微衛(wèi)星不穩(wěn)定與結(jié)直腸癌臨床研究進(jìn)展

汪加亮 綜述，程勇審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，重慶400016）

微衛(wèi)星不穩(wěn)定與結(jié)直腸癌臨床研究進(jìn)展

汪加亮 綜述，程勇△審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，重慶400016）

結(jié)直腸腫瘤；DNA錯配修復(fù)；微衛(wèi)星不穩(wěn)定；綜述

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，WHO關(guān)于全球癌癥狀況的最新數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率在惡性腫瘤中居第4位，在腫瘤死亡原因中居第3位。結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐漸升高趨勢，成為危害人類生命健康的重要疾病。目前關(guān)于結(jié)直腸癌的發(fā)生一般認(rèn)為是涉及遺傳和環(huán)境等諸多因素相互作用所致的一個多步驟、多基因改變的復(fù)雜過程。而結(jié)直腸癌遺傳傾向是惡性腫瘤中最明顯的一個，目前已得到公認(rèn)。有研究發(fā)現(xiàn)遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC）與微衛(wèi)星序列有著重要關(guān)聯(lián)，且12%～15%散發(fā)結(jié)直腸癌有微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）現(xiàn)象［1-2］。目前研究證實，MSI結(jié)直腸癌生物學(xué)行為、預(yù)后及治療都有其相對特殊的一面。本文將從MSI與結(jié)直腸癌發(fā)生、病理特征、預(yù)后、化療及與結(jié)直腸癌相關(guān)基因之間的聯(lián)系作一綜述，進(jìn)一步探討MSI與結(jié)直腸癌的個體化治療。

1　MSI

1980年Wyman等首先提出微衛(wèi)星序列，該序列是由2～6個核苷酸組成，以二核苷酸的重復(fù)序列（CA/GT）n最為常見。正常細(xì)胞在增殖過程中，有完整的DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)，其可以及時發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星序列復(fù)制錯誤并迅速修正，使得微衛(wèi)星序列高保真復(fù)制，從而維持微衛(wèi)星穩(wěn)定。部分腫瘤在發(fā)生過程中由于DNA錯配修復(fù)功能缺陷（dMMR）不能及時發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星序列在復(fù)制過程中的錯誤，從而導(dǎo)致重復(fù)單位插入或缺失引起微衛(wèi)星序列長度的改變進(jìn)而導(dǎo)致MSI。目前的研究傾向認(rèn)為，由于細(xì)胞錯配修復(fù)系統(tǒng)功能受損導(dǎo)致微衛(wèi)星序列重復(fù)摻入或缺失，引起微衛(wèi)星序列長度發(fā)生改變，從而表現(xiàn)出MSI［1］。目前微衛(wèi)星檢測位點有5個，根據(jù)Bethesda標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定2個或以上的檢測位點不穩(wěn)定稱為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H），1個檢測位點不穩(wěn)定稱為低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-L），無檢測位點不穩(wěn)定稱為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）。

2　MSI與結(jié)直腸癌發(fā)生

目前關(guān)于結(jié)直腸癌發(fā)生與MSI的研究通常與DNA錯配修復(fù)相結(jié)合。研究傾向認(rèn)為，DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)存在缺陷（突變、沉默及甲基化）時會引起錯配修復(fù)蛋白（hMSH 2、hMSH 3、MSH6、hMLH1、hPMS1、hPMS2）表達(dá)減少或不表達(dá)，同時引起DNA修復(fù)能力下降，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生并表現(xiàn)出MSI，這種情況在結(jié)直腸癌發(fā)生中表現(xiàn)得更為突出。2003年Ericson等［3］報道，87%的HNPCC 有DNA錯配修復(fù)基因的蛋白表達(dá)缺失；而在散發(fā)的MSI-H結(jié)直腸癌中同樣呈現(xiàn)出錯配修復(fù)（MMR）蛋白表達(dá)缺失或明顯減少［4］。dMMR與MSI之間的關(guān)系在HNPCC和散發(fā)結(jié)直腸癌中不盡相同。在散發(fā)的MSI-H結(jié)直腸癌中以hMLH 1基因啟動子甲基化常見，從而引起hMLH1基因沉默導(dǎo)致相應(yīng)的MMR蛋白缺失或減少［5］。而在HNPCC中，hMLH1和hMSH2蛋白表達(dá)均顯著減少。由此可見，dMMR與MSI有顯著的一致性，二者及其相互作用成為結(jié)直腸癌發(fā)病的一個重要機(jī)制。

3　M SI與結(jié)直腸癌的臨床病理特征

2010年Huang等［6］研究發(fā)現(xiàn)，MSI-H結(jié)直腸癌患者發(fā)病年齡較早，分化程度低，且低分化腺癌及黏液腺癌多見，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及局部浸潤較為少見［7］。2015年瑞典科學(xué)家Birgisson等［7］在研究中同樣指出，MSI-H結(jié)直腸癌多發(fā)生在右半結(jié)腸，腫瘤分化程度相對較低。2013年李新霞等［8］發(fā)現(xiàn)，MSI-H結(jié)直腸癌分化差，表現(xiàn)出黏液分化、絨毛乳頭狀結(jié)構(gòu)、腫瘤間質(zhì)Crohn反應(yīng)，而MSI與患者年齡、性別、部位等無顯著相關(guān)性。上述各項研究一致證實，MSI結(jié)直腸癌分化程度低且低分化腺癌及黏液腺癌多見，但較少發(fā)生局部浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；研究傾向認(rèn)為MSI與結(jié)直腸癌發(fā)病部位有關(guān)，且以右半結(jié)腸多見。對于MSI與結(jié)直腸癌患者的性別、發(fā)病年齡之間的關(guān)系目前仍有爭議，有待進(jìn)一步研究確定。

4　MSI與結(jié)直腸癌預(yù)后

大量臨床觀察、回顧性研究及meta分析均證實，MSI與結(jié)直腸癌預(yù)后有著密切關(guān)聯(lián)。Gryfe等［9］對607例散發(fā)結(jié)直腸癌患者的預(yù)后進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，MSI-H結(jié)直腸癌患者對比MSS患者具有顯著的生存優(yōu)勢，該研究首先發(fā)現(xiàn)MSI是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨立判斷指標(biāo)。隨后多項針對Ⅱ/Ⅲ期結(jié)直腸癌（沒有行術(shù)后化療）患者的研究證實，MSI-H患者總生存期（OS）及無病生存期（DFS）明顯延長［10-11］。2005年一篇薈萃32項研究、囊括78 642例結(jié)直腸癌患者的meta分析顯示，MSI-H對于結(jié)直腸癌的相對危險度為0.65，顯示MSI對結(jié)直腸癌患者的保護(hù)作用，其中對Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的保護(hù)作用最顯著，Ⅱ期次之［12］。2013年徐燕等［13］關(guān)于MSI結(jié)直腸癌與預(yù)后的meta分析顯示，MSI-H對于患者OS及DFS有明顯保護(hù)作用。同樣，Guastadisegni等［14］對31項研究進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)，MSI-H結(jié)直腸癌患者的生存率與總體生存率比值比為0.6，無瘤生存率比值比與之相近，為0.58，從而證明腫瘤患者的MSI與其良好預(yù)后有密切關(guān)系。Benatti等［15］對Ⅰ～Ⅳ期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行了研究，其中Ⅱ期患者491例，Ⅲ期461例，Ⅰ期126例，Ⅳ期184例，發(fā)現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ期的MSI-H結(jié)直腸癌患者預(yù)后較MSS者好，而Ⅰ期和Ⅳ期腫瘤則沒有此類優(yōu)勢，考慮與入組的Ⅰ、Ⅳ期患者較少有關(guān)?？傮w來講，結(jié)直腸癌患者良好預(yù)后與其MSI間有明確關(guān)聯(lián)。但結(jié)合腫瘤分期，目前比較一致的觀點是Ⅱ/Ⅲ期結(jié)直腸癌患者可從MSI中獲益，但對于Ⅰ/Ⅳ期的患者能否獲益目前的研究仍不確定。

關(guān)于結(jié)直腸癌患者能從MSI中獲益的具體機(jī)制尚不明確，目前主要有以下幾種觀點。（1）環(huán)氧化酶-2 （COX-2）途徑：COX-2可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、抑制凋亡及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。張英輝等［16］研究發(fā)現(xiàn)，COX-2的表達(dá)量與MSI呈負(fù)相關(guān)。（2）腫瘤浸潤性T細(xì)胞途徑：MSI陽性結(jié)直腸癌患者癌組織中有一定數(shù)量的腫瘤浸潤性T細(xì)胞，這些T細(xì)胞中有潛在活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，MMR突變產(chǎn)生的新肽鏈可激活此類細(xì)胞產(chǎn)生特異性T細(xì)胞，從而發(fā)生特異性細(xì)胞免疫引起腫瘤細(xì)胞溶解［17］。Drescher等［18］研究發(fā)現(xiàn)，MSI-H患者癌組織中的CD8+T細(xì)胞的檢出率明顯高于MSH-L患者?？傊?，關(guān)于結(jié)直腸良好預(yù)后與MSI的具體生物學(xué)機(jī)制尚不清楚，有待科學(xué)實驗及臨床研究進(jìn)一步明確。

5　MSI與結(jié)直腸癌化療

由同病標(biāo)準(zhǔn)化同治轉(zhuǎn)向個體化治療是21世紀(jì)腫瘤治療追尋的一個目標(biāo)，MSI在結(jié)直腸癌治療中的指導(dǎo)作用也成為現(xiàn)階段研究一個熱點。

手術(shù)治療目前仍是結(jié)直腸癌治療最有效的治療手段，結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療的地位也得到廣泛認(rèn)可。Ⅲ期患者化療效果基本得到公認(rèn)，但關(guān)于Ⅱ期患者化療與否目前仍有爭議。為了更好掌控化療在Ⅱ/Ⅲ期患者中的作用，腫瘤個體化治療已成為研究的熱點，MSI在化療中的預(yù)測作用便是其中的重要組成部分，特別是以5-氟尿嘧啶（5-Fu）為基礎(chǔ)的化療與MSI預(yù)測作用之間關(guān)系的研究。從2011年開始，NCCN指南便明確指出，Ⅱ期結(jié)直腸癌患者伴MSI-H時預(yù)后好，不會從5-Fu輔助化療中獲益，推薦Ⅱ期患者應(yīng)行MMR檢查，分化差的病理類型如果伴MSI-H則不認(rèn)為是高危因素，不推薦行化療。目前有以下臨床研究與此項結(jié)論是一致的。Sargent等［19］在其系列臨床研究中發(fā)現(xiàn)，以5-Fu為基礎(chǔ)的化療方案對pMMR和Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌患者有效，可提高其DFS，但對于dMMRⅡ期結(jié)直腸癌患者則無此療效，甚至對MSI結(jié)直腸癌患者有危害，可顯著降低其DFS 和OS。法國Des Guetz等［20］對Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌行根治術(shù)后患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，MSI-H患者不能從以5-Fu為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療中獲得更佳的無復(fù)發(fā)生存期，而MSS患者可從5-Fu為基礎(chǔ)的輔助化療中獲益。2013年徐燕等［13］在對30篇文獻(xiàn)，包含12 530例病例進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)，MSS患者行以5-Fu為基礎(chǔ)的化療生存率明顯提高，生存率為51.5%；而MSI-H患者行5-Fu為基礎(chǔ)的化療與未化療者比較，雖然生存率有提高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與上述臨床試驗相對應(yīng)的基礎(chǔ)研究同樣證實了上述結(jié)論。Meyers等［21］研究表明，5-Fu處理結(jié)腸癌細(xì)胞系后，hMLH1陰性者（此類患者通常為MSI患者）較陽性者更具有抵抗性，其機(jī)制可能是5-Fu損傷DNA但對細(xì)胞的損傷可能是非致死性的，LMLH1陽性者修復(fù)能力強(qiáng)，若損傷不能修復(fù)時便會停滯細(xì)胞周期，甚至啟動凋亡程序，而陰性者識別、修復(fù)損傷的能力弱，不能產(chǎn)生觸發(fā)細(xì)胞凋亡的信號，從而導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性增加，引起耐抗癌藥物突變體出現(xiàn)。Tajima等［22］進(jìn)一步證實，hMLH1和hMLH2的二聚體可以與5-Fu特異性結(jié)合而引起細(xì)胞凋亡。綜上所述，可以將MSI-H作為Ⅱ/Ⅲ期結(jié)直腸癌用5-Fu為基礎(chǔ)化療的預(yù)測指標(biāo)，特別是對Ⅱ期患者術(shù)后輔助化療有著獨特的指導(dǎo)作用，即MSI-H的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者預(yù)后相對較好，以5-Fu為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療不能使之獲益。

然而有研究顯示，MSI-H這種獨特的預(yù)測作用會因聯(lián)合用藥而減弱或消失，Ⅲ期MSI-H結(jié)直腸癌患者接受5-Fu與伊立替康或5-Fu與奧沙利鉑的聯(lián)合化療其預(yù)后與接受同樣化療方案的MSS患者相似或更好［23-24］。這就需要進(jìn)一步探究MSI與伊立替康及奧沙利鉑之間的關(guān)聯(lián)。

關(guān)于MSI在Ⅳ期結(jié)直腸癌患者化療中的預(yù)測作用目前尚無統(tǒng)一定論。Liang等［25］和Brueckl等［26］研究發(fā)現(xiàn)，MSI-HⅣ期結(jié)直腸癌患者與MSS患者比較，以5-Fu為基礎(chǔ)的化療可以帶來更好的預(yù)后。近年吳宇辰等［27］研究發(fā)現(xiàn)，與Ⅳ期MSS患者比較，MSI患者可從奧沙利鉑與5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療中獲得更好的PFS及疾病控制率，且MSI可以作為PFS的獨立預(yù)測因素。然而Müller等［28］和Koopman等［29］研究則提示，對比MSS結(jié)直腸癌患者，以5-FU為基礎(chǔ)的化療（或聯(lián)合奧沙利鉑）并不能使MSI-HIV期結(jié)直腸癌患者生存獲益。關(guān)于MSI在Ⅳ期結(jié)直腸癌化療中的預(yù)測作用目前尚未被認(rèn)可，主要基于Ⅳ期MSI-H的結(jié)直腸癌患者相對較少，缺乏大數(shù)據(jù)研究；同時，由于研究對象化療前的處理方案不同，亦會對研究對象的結(jié)局產(chǎn)生顯著不同；應(yīng)注意Ⅳ結(jié)直腸癌患者腫瘤本身生物學(xué)特性的差別，如轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶可能有不同的分子生物學(xué)變化。

6　MSI與其他基因

6.1MSI與BRAF基因聯(lián)合檢測鑒別診斷MSI-H結(jié)直腸癌及HNPCC研究顯示，BRAF基因突變只可能發(fā)生在MSI-H散發(fā)結(jié)直腸癌中而不發(fā)生在HNPCC中，目前考慮MSI-H散發(fā)結(jié)直腸癌中BRAF基因突變可能與hMLH1甲基化相關(guān)，87%hMLH1甲基化的結(jié)直腸癌細(xì)胞系中有BRAF基因突變，而hMLH1未甲基化的細(xì)胞系中BRAF突變率僅有4%［30］。

6.2MSI探究與新靶向治療研究發(fā)現(xiàn)，LY-294002和西羅莫司（PI3K/ATK/mTOR信號通路靶向劑）會抑制MSI腫瘤的表達(dá)［31］，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步明確了MSI腫瘤的PI3K/ATK/mTOR信號通路，有助于研發(fā)新的靶向治療劑。

7　小結(jié)與展望

MSI與結(jié)直腸癌的發(fā)生有著密切的關(guān)聯(lián)，特別是HNPCC綜合征，部分結(jié)直腸癌的獨特臨床病理特征及生物學(xué)行為與MSI也呈現(xiàn)出一定的相關(guān)性。MSI-H結(jié)直腸癌表現(xiàn)出相對良好的預(yù)后，同時，在臨床化療中也有其獨特的指導(dǎo)作用，特別是Ⅱ期患者。通過結(jié)合檢測BRAF基因突變情況有利于HNPCC綜合征的診斷。隨著對MSI的進(jìn)一步研究，將有利于研究者進(jìn)一步明確MSI與結(jié)直腸癌發(fā)生的具體機(jī)制，聯(lián)合其他分子生物學(xué)指標(biāo)更好地判斷結(jié)直腸癌預(yù)后及指導(dǎo)臨床化療，為腫瘤從同病標(biāo)治轉(zhuǎn)向個體化治療提供依據(jù)。

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（2015-12-07）