高脂血癥性急性胰腺炎的血液凈化治療進(jìn)展

劉望，付文廣綜述，李秋審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

高脂血癥性急性胰腺炎的血液凈化治療進(jìn)展

劉望，付文廣綜述，李秋審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

胰腺炎；高脂血癥；急性??；甘油三酯類；血液濾過(guò)；腎透析；血液灌注；血漿置換；綜述

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.21.023

A

1009-5519（2016）21-3324-03

隨著生活環(huán)境及飲食習(xí)慣的改變，高甘油三酯血癥（HTG）發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)。HTG是繼膽道結(jié)石和飲酒之后引起急性胰腺炎（AP）的常見(jiàn)病因之一，據(jù)報(bào)道，國(guó)外在AP病因中其所占比例達(dá)1.3%～3.8%[1-2]，國(guó)內(nèi)報(bào)道占5.7%～12.7%[3]，其威脅性及并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于其他原因引起的AP[1，4]。診斷高脂血癥性胰腺炎除滿足AP的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)外，血清三酰甘油（TG）濃度水平需大于或等于11.3 mmol/L，或TG水平在5.65～11.30 mmol/L合并血清呈乳糜狀。治療目標(biāo)是在最有效時(shí)間內(nèi)快速降低血清TG、阻止炎性反應(yīng)等進(jìn)一步發(fā)生。既往研究表明，持續(xù)的HTG可能會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)、預(yù)后差等[5-6]，而TG水平降低至5.65 mmol/L以下可延緩病情的發(fā)展[7]。因此，作者對(duì)治療高脂血癥性胰腺炎的各類血液凈化方式作一綜述。

1　高脂血癥性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制

目前，高脂血癥性胰腺炎的具體機(jī)制尚未完全明確，故也無(wú)確切的治療方案，但大家相對(duì)認(rèn)可的HTG導(dǎo)致胰腺炎的機(jī)制如下，可對(duì)我們探索高脂血癥性胰腺炎治療提供一定方向：（1）特定病理?xiàng)l件下，胰蛋白酶原被釋放至胰腺導(dǎo)管過(guò)程受阻，致胰腺溶酶體水解酶與酶原融合形成空泡體，酶原會(huì)被水解酶激活[8]。游離脂肪酸作為TG分解后的重要分解產(chǎn)物，在一定條件下TG分解加快，引起游離脂肪酸堆積，導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)pH下降，可明顯加劇酶原激活，導(dǎo)致胰腺細(xì)胞自身消化并引起一系列胰腺炎性反應(yīng)等病理?yè)p害。（2）腺泡細(xì)胞及小血管在游離脂肪酸大量聚集時(shí)會(huì)發(fā)生一定程度的受損。主要包括3種方式[9]：①胰蛋白酶原在酸性環(huán)境中激活形成胰蛋白酶，激活的胰蛋白酶會(huì)進(jìn)一步加快胰蛋白酶原的激活，引起胰腺細(xì)胞自身消化；②堆積的游離脂肪酸直接損傷胰腺小血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血液循環(huán)尤其是微循環(huán)障礙；③細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)引起的細(xì)胞膜損傷。（3）胰腺小葉為乏血管組織，一旦因各種因素導(dǎo)致小血管循環(huán)障礙，側(cè)支循環(huán)將不能有效代償，即可引起局部組織缺血缺氧壞死，誘導(dǎo)AP發(fā)生。AP早期毛細(xì)血管通透性明顯增加且合并部分內(nèi)皮細(xì)胞損傷、高血壓、高血脂等能誘發(fā)毛細(xì)血管粥樣硬化，內(nèi)皮細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重，前列環(huán)素合成減少，擴(kuò)血管介質(zhì)引起的血管擴(kuò)張作用減弱，導(dǎo)致血栓形成概率明顯上升，最終致胰腺炎加重。另一方面，血脂升高時(shí)可激活產(chǎn)生強(qiáng)烈的縮血管物質(zhì)，主要為血栓素A2，繼而導(dǎo)致胰腺微循環(huán)進(jìn)一步加重。（4）長(zhǎng)期高脂飲食可以導(dǎo)致細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜脂肪酸含量及其構(gòu)成的比例發(fā)生變化，一方面可改變細(xì)胞膜的流通性及通透性，另一方面還可引起細(xì)胞內(nèi)外金屬離子成分變化；當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣的異常增加，會(huì)影響信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，因?yàn)殁}離子是已知最重要的第二信使之一，在細(xì)胞內(nèi)生理功能和代謝過(guò)程中起著舉足輕重的作用。已有研究表明，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度上升是細(xì)胞酶原激活的重要途徑之一[10]。

2　血液凈化

血液凈化主要是通過(guò)某種特定的血液凈化裝置將患者血液引出體外，清除或替換部分致病物質(zhì)，最終達(dá)到凈化血液治療疾病的目的。其機(jī)制主要是調(diào)控炎性反應(yīng)及改善體內(nèi)水、電解質(zhì)平衡及酸堿平衡，阻斷臟器功能進(jìn)一步惡化及清除體內(nèi)全身炎癥反應(yīng)綜合征。血液凈化方式主要包括血液濾過(guò)（hemofiltration，HF）、血液透析（hemodialysis，HD）、血液灌流（blood perfusion，HP）、血漿置換（plasma exchange，PE）。

2.1HFHF以類似于腎小球?yàn)V過(guò)重吸收原理，通過(guò)自身血壓或人工泵形成的壓力，使血液流經(jīng)體外特制濾器；一方面通過(guò)濾過(guò)膜濾出大量液體和溶質(zhì)，另一方面需補(bǔ)充與濾過(guò)物質(zhì)等量的電解質(zhì)溶液作交換，達(dá)到血液凈化的目的。因其清除溶質(zhì)的機(jī)制主要為對(duì)流及跨膜壓的作用，故溶質(zhì)清除多少取決于濾過(guò)物質(zhì)的量及濾過(guò)膜的特點(diǎn)。濾過(guò)膜的主要特點(diǎn)包括：（1）濾過(guò)分子類型明確，以保證順利通過(guò)代謝產(chǎn)物（包括中分子物質(zhì)），而仍保留蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)在血液內(nèi)；（2）與蛋白結(jié)合能力差，以免形成覆蓋膜覆蓋濾過(guò)膜，影響濾過(guò)率；（3）材質(zhì)特點(diǎn)優(yōu)，無(wú)毒、無(wú)致熱原，且具有與血液生物相容性好的特點(diǎn)；（4）濾過(guò)率較高。故其主要用于清除中小分子溶質(zhì)，主要是中分子溶質(zhì)，而且能有效控制患者的體液平衡、電解質(zhì)和酸堿平衡。大量研究表明，連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)能快速有效降低血液中胰酶濃度，一定程度上減輕胰液對(duì)組織器官的直接損傷，并有效降低各類炎癥介質(zhì)對(duì)組織器官的再次損傷[11-13]。

2.2HDHD主要通過(guò)將體內(nèi)血液引流至體外，經(jīng)過(guò)特制的透析器中，透析器的另一側(cè)主要為與機(jī)體濃度相似的電解質(zhì)溶液（透析液），通過(guò)特定方式進(jìn)行物質(zhì)交換，最終將凈化后的血液有效回輸，目的是清除體內(nèi)多余代謝產(chǎn)物，同時(shí)清除體內(nèi)過(guò)多的水分，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。HD常見(jiàn)的物質(zhì)交換方式包括以下：（1）彌散。彌散是清除溶質(zhì)的主要機(jī)制，主要依靠濃度差經(jīng)透析器轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)的能量來(lái)源主要是溶質(zhì)分子的不規(guī)則運(yùn)動(dòng)。（2）對(duì)

流。對(duì)流即溶質(zhì)伴隨溶劑一起通過(guò)半透膜移動(dòng)，不受溶質(zhì)相對(duì)分子質(zhì)量及濃度梯度影響，跨膜動(dòng)力主要來(lái)自于靜水壓差。（3）吸附。吸附主要通過(guò)正負(fù)電荷的相互作用或范德華力等選擇性吸附某些物質(zhì)，包括物理吸附、化學(xué)吸附，最終達(dá)到治療的目的。其原理決定對(duì)小分子物質(zhì)清除率更高，且清除作用更有效。

2.3HPHP是指通過(guò)特制吸附器裝置，清除血液中的內(nèi)、外源性致病物質(zhì)達(dá)到血液凈化的目的，且是臨床常用的一種血液凈化方式，其吸附器特點(diǎn)包括具有特異性配體或具有廣譜解毒效應(yīng)。HP治療高脂血癥的可能機(jī)制是通過(guò)范德華力吸附作用，吸附在灌流器吸附劑的孔徑大小范圍之內(nèi)血脂顆粒。血液灌流器主要吸附中大分子物質(zhì)，吸附物質(zhì)的相對(duì)分子質(zhì)量在500～20 000[14]。臨床常用的一種灌流器為HA-330樹(shù)脂血液灌流器，其特點(diǎn)鮮明，且優(yōu)勢(shì)多，主要包括孔徑、孔容大，樹(shù)脂包膜厚度小，血液相容性好，吸附量大等，其主要吸附介質(zhì)為相對(duì)分子質(zhì)量50～5 000的中分子物質(zhì)，對(duì)炎性細(xì)胞因子及其他大分子毒素吸附特異性強(qiáng)，特別對(duì)脂溶性物質(zhì)吸附性好[15]。有研究認(rèn)為，血液灌流器對(duì)各種毒素的吸附在120～180 min達(dá)吸附平衡[16-17]，所以高脂血癥的HP治療時(shí)間應(yīng)至少達(dá)到120 min。高脂血癥中膽固醇、TG的異常升高，其黏度增加與血漿蛋白相互作用，一方面引起紅細(xì)胞聚集能力上升，血小板聚集性增加，另一方面可改變紅細(xì)胞膜中成分變化，膽固醇析出，膜流動(dòng)性降低，紅細(xì)胞變形能力下降，最終導(dǎo)致全血黏度增加。同時(shí)高脂血癥患者血液處高凝狀態(tài)，易引起灌流器內(nèi)血栓形成，對(duì)該類患者可適當(dāng)增加抗凝劑使用，如常用的低分子肝素，可通過(guò)活化加速乳糜的降解，降低血清TG水平，進(jìn)一步改善血液高黏滯狀態(tài)，減少微循環(huán)血栓形成概率，改善胰腺微循環(huán)，增加胰腺血供；并且低分子肝素還會(huì)減少致炎性細(xì)胞因子的生成[18]。HP能彌補(bǔ)連續(xù)性靜脈—靜脈血液濾過(guò)對(duì)炎癥介質(zhì)清除作用的不足，如最為重要的炎癥介質(zhì)TNF-α，其在人體內(nèi)生物活性形式是三聚體，相對(duì)分子質(zhì)量達(dá)到54 000，且釋放后與可溶性受體結(jié)合，不可能通過(guò)濾過(guò)膜以對(duì)流方式清除，即使能夠吸附，也很快達(dá)到飽和，而HP對(duì)其有良好的清除作用，從而減輕了瀑布式連鎖炎性反應(yīng)，從而有利于機(jī)體恢復(fù)[19]。

2.4PEPE主要是利用血細(xì)胞分離機(jī)的分離作用，體外將患者的血液有效分離為血漿和血細(xì)胞，包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板。將含致病物質(zhì)的血漿舍棄，用等量的置換液替換，最后把分離后的血細(xì)胞成分和置換液一起回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。有研究表明，PE在2 h內(nèi)可有效降低血TG水平，阻斷TG對(duì)胰腺的持續(xù)性損傷，有效改善患者癥狀體征[20]。其治療時(shí)機(jī)是關(guān)鍵，越早效果越好。Kadikoylu等[20]報(bào)道對(duì)高脂血癥性急性胰腺炎患者在傳統(tǒng)療法的基礎(chǔ)上實(shí)施PE治療，臨床效果顯著，并發(fā)癥少；但Vella等[21]曾報(bào)道血漿分離置換法雖能快速有效達(dá)到臨床效果，但綜合考慮，治療價(jià)格昂貴，臨床實(shí)用性差[21]。研究發(fā)現(xiàn)，TNF、IL-6、可溶性細(xì)胞間黏附分子和P選擇素等[22]炎癥介質(zhì)在AP發(fā)病過(guò)程中具有顯著作用[23]。已有相關(guān)研究表明，早期床邊PE可快速降低TG水平的有效性，不僅可降低上述炎癥介質(zhì)水平，還能阻斷高脂血癥與胰腺炎的惡性循環(huán)，對(duì)控制全身炎性反應(yīng)效果明顯，且操作簡(jiǎn)便，所以可考慮作為治療的輔助手段[24-25]。雖PE快速降低血脂已得到公認(rèn)，可明顯提高高脂血癥性急性胰腺炎生存率[26]，但其安全性及對(duì)胰腺病患者并發(fā)癥及預(yù)后的影響存在爭(zhēng)議。

2.5其他除了上述方式外，已有相關(guān)報(bào)道HD聯(lián)合HP可通過(guò)清除體內(nèi)多余廢物，減少內(nèi)外毒素、細(xì)胞炎癥介質(zhì)等，能有效改善微循環(huán)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，改善免疫功能，阻斷全身炎性反應(yīng)和胰腺的持續(xù)壞死，將胰腺炎控制在早期階段，阻止病變的進(jìn)一步發(fā)展[27]。且有研究表明，在傳統(tǒng)療法的基礎(chǔ)上行HD聯(lián)合HP治療后患者的腹痛、腹脹、發(fā)熱、呼吸困難等臨床癥狀得到緩解，急性生理與慢性健康評(píng)分較治療前明顯下降[28]。

3　展望

既往大量研究已經(jīng)揭示高脂血癥與AP關(guān)系，高脂血癥性胰腺炎治療的關(guān)鍵是迅速降低血TG水平，同時(shí)預(yù)防AP復(fù)發(fā)也很重要。但目前高脂血癥性胰腺炎的發(fā)生機(jī)制尚不完全明確，故尚無(wú)規(guī)范化治療方式。一方面可通過(guò)改變生活方式、調(diào)整飲食、增加運(yùn)動(dòng)、規(guī)律服藥等預(yù)防，另一方面合理應(yīng)用不同血液凈化方式或聯(lián)合處理，控制TG水平在5.65 mmol/L以下，對(duì)降低病情，減少并發(fā)癥及住院時(shí)間，增強(qiáng)預(yù)后有積極重要作用。但不同血液凈化方式治療高脂血癥性胰腺炎的具體臨床時(shí)機(jī)選擇少有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，有待進(jìn)一步研究。且目前臨床中血液凈化治療高脂血癥性胰腺炎病例不多，故需要各個(gè)醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合研究，同時(shí)對(duì)血液凈化的療效，費(fèi)用與收益是否較其他傳統(tǒng)方式更優(yōu)有待進(jìn)一步研究。

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（2016-05-28）