脯氨酸-精氨酸-血管生成反應(yīng)肽（PR39）的基因來(lái)治療預(yù)防心肌缺血再灌注損傷，研究中發(fā)現(xiàn)，HIF-1α的穩(wěn)定表達(dá)和纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體FGFR1信號(hào)有關(guān)。

6 小結(jié)和展望

HIF-1是目前唯一發(fā)現(xiàn)的一個(gè)可專(zhuān)一調(diào)節(jié)氧穩(wěn)態(tài)的核轉(zhuǎn)錄因子，其可改善心肌細(xì)胞對(duì)缺血、缺氧的耐受能力，減輕心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞缺血再灌注損傷，改善肥厚心肌血供從而在IHD、壓力負(fù)荷性心力衰竭等心血管疾病中發(fā)揮著重要作用。因而有望成為心血管疾病治療的靶基因之一。同時(shí)，由于HIF-1α抑制劑近年來(lái)成為新開(kāi)發(fā)的抗癌療法[33]，針對(duì)HIF-1的靶向細(xì)胞選擇性的研究顯得極為重要。然而，目前大部分研究主要集中于動(dòng)物模型，在人體中尚無(wú)大型研究可以證實(shí)其療效，關(guān)于HIF-1新型靶向活性調(diào)節(jié)及阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路的相關(guān)的藥物也處于研究階段。因此，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)HIF-1在心血管疾病中的作用及相關(guān)藥物安全性問(wèn)題。

[1]林燁，汪芳.HIF-1在心血管疾病中的作用機(jī)制[J].中國(guó)分子心臟病學(xué)雜志，2015（1）：1226-1229.

[2]Adams JM，Difazio LT，Rolandelli RH，et al.HIF-1：a keymediator in hypoxia[J].Acta Physiol Hung，2009，96（1）：19-28.

[3]Semenza GL.Semenza.Hypoxia-inducible factor1 and cardiovas culardisease[J].Annu Rev Physiol，2014（76）：39-56.

[4]Bishop T，Ratcliffe PJ.HIF hydroxylase pathways in cardiovascular phys-iology and medicine[J].Circ Res，2015，117（1）：65-79.

[5]Sch?del J，Oikonomopoulos S，Ragoussis J，et al.High-resolution genomewide mapping of HIF-binding sites by ChIP-seq[J].2011，117（23）：e207-217.

[6]Zimna A，Kurpisz M.Hypoxia-Inducible Factor-1 in Physiological and Pathophysiological angiogenesis：applications and therapies[J].Biomed Res Int，2015，2015：549412.

[7]Movafagh S，Crook S，Vo K.Regulation of hypoxia-inducible factor-1a by reactive oxygen species：new developments in an old debate[J].J Cell Biochem，2015，116（5）：696-703.

[8]LeeSH，WolfPL，EscuderoR，etal.Earlyexpressionofangiogenesis factors inacute myocardialischemia and infarction[J].N Engl J Med，2000，342（9）：34626-34633.

[9]Li DF，Tian J，Guo X，Huang LM，et al.Induction of microRNA-24 by HIF-1 protects against ischemic injury in rat cardiomyocytes[J].Physiol Res，2012，61（6）：555-565.

[10]Kido M，Du L，Sullivan CC，et al.Hypoxia-inducible factor1-alpha reduces infarction and attenuates progression of cardiac dysfun ction after myocardial infarction in the mouse[J].J Am Coll Cardiol，2005，46（11）：2116-2124.

[11]Shyu KG，Wang MT，Wang BW，et al.Intramyocardial injection of naked DNA encoding HIF-1alpha/VP16 hybrid to enhance angiogenesis in an acute myocardial infarction model in the rat[J].Cardiovasc Res，2002，54（3）：576-583.

[12]Huang Y，Hickey RP，Yeh JL，et al.Cardiac myocyte-specific HIF-1alpha deletion alters vascularization，energy availability，calcium flux，and contractility in the normoxic heart[J].FASEB J，2004，18（10）：1138-1140.

[13]Bosch-Marce M，Okuyama H，Wesley JB，et al.Effects of aging and hypoxia-inducible factor-1 activity on angiogenic cell mobilization and recovery of perfusion after limb ischemia[J].Circ Res，2007，101（12）：1310-1318.

[14]Vincent KA，Shyu KG，Luo Y，et al.Angiogenesis is induced in a rabbit model of hindlimb ischemia by naked DNA encoding an HIF-1alpha/ VP16hybridtranscriptionfactor[J].Circulation，2000，102（18）：2255-2261.

[15]Murry CE，Jennings RB，Reimer KA.Preconditioning with ischemia：a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J].Circulation，1986，74（5）：1124-1136.

[16]Belaidi E，Beguin PC，Levy P，et al.Prevention of HIF-1 activation and i-NOS gene targeting by low-dose cadmium results in loss of myocardial hypoxic preconditioning in the rat[J].Am J Physiol HeartCirc Physiol，2008，294（2）：H901-908.

[17]Cai Z，Zhong H，Bosch-Marce M，et al.Complete loss of ischaemic preconditioning-induced cardioprotection in mice with partial deficiency of HIF-1 alpha[J].Cardiovasc Res，2008，77（3）：463-470.

[18]Eckle T，K?hler D，Lehmann R，et al.Hypoxia-induciblefactor-1 is central to cardioprotection：a newparadigm for ischemic precon ditioning[J]. Circulation，2008，118（2）：166-175.

[19]Sarkar K，Cai Z，Gupta R，et al.Hypoxia-inducible factor 1 transcriptional activity in en-dothelial cells is required for acute phase cardioprotection induced by ischemic preco-nditioning[J].Proc Natl Acad Sci USA， 2012，109（26）：10504-10509.

[20]Kawata H，Yoshida K，Kawamoto A，et al.Ischemic preconditioning upregulates vascu-lar endothelial growth factor mRNA expression and neovascularization via nuclear tra-nslocation of protein kinase C epsilon in the rat ischemic myocardium[J].Circ Res，2001，88（7）：696-704.

[21]Cai Z，Luo W，Zhan H，et al.Hypoxia-induciblefactor1 is required for remote ischemic preconditioning of the heart[J].Proc Natl Acad Sci USA，2013，110（43）：17462-17467.

[22]Martin-Puig S，Tello D，Aragonés J.Novel perspectives on the PHD-HIF oxygen sensing pathway in cardioprotectionmediated by IPC and RIPC[J]. Front Physiol，2015（6）：137.

[23]Czibik G，Gravning J，Martinov V，et al.Gene therapy with hypoxia-inducible factor 1 alpha in skeletal muscle is cardioprotective in vivo[J]. Life Sci，2011，88（11/12）：543-550.

[24]Sano M，Minamino T，Toko H，et al.p53-induced inhibition of Hif-1 causes cardiac dysfunction during pressure overload[J].Nature，2007，446（7134）：444-448.

[25]Wei H，Bedja D，Koitabashi N，et al.Endothelial expression of hypoxiainducible factor 1 protects the murine heart and aorta from pressure overloadbysuppressionofTGF-βsignaling[J].ProcNatlAcadSciUSA，2010，109（14）：E841-850.

[26]Krishnan J，Suter M，Windak R，et al.Activation of a HIF1alpha-PPAR gamma axis underlies the integration of glycolytic and lipid anabolic pathways in pathologic cardiac hypertrophy[J].Cell Metab，2009，9（6）：512-524.

[27]Silter M，K?gler H，Zieseniss A，et al.Impaired Ca（2+）-handling in HIF-1alpha（+/-）mice as a consequence of pressure overload[J].Pflugers Arch，2010，459（4）：569-577.

[28]Hlatky MA，Quertermous T，Boothroyd DB，et al.Polymorphisms in hypoxia inducible factor 1 and the initial clinical presentation of coronary disease[J].Am Heart J，2007，154（6）：1035-1042.

[29]Liu Q，Liang Y，Zou P，et al.Hypoxia-inducible factor-1α polymorphisms link to coronary artery collateral development and clinical presentation of coronary artery disease[J].Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2013，157（4）：340-345.

[30]López-ReyesA，Rodríguez-PérezJM，F(xiàn)ernández-Torres J，et al.The HIF1A rs2057482 polymorphism is associated with risk of developing premature coronary artery disease and with some metabolic and cardiovascular risk factors.The Genetics of Atherosclerotic Disease（GEA）Mexican Study[J]. Exp Mol Pathol，2014，96（3）：405-410.

[31]Resar JR，Roguin A，Voner J，et al.Hypoxia-inducible factor 1alpha polymorphism and coronary collaterals in patients with ischemic heart disease[J]. Chest，2005，128（2）：787-791.

[32]Muinck ED，Nagy N，Tirziu D，et al.Protection against myocardial ischemia-reperfusion injury by the angiogenic Masterswitch protein PR 39 gene therapy：the roles of HIF1alpha stabilization and FGFR1 signaling[J]. Antioxid Redox Signal，2007，9（4）：437-445.

[33]Gudas LJ，F(xiàn)u L，Minton DR，et al.The role of HIF1α in renal cell carcinoma tumorigenesis[J].Mol Med（Berl），2014，92（8）：1432-1440.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.23.019

A

1009-5519（2016）23-3634-04

2016-06-25）

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