膽固醇在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的代謝調(diào)節(jié)

王艷輝，張洪友，楊威，夏成，曹宇

膽固醇在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的代謝調(diào)節(jié)

王艷輝，張洪友?，楊威?，夏成，曹宇

（黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，黑龍江大慶163319）

膽固醇作為動(dòng)物機(jī)體中廣泛存在的一種固醇類化合物，是動(dòng)物組織細(xì)胞不可缺少的物質(zhì)。膽固醇不僅是細(xì)胞膜的重要組成成分，而且又參與類固醇激素及維生素D等的合成，且轉(zhuǎn)化成一些具有生理活性物質(zhì)。而動(dòng)物體內(nèi)膽固醇水平的調(diào)節(jié)是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，本文將從機(jī)體膽固醇的攝取、生物合成、轉(zhuǎn)運(yùn)等調(diào)控機(jī)制作以綜述。

膽固醇；逆轉(zhuǎn)運(yùn)；功能；代謝

膽固醇是機(jī)體不可缺少的物質(zhì)，在維持細(xì)胞功能方面具有關(guān)鍵作用，其在組織細(xì)胞中的存在形式包括高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇。膽固醇的吸收和流出受多種脂蛋白和蛋白的相互作用，細(xì)胞膜脂及其理化性質(zhì)不同會(huì)直接影響膽固醇分區(qū)，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的膽固醇分布具有高度的異相性。膽固醇的生物物理特性和膽固醇代謝酶類為細(xì)胞是如何轉(zhuǎn)運(yùn)和交換膽固醇提供研究基礎(chǔ)，近年的研究也更加注重膽固醇在機(jī)體內(nèi)的代謝調(diào)節(jié)方式。下面將對(duì)機(jī)體內(nèi)膽固醇合成、轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控等幾個(gè)方面的研究進(jìn)展進(jìn)行討論。

1 膽固醇的來(lái)源及其生理功能

1.1 膽固醇的來(lái)源動(dòng)物體內(nèi)膽固醇的來(lái)源主要有內(nèi)源性細(xì)胞生物合成與外源性腸道吸收兩種方式。肝臟是內(nèi)源性合成膽固醇的主要場(chǎng)所，很多組織細(xì)胞也都可合成膽固醇。外源性腸道吸收的場(chǎng)所主要是小腸，約占合成量的10%左右[1]。外源性膽固醇可在腸黏膜、肝、紅細(xì)胞及腎上腺皮質(zhì)等組織中酯化成膽固醇酯并儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)。

1.2 膽固醇的生理功能膽固醇以游離態(tài)和膽固醇酯的形式存在于一切動(dòng)物組織中，植物組織中幾乎不含膽固醇[2-3]。對(duì)大多數(shù)脊椎動(dòng)物而言，膽固醇是生物膜的基本結(jié)構(gòu)成分，對(duì)于維持正常的細(xì)胞功能有著重要的作用。肝臟中部分膽固醇會(huì)形成膽酸鹽，并以膽汁形式排泄到十二指腸，使其易與小腸中的酶作用，利于食物脂質(zhì)吸收。大部分的膽汁都將被小腸重新吸收利用，多余的膽汁則隨著糞便排出體外。此外膽固醇在體內(nèi)不容易被降解，但可以轉(zhuǎn)變成固醇類物質(zhì)，包括在性腺和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)化類固醇激素皮質(zhì)醇、醛固酮、睪丸酮、雌二醇等類固醇激素，還是維生素D3等生理活性物質(zhì)的前體原料[3-4]，對(duì)維持動(dòng)物體內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)起著重要作用。

2 膽固醇的合成

機(jī)體內(nèi)膽固醇的合成受到嚴(yán)格的調(diào)控，從而使體內(nèi)膽固醇的含量保持穩(wěn)定。無(wú)論外源性攝入或者是內(nèi)源性合成的膽固醇都是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量來(lái)進(jìn)行反饋性地調(diào)節(jié)。脊椎動(dòng)物的肝臟在調(diào)控膽固醇合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及儲(chǔ)存的過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[5]。膽固醇的合成主要在胞漿和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行，合成原料是葡萄糖、脂肪酸及某些氨基酸的代謝產(chǎn)物乙酰CoA。某些膜蛋白緊密結(jié)合膽固醇，且?guī)追N關(guān)鍵蛋白與膽固醇的代謝平衡和交換有關(guān)，如β-羥基-β-甲基戊二酸單酰CoA還原酶（HMG-CoAR）在膽固醇合成過(guò)程中起到限速的作用[6]，合成過(guò)程中乙酰CoA在3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMGR）合成酶作用下生成HMG-CoA還原酶，這是肝臟合成膽固醇過(guò)程中的限速步驟，以后仍需經(jīng)多步酶促反應(yīng)合成膽固醇。另外，膽固醇在合成過(guò)程中還需要ATP的供能和NADPH的供氫[7]。HMG-CoAR的活性除了受激素的影響，還受其自身膽固醇含量的反饋調(diào)節(jié)，當(dāng)自身膽固醇含量升高時(shí)會(huì)抑制其活性，從而減少膽固醇內(nèi)源性的合成，而當(dāng)機(jī)體膽固醇含量降低時(shí)可上調(diào)其活性，促進(jìn)膽固醇合成的增加，繼而維持機(jī)體內(nèi)膽固醇的穩(wěn)態(tài)。動(dòng)物試驗(yàn)表明，動(dòng)物饑餓或禁食可使肝臟中的膽固醇合成下降，HMG-CoAR的含量及其活性下降，這可能與乙酰CoA、ATP和NADPH+H+等膽固醇合成的原料供應(yīng)不足有關(guān)系[8]。相反，如果動(dòng)物大量的攝取高能飼料會(huì)增加肝臟膽固醇的合成。研究表明如果HMG-CoAR的活性受到抑制，肝臟中酶活性便迅速下降。動(dòng)物體內(nèi)存在嚴(yán)格的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細(xì)胞內(nèi)的膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）是膽固醇的敏感器參與膽固醇的反饋調(diào)節(jié)，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量升高時(shí)，就會(huì)反饋性地抑制SREBP的表達(dá)，進(jìn)而抑制HMG-CoAR和低密度脂蛋白受體（LDLR）的表達(dá)，從而控制過(guò)量的膽固醇在細(xì)胞內(nèi)生物合成和攝入[9-10]。如果在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中膽固醇的含量降低，Insig（胰島素誘導(dǎo)基因）從Scap/REBP2上分離并且被蛋白酶體分解[11]，從而導(dǎo)致HMG-CoAR的活性增強(qiáng)。此外，研究表明腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）作為細(xì)胞內(nèi)能量的開(kāi)關(guān)，通過(guò)增高AMP：ATP的比例，從而抑制膽固醇、脂肪酸和甘油三酯合成，提高脂肪酸的氧化速度。

外源性攝入或內(nèi)源性生物合成的膽固醇可以再酯化為膽固醇酯并儲(chǔ)存于細(xì)胞中。其關(guān)鍵酶是酰基輔酶A：膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT），當(dāng)機(jī)體存在過(guò)多的膽固醇時(shí)，ACAT被激活，調(diào)控多余的游離膽固醇酯化為膽固醇酯[12-13]，并促使游離的膽固醇轉(zhuǎn)變生成其他固醇類活性物質(zhì)；ACAT還可通過(guò)反饋調(diào)節(jié)HMG-CoAR還原酶的合成，降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成；此外ACAT還可以抑制新的LDL受體合成，從而阻止細(xì)胞從血漿中繼續(xù)攝入膽固醇[14]。甲狀腺素也可促進(jìn)該HMGCoA還原酶的合成，使膽固醇合成增多，但其同時(shí)又促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，增加膽固醇的轉(zhuǎn)化。肝臟中合成的膽固醇酯大部分將以VLDL的形式運(yùn)出肝臟，此外部分游離膽固醇會(huì)在肝臟中轉(zhuǎn)化為膽酸鹽并隨膽汁排出。

3 膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)

膽固醇在機(jī)體各組織細(xì)胞中的吸收、合成、轉(zhuǎn)運(yùn)受多種脂質(zhì)蛋白和蛋白質(zhì)的調(diào)控。同樣的，細(xì)胞膜脂及其不同的理化性質(zhì)將直接影響膽固醇分區(qū)并因此導(dǎo)致較高的膽固醇分區(qū)的異相性。膽固醇在細(xì)胞間的活動(dòng)不僅通過(guò)囊泡內(nèi)吞和蛋白質(zhì)分泌途徑調(diào)控，還可通過(guò)非囊泡固醇在細(xì)胞器之間互相交換[15]。肝臟與外周組織間膽固醇的運(yùn)輸需要多種脂蛋白的參與，主要包括載脂蛋白A（Apolipoprotein A，ApoA）、載脂蛋白B（Apolipoprotein B，ApoB）、載脂蛋白C（Apolipoprotein C，ApoC）、載脂蛋白D（Apolipoprotein D，ApoD）、載脂蛋白E（Apolipoprotein E，APOE）五大類[16]，且這類蛋白的生物合成具有復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制。脂蛋白是運(yùn)輸疏水性脂類重要的工具，其包含各種脂類和特定的載脂蛋白。

3.1 膽固醇的流入通過(guò)食物獲得的膽固醇主要是經(jīng)由小腸黏膜吸收，進(jìn)入小腸時(shí)磷脂、甘油三酯與膽固醇混合在一起，形成乳糜微粒。大部分被吸收的膽固醇會(huì)重新酯化，形成膽固醇酯，最終乳糜微粒經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)。乳糜微粒內(nèi)的甘油三酯將被脂蛋白酶水解為甘油和脂肪，肝細(xì)胞膜上的載脂蛋白E受體可識(shí)別乳糜微粒殘余顆粒，并將其吞噬入肝細(xì)胞，與細(xì)胞溶酶體融合，載脂蛋白被水解為氨基酸，膽固醇酯分解為膽固醇和脂肪酸。在血液中隨著甘油三酯被脂蛋白酶的水解，極低密度脂蛋白被轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g密度脂蛋白（LDL）和低密度脂蛋白（LDL）。而低密度脂蛋白是大多數(shù)膽固醇傳遞到周邊組織以供利用的主要形式[17]。

細(xì)胞內(nèi)除自身合成的膽固醇，還有脂蛋白中膽固醇的流入，此過(guò)程由低密度脂蛋白（LDL）受體介導(dǎo)。低密度脂蛋白（LDL）受體是一種跨膜糖蛋白，廣泛分布于各種細(xì)胞和組織中，能特異地識(shí)別和結(jié)合LDL顆粒上的apoB100和apoE。血中膽固醇主要由低密底脂蛋白（LDL）攜帶運(yùn)輸，借助細(xì)胞膜上的LDL受體介導(dǎo)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。當(dāng)血液中的LDL與組織表面的LDL受體結(jié)合后，形成的LDL-受體復(fù)合物會(huì)通過(guò)內(nèi)吞作用攝入細(xì)胞內(nèi)[18]。內(nèi)吞泡將與胞內(nèi)的溶酶體融合，溶酶體中的水解酶會(huì)將LDL降解，其中的蛋白質(zhì)被水解成氨基酸，膽固醇酯則水解成膽固醇和脂肪酸。

3.2 膽固醇的流出及逆轉(zhuǎn)運(yùn)

3.2.1 膽固醇的流出膽固醇在外周細(xì)胞內(nèi)不能被分解代謝，所以為避免細(xì)胞內(nèi)積聚過(guò)多的膽固醇，外來(lái)及自身生成的膽固醇須被及時(shí)移出[19]。膽固醇流出細(xì)胞的方式包括被動(dòng)擴(kuò)散和載脂蛋白介導(dǎo)，游離膽固醇可以從細(xì)胞中通過(guò)依賴于濃度梯度物理性的轉(zhuǎn)移進(jìn)行被動(dòng)（非特定性）擴(kuò)散或通過(guò)載脂蛋白媒介作用被排出細(xì)胞外。

被動(dòng)擴(kuò)散是一個(gè)在細(xì)胞表面和細(xì)胞外的受體之間非特性介導(dǎo)過(guò)程。卵磷脂膽固醇乙?；D(zhuǎn)移酶在被動(dòng)擴(kuò)散過(guò)程中起關(guān)鍵作用，其位于高密度脂蛋白（HDL）表面。卵磷脂上的脂肪酸通過(guò)HDL將轉(zhuǎn)移到未酯化的膽固醇上，使游離的膽固醇轉(zhuǎn)化成膽固醇酯，隨后由HDL轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟和生成類固醇[20]。B族I型清道夫受體（SR-B1）是HDL受體，參與HDL膽固醇酯的攝取，可以通過(guò)促使HDL與細(xì)胞接觸并改變胞膜上膽固醇的聚集來(lái)促使細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇的流出[21-22]。研究表明ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G1（ABCG1）也可以促進(jìn)成熟的HDL形成，并通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散的形式轉(zhuǎn)運(yùn)外周組織細(xì)胞膽固醇[23]。此外，ABCG1是細(xì)胞內(nèi)的一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可以將細(xì)胞內(nèi)的膽固醇運(yùn)送到細(xì)胞膜，協(xié)助ABCA1完成膽固醇的流出[24]。同時(shí)，HDL內(nèi)的膽固醇酯也可被膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白轉(zhuǎn)移到富含甘油三酯的脂蛋白上，剩下的HDL殘余顆粒變成LDL，被LDL受體通路移除或直接在肝臟內(nèi)變?yōu)槟懼?/p>

膽固醇的流出主要依賴于PPARγ-LXRα-ABCA1途徑排除細(xì)胞外，經(jīng)載脂蛋白ApoA1運(yùn)輸?shù)礁闻K代謝。PPAR過(guò)氧化物酶體增值物活化受體γ（PPAR-γ）可以通過(guò)上調(diào)肝X受體-α（LXR-α）的轉(zhuǎn)錄，繼而誘導(dǎo)涉及脂代謝基因的表達(dá)，如ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1（ABCA1）、ABCG1、SREBP-2、SREBP-1、載脂蛋白E（apoE）和清道夫受體B族I型（SR-BI）等[25]，均參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)。在HDL中，?；D(zhuǎn)移酶使膽固醇酯化，酯化的膽固醇由血漿蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白快速反復(fù)地送到VLDL或LDL[26]。有試驗(yàn)證明ABCA1基因的敲除可導(dǎo)致機(jī)體嚴(yán)重的HDL缺陷，而過(guò)表達(dá)ABCA1則會(huì)顯著提高血液中HDL的水平。此外，存在于胞內(nèi)的甾醇27羥化酶和細(xì)胞膜的小凹蛋白也可介導(dǎo)膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)和排出[27-29]，且這一作用并不經(jīng)過(guò)ABCAl等因子的介導(dǎo)[30]。

3.2.2 膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)因?yàn)橥庵芗?xì)胞無(wú)法降解膽固醇，而HDL能將膽固醇從外周細(xì)胞移出運(yùn)送至肝臟，在肝臟被重新循環(huán)利用或轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼}的形式最終隨糞便排出體外，這個(gè)過(guò)程叫做膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（reverse cholesterol transport，RCT）。細(xì)胞間隙作為細(xì)胞和毛細(xì)血管間代謝物質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換的場(chǎng)所，膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程常常發(fā)生在此[31]。首先，膽固醇從外周細(xì)胞里經(jīng)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體流出到載脂蛋白A-I（apoA-1）或HDL上，形成初期的HDL微粒（pre-βHDL），再經(jīng)過(guò)卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（LCAT）的酯化，從而增加新生的HDL（pre-βHDL）中的膽固醇酯，使其體積不斷增大，而密度不斷變小，相繼形成了成熟的HDL3以及HDL2（α-HDL）并釋放貧脂的apoA-l，進(jìn)一步促進(jìn)外周細(xì)胞內(nèi)的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)[32]。在血液經(jīng)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）介導(dǎo)下，HDL顆粒上的部分膽固醇酯可以與LDL、VLDL上的磷酯或甘油三酯進(jìn)行交換。當(dāng)HDL隨血液循環(huán)到達(dá)肝臟后，與肝細(xì)胞上的特異性的受體結(jié)合，其攜帶的膽固醇酯將進(jìn)入到肝臟。大部分進(jìn)入肝臟的膽固醇轉(zhuǎn)變成膽酸鹽，再經(jīng)肝膽管流入腸道，在腸道細(xì)菌群的作用下初級(jí)膽酸鹽轉(zhuǎn)變成了次級(jí)膽酸鹽。絕大部分膽酸鹽會(huì)進(jìn)行肝腸循環(huán)，一小部分的膽酸鹽以膽汁酸的形式隨糞便排出體外[33]。進(jìn)入肝臟的膽固醇一小部分沒(méi)有轉(zhuǎn)變成膽鹽，而是以膽固醇的形式直接分泌到膽汁中，其中大部分膽固醇又重新被小腸吸收[34]。自此，RCT與膽固醇流出一起構(gòu)成了一條可以把細(xì)胞內(nèi)過(guò)剩膽固醇排出體外的途徑，故膽汁沉積會(huì)導(dǎo)致膽固醇磷脂質(zhì)在血漿中積聚，其在外周組織沉積將引起膽固醇代謝紊亂。

4 小結(jié)

綜上可知，膽固醇的合成、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程較為復(fù)雜且受多種蛋白調(diào)控，目前學(xué)者對(duì)膽固醇在體內(nèi)的調(diào)節(jié)方式和途徑也有了詳細(xì)的研究結(jié)果。但關(guān)于膽固醇的合成過(guò)程還需要ATP供能和NADPH供氫，其代謝機(jī)制不是很清楚，需要進(jìn)一步深入研究。膽固醇的代謝失調(diào)將給機(jī)體帶來(lái)眾多不良影響，使肝脂代謝紊亂從而導(dǎo)致機(jī)體的健康受損。詳細(xì)的了解膽固醇在機(jī)體內(nèi)的代謝通路對(duì)未來(lái)防控和治療由于膽固醇引起的疾病提供重要的理論依據(jù)。

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Regulation of CholesterolMetabolism in Mammalian

Wang Yanhui,Zhang Hongyou*,Yang Wei*,Xia Cheng,Cao Yu
（College of Animal Science and Veterinary Medicine,Heilongjiang Bayi Agricultural University,Heilongjiang Daqing 163319）

Cholesterol as a steroid compounds exists widely in animal body,and it was an indispensable material in animal tissues and cells.Cholesterol is not only an important component of the cell membrane,but also participate in the synthesis of the steroid hormones and the vitamin D,and it will translated into many physiological active substances.The regulation of cholesterol level is a very complex process in the Organism,this paper will be from the cholesterol intake,biosynthesis,transport and other regulatory mechanisms to produce a review.

Cholesterol;Reverse Transport;Function;Metabolism

TS251.3

A

1672-9692(2016)11-0053-05

2016-08-28

王艷輝（1990-），女，碩士。

張洪友（1960-），男，教授，本科，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：臨床獸醫(yī)學(xué)。.

通訊作者：楊威（1985-），男，講師，博士。

國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（31502133）。