腦轉(zhuǎn)移瘤放療對(duì)認(rèn)知功能影響的研究進(jìn)展

楊勛梅（綜述），康保國(guó)，陳 宏（審校）

腦轉(zhuǎn)移瘤放療對(duì)認(rèn)知功能影響的研究進(jìn)展

楊勛梅（綜述），康保國(guó)，陳 宏（審校）

腦轉(zhuǎn)移瘤；放療；認(rèn)知功能障礙；研究進(jìn)展

隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，腫瘤病患生存時(shí)間的延長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移瘤（brain metastases，BM）的發(fā)病率逐漸增加，有25%～40%出現(xiàn)BM，其中肺癌為64%，乳腺癌為14%[1]。通過(guò)MRI多發(fā)BM的檢出率可達(dá)80%～90%[1]。全腦放療 （whole brain radiotherapy，WBRT）仍為BM的主要治療手段之一。BM患者自然病程為1～2個(gè)月，經(jīng)WBRT后能延長(zhǎng)至4～6個(gè)月[1]。隨著放療后生存時(shí)間的延長(zhǎng)，放療相關(guān)的認(rèn)知功能障礙也逐漸引起臨床醫(yī)生的注意。相關(guān)研究表明，BM放療后6個(gè)月的成年患者，認(rèn)知功能障礙（包括癡呆）的發(fā)生率高達(dá)50%[2]。因此，對(duì)于BM放療后長(zhǎng)期生存的患者，有學(xué)者提出認(rèn)知功能障礙是繼生存率之后的第二重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。本文圍繞BM放療對(duì)認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展作如下綜述。

1 BM放療對(duì)認(rèn)知功能的影響

放療相關(guān)的認(rèn)知障礙是指腫瘤患者在放療過(guò)程中、放療后出現(xiàn)的認(rèn)知功能方面的變化。BM放療致認(rèn)知功能障礙，從輕度認(rèn)知功能障礙到嚴(yán)重的癡呆廣泛存在，涉及記憶、注意力以及解決異常問(wèn)題能力下降等方面[3]，體現(xiàn)在學(xué)習(xí)、記憶、思維、信息加工處理、推理、判斷以及語(yǔ)言表達(dá)等異常，影響患者生活質(zhì)量[4]。放療相關(guān)的認(rèn)知障礙分為急性、早遲發(fā)型及晚遲發(fā)型損傷。急性損傷為放療開(kāi)始后幾天或幾周，或放療結(jié)束時(shí)出現(xiàn)，短暫且多數(shù)可逆；早遲發(fā)型損傷出現(xiàn)在放療開(kāi)始后1～6個(gè)月；晚遲發(fā)型損傷則常在高劑量放療（＞60 Gy）6個(gè)月后出現(xiàn)[5]，但多在放療后1～2年，為漸進(jìn)性、不可逆。生存期大于4個(gè)月BM患者，顱腦放療與早期認(rèn)知功能下降存在一定的聯(lián)系[6]。WBRT后神經(jīng)認(rèn)知功能下降最早可發(fā)生在放療開(kāi)始后的1～4個(gè)月[7]。董標(biāo)等[8]觀察41例BM患者WBRT前1 w、后1 w、放療后每個(gè)月認(rèn)知改變，發(fā)現(xiàn)WBRT后4個(gè)月后認(rèn)知功能障礙最明顯，其后有所恢復(fù)。Chang等[9]觀察1～3個(gè)轉(zhuǎn)移灶的BM患者行立體定向放射治療（stereotactic radiation therapy, SRT）或SRT聯(lián)合WBRT后認(rèn)知功能的變化，4個(gè)月后兩組的認(rèn)知功能障礙有差異，在記憶和學(xué)習(xí)方面，SRT組下降24%，SRT聯(lián)合WBRT組下降52%，表明SRT聯(lián)合WBRT會(huì)加重認(rèn)知功能障礙。

2 BM放療引起認(rèn)知功能障礙可能的機(jī)制

放療能通過(guò)電離輻射對(duì)機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生一系列的損害，但具體機(jī)制不明確。有研究表明，放療導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、腦水腫、膠質(zhì)細(xì)胞異常增殖、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、神經(jīng)元破壞等，引起認(rèn)知缺陷[10]。Wang等[11]認(rèn)為，放射線照射腦組織細(xì)胞后的重要病理變化是血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷以及腦白質(zhì)出現(xiàn)脫髓鞘的變化。Madden等[12]證實(shí)了腦白質(zhì)完整程度與認(rèn)知評(píng)分正相關(guān)。保持腦白質(zhì)完整性對(duì)于認(rèn)知功能是極其重要的[13]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，針對(duì)顱腦局部放療不會(huì)引起認(rèn)知障礙，認(rèn)為特定的大腦區(qū)域照射才會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[14]。Leyrer等[15]認(rèn)為，認(rèn)知功能障礙與全腦接受的放療劑量無(wú)關(guān)，而與海馬和顳葉接受的劑量有關(guān)。Rola等[16]報(bào)道，海馬受到照射劑量與認(rèn)知功能損傷的程度呈正相關(guān)。在BM放療后，顱內(nèi)病灶得到良好控制的情況下，能改善患者的執(zhí)行功能以及精細(xì)動(dòng)作協(xié)調(diào)性，卻對(duì)記憶沒(méi)有明顯的改善，提示放療可能損傷了海馬相關(guān)的功能[17]。Jenrow等[18]也證實(shí)了單次輻射劑量＞200 cGy，可能就會(huì)引起海馬的增殖細(xì)胞凋亡，從而表明海馬極易受到輻射的損害。

3 BM患者認(rèn)知功能評(píng)價(jià)的方法

國(guó)內(nèi)主要采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、癡呆簡(jiǎn)易篩選量表、卡氏評(píng)分評(píng)估生活質(zhì)量等。以下主要介紹MoCA和MMSE。

MoCA是從多方面展開(kāi)認(rèn)知功能評(píng)估的，包括記憶、命名能力、注意力、抽象思維、視空間執(zhí)行能力、語(yǔ)言流暢、定向力等。平均每人每次測(cè)試耗時(shí)5～10 min，總分30分，26～30分為正常。MoCA主要用于輕度的血管性認(rèn)知功能障礙，在BM認(rèn)知功能損害的研究方面應(yīng)用較少。余漢輝等[19]對(duì)100例BM患者手術(shù)前后采用中文版MoCA進(jìn)行認(rèn)知損害評(píng)估，認(rèn)為MoCA具有較高的信效度及靈敏度，可作為BM患者認(rèn)知功能損害的評(píng)估工具。

MMSE作為目前應(yīng)用最普遍的認(rèn)知功能障礙篩查工具之一[20]，包含有定向力（時(shí)間、地點(diǎn)）、記憶力（即時(shí)、延遲）、語(yǔ)言能力（命名、復(fù)述、理解指令）、計(jì)算能力、視空間等方面，滿分為30分，27～30分為正常，＜27分則認(rèn)為存在認(rèn)知功能障礙。其優(yōu)點(diǎn)為客觀評(píng)價(jià)總體認(rèn)知功能，平均每人每次測(cè)試耗時(shí)5～10 min，開(kāi)展容易，依從性好，擁有較好的效度及信度。目前MMSE已普遍用于BM放療后認(rèn)知功能障礙的評(píng)價(jià)[21]。對(duì)于癡呆的檢測(cè)評(píng)價(jià)，MMSE具有較高的特異性及敏感性。

4 海馬與記憶的研究

對(duì)于海馬與記憶有關(guān)的認(rèn)識(shí)源于 1例報(bào)道[22]，患者Henry Molaison因頑固性癲癇手術(shù)切除海馬，術(shù)后喪失了情景記憶功能，記憶永遠(yuǎn)停留在術(shù)前。后來(lái)學(xué)者發(fā)現(xiàn)記憶的缺失與海馬的損害有關(guān)，而海馬損害可能與海馬神經(jīng)傳導(dǎo)通路受損有關(guān)[23]。近來(lái)在BM放療研究中發(fā)現(xiàn)，放療引起的海馬損害是神經(jīng)認(rèn)知功能降低的重要原因，表現(xiàn)在學(xué)習(xí)和記憶方面[24]。李穎等[25]觀察WBRT的BM患者放療后認(rèn)知功能的情況，采用MoCA評(píng)分比較神經(jīng)認(rèn)知功能差異，納入WBRT患者80例，其中37例為海馬保護(hù)組，43例為常規(guī)WBRT組（海馬未保護(hù)組）。結(jié)束放療后6個(gè)月，兩組的認(rèn)知評(píng)分均值存在明顯差異，海馬保護(hù)組好于海馬未保護(hù)組；海馬保護(hù)組出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙顯著低于海馬未保護(hù)組。

5 BM放療時(shí)保護(hù)海馬的可行性

海馬結(jié)構(gòu)（hippocampal formation，HF）為學(xué)習(xí)和記憶的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[26]。海馬對(duì)放射損傷極度敏感，較低劑量也能發(fā)生細(xì)胞凋亡、神經(jīng)元細(xì)胞死亡、神經(jīng)形成減少等，最終導(dǎo)致不可逆性損害[27]。楊偉芳等[28]觀察大鼠全腦放療20 Gy后1個(gè)月，海馬區(qū)出現(xiàn)神經(jīng)元線粒體水腫、血管內(nèi)皮間隙擴(kuò)大等，可能是認(rèn)知功能損害的病理基礎(chǔ)。Rosenzweig等[29]報(bào)道，低于5 Gy射線照射海馬區(qū)，神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量減少80%；而高于5 Gy的照射導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞增殖完全阻滯，從而造成大鼠認(rèn)知功能不可逆的損傷。因此，改善顱腦病灶放療后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，針對(duì)海馬保護(hù)性放療是有意義的。顱腦病灶放療的同時(shí)保護(hù)海馬，既要保證腫瘤組織的治療劑量，也要降低海馬區(qū)的輻射劑量。已有研究證實(shí)，給予海馬安全有效的保護(hù)性放療時(shí)，顱腦病灶亦能達(dá)到良好的放療劑量分布[30-31]。隨著對(duì)海馬的關(guān)注，RTOG0933研究對(duì)行WBRT的BM患者實(shí)施海馬保護(hù)性放療，與既往常規(guī)WBRT的研究對(duì)比，能明顯減少認(rèn)知功能的損害[32]。

針對(duì)BM實(shí)行海馬保護(hù)性放療時(shí)，是否存在因保護(hù)海馬而導(dǎo)致位于海馬區(qū)的轉(zhuǎn)移病灶“脫靶”。Gondi等[33]統(tǒng)計(jì)371例BM共1133個(gè)病灶，8.6%的病灶位于海馬區(qū)外5 mm內(nèi)，但沒(méi)有1例轉(zhuǎn)移灶真正位于海馬解剖邊界內(nèi)。Ghia等[34]對(duì)BM的272個(gè)轉(zhuǎn)移灶分布統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，96.7%的病灶位于距海馬＞5 mm的位置，與Wang等[35]研究相似，這為海馬保護(hù)性放療提出了可行性。

6 展望

放療是目前BM的主要治療手段之一。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，多數(shù)BM患者放療后生存期進(jìn)一步延長(zhǎng)，甚至達(dá)到1～2年。越來(lái)越多的研究表明，BM放療后可出現(xiàn)相應(yīng)的認(rèn)知功能障礙，雖然延長(zhǎng)了病患的生存時(shí)間，卻忽視了生活質(zhì)量。目前已逐步認(rèn)識(shí)到海馬的重要性，在放療時(shí)需進(jìn)一步關(guān)注如何保護(hù)海馬，減少認(rèn)知功能障礙的發(fā)生或降低認(rèn)知功能的程度。在延長(zhǎng)生存期的同時(shí)，減少認(rèn)知功能惡化，延緩認(rèn)知功能障礙所致的生活質(zhì)量低下是BM患者放療的目標(biāo)。

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R 749.1

A

1004-0188（2016）04-0451-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.04.041

2015-12-23）

650032昆明，成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院腫瘤科（楊勛梅，康保國(guó)，陳 宏）；昆明醫(yī)科大學(xué)成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院臨床學(xué)院（楊勛梅，陳 宏）

陳 宏，E-mail:hongchen2000@tom.com