氯吡格雷抵抗的影響因素及其在冠心病中的研究進(jìn)展*

唐蕓綜述，馬厚勛審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，重慶400016）

·綜述·

氯吡格雷抵抗的影響因素及其在冠心病中的研究進(jìn)展*

唐蕓綜述，馬厚勛△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，重慶400016）

氯吡格雷抵抗；基因多態(tài)性；質(zhì)子泵抑制劑；冠心?。痪C述

氯吡格雷是第二代噻吩吡啶類藥物，在血小板表面選擇性并不可逆地阻斷腺苷二磷酸（ADP）受體，從而抑制血小板聚集［1］。其通過肝細(xì)胞色素P450（CYP450）轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物，該轉(zhuǎn)化經(jīng)過2個(gè)步驟，涉及許多種酶，如：CYP1A2、CYP2C19、CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4、CYP35和PON1，其中CYP2C19被認(rèn)為參與了上述2個(gè)步驟［2］。有研究表明，氯吡格雷的臨床療效被基因多態(tài)性限制［3］，盡管使用負(fù)荷劑量300 mg，隨后維持劑量75 mg的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，仍然有約30%的患者在負(fù)荷劑量24h后測試顯示高血小板活性，從而提出了氯吡格雷抵抗（CR），且普遍認(rèn)為CR與再發(fā)缺血事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［4-6］。導(dǎo)致CR的機(jī)制可能是多因素的，包括外在和內(nèi)在因素：（1）外在因素有患者不遵醫(yī)囑，服用不恰當(dāng)劑量或減少劑量和藥物之間的相互作用；（2）內(nèi)在因素包括血小板高反應(yīng)性、藥物經(jīng)腸道吸收變異性，以及基因多態(tài)性。本文從CR的基因和非基因因素，尤其是CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷與P-糖蛋白（PPIs）之間的相互作用及其對(duì)冠心病預(yù)后的影響作一綜述。

1　CYP2C19基因多態(tài)性分型及其種族差異

有研究表明，CYP2C19基因的高度多態(tài)性造成氯吡格雷效應(yīng)的多樣性［7-10］。攜帶正常野生型等位基因CYP2C19*1/*1可以編碼正常酶活性而使氯吡格雷前體藥物轉(zhuǎn)化成活性形式。CYP2C19的一個(gè)常見的單核苷酸多態(tài)（SNP）在681位上的腺嘌呤（A）取代了鳥嘌呤（G）導(dǎo)致蛋白無酶活性，此型被定義為CYP2C19*2等位基因（功能缺失基因）。相反，在806位上的胸腺嘧啶（T）取代胞嘧啶（C）將會(huì)增加酶活性，即CYP2C19*17（功能增強(qiáng)等位基因）。其他不常見的變體包括CYP2C19 *3、CYP2C19*4、CYP2C19*5、CYP2C19*6、CYP2C19*7和CYP2C19*8，這些均與降低酶活性有關(guān)。根據(jù)酶的活性可將其分為不同的代謝表型，攜帶2個(gè)正常等位基因（*1/*1）的是強(qiáng)代謝型；攜帶1個(gè)功能缺失等位基因（*1/*2）的是中代謝型；攜帶2個(gè)功能缺失等位基因（*2/ *2）的是弱代謝型；攜帶1個(gè)或2個(gè)功能增強(qiáng)等位基因（*1/*17，*17/*17）的是超代謝型。越來越多的研究結(jié)果顯示，該基因多態(tài)性除了具有個(gè)體差異還有種族差異，最常見的是CYP2C19*2和CYP2C19*17等位基因［9，11］。如Man等［12］報(bào)道中國人群中CYP2C19*2的攜帶頻率為32.3%，較高加索（15.0%）及非洲人群（19.2%）顯著增高。Tang等［13］指出，中國人群中攜帶CYP2C19*2突變者的頻率約為57.3%；而對(duì)于功能增強(qiáng)基因，Sim等研究指出中國人群中攜帶CYP2C19*17基因的頻率約為4%，較瑞典人和黑種人的18%低。

2　CYP2C19及其他基因型對(duì)CR的影響

CYP2C19基因型僅解釋了CR的一部分。一項(xiàng)對(duì)429例接受標(biāo)準(zhǔn)氯吡格雷治療的阿米什人的全基因研究證實(shí)，CYP2C19基因型參與ADP激活血小板聚集過程的變異［8］。有趣的是，與CR關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的被發(fā)現(xiàn)是rs12777823多態(tài)性，這與CYP2C19*2等位基因相關(guān)的結(jié)果不同。而CYP2C19*2等位基因（該研究群體中30.8%雜合子和2.1%純合子）僅解釋了12%的CR，另外10%的變異因素有年齡、體質(zhì)量指數(shù)、三酰甘油水平等。因此，接近78.0%的變異原因仍然不明確，表明CYP2C19的其他遺傳變異體可能是很重要的［8］。

據(jù)推測，ABCB1基因變異導(dǎo)致P-gp過度表達(dá)，從而減少腸道對(duì)氯吡格雷的吸收，這可能導(dǎo)致CR并影響臨床預(yù)后。然而，有關(guān)這種遺傳變異的數(shù)據(jù)研究是局部的。一些研究表明，ABCB1基因C3435T多態(tài)性對(duì)氯吡格雷的生物利用度有顯著影響。對(duì)于有冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈造影術(shù)（PCI）（n1/460）術(shù)前服用了氯吡格雷600 mg負(fù)荷劑量的患者，變異C3435T（TT）的純合子較雜合子（CT）和野生型（CC）其氯吡格雷的峰值濃度（Cmax）和藥時(shí)曲線下面積（AUC）明顯降低（CmaxP1/40.001；AUC P1/40.0006），氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC遵循類似的模式。另一項(xiàng)研究也表明，對(duì)于行PCI術(shù)的ACS患者，后續(xù)接受氯吡格雷治療，其TT純合子具有更高的高血小板反應(yīng)性及低氯吡格雷效應(yīng)［14］，這些數(shù)據(jù)與TRITON-TIMI 38研究的藥理學(xué)分析一致，其表明接受氯吡格雷治療的TT純合子攜帶者其藥物活性代謝產(chǎn)物和血小板聚集率更低［15］。但目前就ABCB1基因C3435CT對(duì)其臨床預(yù)后的影響尚無定論，如TRITONTIMI 38藥物遺傳學(xué)分析研究表明［15］，TT攜帶者較CT或野生型CC攜帶者在死亡復(fù)合終點(diǎn)、心肌梗死（MI）、卒中方面的風(fēng)險(xiǎn)更高［比值比（OR）1.72，95%CI 1.22～2.44；P1/40.002］；Simon等［16］報(bào)道，在接受氯吡格雷治療的急性MI患者中，攜帶C3435T變異體（CT或TT）較野生型（CC）等位基因者在死亡復(fù)合終點(diǎn)、急性心肌梗死（AMI）、卒中方面有更高的風(fēng)險(xiǎn)；而Wauentin等［17］的研究卻發(fā)現(xiàn)，不論是純合子或是雜合子，其不良預(yù)后并沒有受到C3435T變異體的影響。上述研究表明，無論是ABCB1變異體還是CYP2C19基因型都可能是心血管風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測因子。

另一個(gè)導(dǎo)致CR的基因可能是PON1，其是氯吡格雷生物活化的限速酶，該基因的Q192R多態(tài)性已被證實(shí)能影響氯吡格雷活性代謝物形成速率［18］。Bouman等［18］研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后接受氯吡格雷治療的CAD患者，攜帶Q192R（QQ）純合子與雜合子（QR）和野生型（RR）相比，其血漿PON1活性、活性代謝產(chǎn)物血藥濃度、血小板抑制率均降低；Q192R（QQ）純合子較雜合子（QR）和野生型（RR）支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)升高（OR 3.6；95%CI 1.6～7.9；P1/40.003）。Chen等［19］研究發(fā)現(xiàn)，行PCI術(shù)（n= 336）后接受氯吡格雷治療的中國患者，攜帶PON1192Q等位基因者其血小板聚集率的基線水平和術(shù)后1個(gè)月時(shí)較未攜帶者顯著增高（P=0.010和0.024）。然而，Tresukosol等［20］研究并未發(fā)現(xiàn)（n=70）PON1基因多態(tài)性（PON1 Q192R）與CR之間有明顯相關(guān)性（標(biāo)化后OR= 1.13，95%CI 0.70～1.82；P=0.622）；中國曹桂花等［21］、黃勤等［22］對(duì)PCI術(shù)后患者的研究也得到相似結(jié)果，即PON1基因多態(tài)性（PON1Q192R）與CR的發(fā)生無關(guān)。

3　CYP2C19基因多態(tài)性與不良心血管事件（MACE）

在TRITON-TIMI38試驗(yàn)中，患者均接受氯吡格雷治療，結(jié)果顯示，攜帶至少1個(gè)CYP2C19功能缺失等位基因者增加了53%的心血管死亡、AMI或卒中風(fēng)險(xiǎn)［危險(xiǎn)比（HR］1.53；95%CI 1.07～2.19；P1/40.01），且其支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍（HR 3.09；95%CI 1.19～8.00；P1/40.02）。Mega等［23］報(bào)道一項(xiàng)對(duì)接受氯吡格雷治療涉及9項(xiàng)研究、9 685例患者（其中91.3%接受PCI，54.5%發(fā)生ACS）的薈萃分析結(jié)果顯示，與不攜帶CYP2C19*2等位基因的相比，攜帶1個(gè)*2等位基因者的復(fù)合終點(diǎn)事件顯著增高（HR 1.55；95%CI 1.11～2.17；P1/40.01），而攜帶2個(gè)*2等位基因者更高（HR 1.76；95%CI 1.24～2.50；P1/40.002），且其支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)分別增加了2.67和3.97倍。基因型信息和功能測試（GIFT）的亞研究GRAVI TAS數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，與未攜帶*2等位基因相比，攜帶1個(gè)或2個(gè)*2等位基因者標(biāo)化后的HR（95%CI）在心血管死亡和支架內(nèi)血栓形成分別是1.07（0.91～1.25）和1.67（1.09～2.56）。中國Xie等［24］對(duì)PCI術(shù)后1 068例患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19*2、*3等位基因與MACE相關(guān)，多因素回歸分析顯示，CYP2C19功能缺失基因可能是支架內(nèi)血栓和整體死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

另外，有關(guān)氯吡格雷效應(yīng)增加與出血事件的關(guān)系研究數(shù)據(jù)相對(duì)較少。Sibbing等［25］研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19*17等位基因有增強(qiáng)氯吡格雷效應(yīng)的作用，并使出血風(fēng)險(xiǎn)增高4倍，但對(duì)其缺血事件的發(fā)生并無保護(hù)作用。

4　氯吡格雷效應(yīng)和CYP2C19基因型與PPIs之間的相互作用

目前氯吡格雷與PPIs相互作用對(duì)冠心病患者預(yù)后的影響越來越受關(guān)注。體外生物研究表明，PPIs尤其是奧美拉唑通過對(duì)肝CYP2C19底物的競爭可減弱氯吡格雷的抗血小板效果，盡管有理論和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)支持PPIs和氯吡格雷之間的相互作用，但其臨床意義目前仍不明確。一項(xiàng)注冊(cè)數(shù)據(jù)（n1/42066）回顧性分析顯示，對(duì)于MI和支架植入患者同時(shí)使用氯吡格雷和PPI較單獨(dú)使用氯吡格雷其再住院風(fēng)險(xiǎn)增高［26］。在FAST-MI注冊(cè)研究中，Simon等［27］研究（n1/43670）報(bào)道，氯吡格雷與PPI聯(lián)用的不良預(yù)后與攜帶CYP2C19*2/*2基因型有關(guān)，攜帶該基因者隨訪至1年時(shí)，其聯(lián)用PPI組的不良事件發(fā)生率較高（15.8%vs 6.7%）。后續(xù)的研究中，Depta等［28］收集2 062例接受氯吡格雷治療的AMI患者，根據(jù)基因表型分為CYP2C19*2、CYP2C19*17及CYP2C19*1純合子三組，隨訪1年后該研究并未發(fā)現(xiàn)三組患者PPI的使用與其死亡率有相關(guān)性。該項(xiàng)數(shù)據(jù)還顯示，在AMI接受氯吡格雷治療的白種人中，聯(lián)合使用PPI者與未使用者相比，心源性再住院率較高（HR 2.05，95%CI 1.26～3.33；P1/40.003），且攜帶CYP2C19*2等位基因者隨訪1年時(shí)的心源性再住院率升高。故根據(jù)上述研究可認(rèn)為，氯吡格雷與PPIs間存在相互作用，但其對(duì)冠心病患者臨床預(yù)后的影響還需要更多的試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

5　小結(jié)

基因型對(duì)氯吡格雷效應(yīng)的影響可能對(duì)臨床醫(yī)生更有意義?；谶@個(gè)原因，通過基因檢測篩查氯吡格雷敏感基因型，減少氯吡格雷抵抗，可能成為一個(gè)合理的治療策略。通過一次基因檢測可以使對(duì)氯吡格雷敏感的患者能有效利用該藥，而不需換用新型的抗血小板藥物，從而獲得顯著的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。但目前的臨床問題是，單獨(dú)利用CYP酶基因型是否足夠證實(shí)CR存在和使用替代治療。據(jù)估計(jì)，氯吡格雷反應(yīng)存在個(gè)體差異性，有83%是由于遺傳效應(yīng)，但目前對(duì)基因突變體的研究僅能解釋其中的一小部分效應(yīng)。單獨(dú)使用CYP2C19基因型并不能完全解釋CR存在及臨床預(yù)后的差異，其他基因如ABCB1和PON1突變體似乎也是重要的靶點(diǎn)。而有關(guān)基因型指導(dǎo)氯吡格雷治療對(duì)其臨床預(yù)后的影響研究，還沒有足夠的前瞻性對(duì)照試驗(yàn)研究證據(jù)支持，當(dāng)有足夠臨床數(shù)據(jù)支持基因指導(dǎo)氯吡格雷治療減少缺血和出血事件發(fā)生率時(shí)，才有可能對(duì)所有高危患者行基因檢測，用以指導(dǎo)臨床防治工作。

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A

1009-5519（2016）19-2987-03

國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目（國衛(wèi)辦醫(yī)函［2013］544號(hào)）。△

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（2016-03-29

2016-05-09）