先天性粒細(xì)胞減少癥的研究進(jìn)展

蘇霞麗綜述，陳建斌審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶400016）

先天性粒細(xì)胞減少癥的研究進(jìn)展

蘇霞麗綜述，陳建斌△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶400016）

粒細(xì)胞缺乏；中性粒細(xì)胞減少；周期性；綜合征；綜述

先天性粒細(xì)胞減少癥是指患者外周血中性粒細(xì)胞絕對值減少而引發(fā)的一組異質(zhì)性遺傳綜合征，包括重型先天性中性粒細(xì)胞減少癥（severe congenital neutropenia，SCN）、周期性中性粒細(xì)胞減少癥（cyclic neutropenia，CN）、家族性良性慢性中性粒細(xì)胞減少癥及網(wǎng)狀組織發(fā)育不全等一系列疾病。本文著重介紹先天性中性粒細(xì)胞減少癥中的2種類型：SCN和CN。近年來相關(guān)學(xué)者在分子水平上對先天性粒細(xì)胞減少癥進(jìn)行了一系列的研究，取得較好的成效?，F(xiàn)將SCN和CN的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及相應(yīng)的治療措施綜述如下，以期為今后靶向治療提供理論依據(jù)。

1　先天性粒細(xì)胞減少癥概述

目前先天性粒細(xì)胞減少癥暫無統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)，可根據(jù)受累部位分為非綜合性先天性粒細(xì)胞減少癥和綜合性先天性粒細(xì)胞減少癥，前者僅血液系統(tǒng)單獨(dú)受累，后者除中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少外同時(shí)合并皮膚、大腦、心臟、胰腺、泌尿生殖系統(tǒng)的病變［1-2］。SCN患者易反復(fù)發(fā)生中耳炎、咽喉炎、蜂窩組織炎、肺炎及骨髓炎等嚴(yán)重的細(xì)菌感染，部分患者可轉(zhuǎn)變?yōu)楣撬柙錾惓＞C合征（myelodysplastic syndrome，MDS）/急性髓系白血病（acute myeloidleukemia，AML），對患者的生命安全構(gòu)成極大威脅。然而有研究結(jié)果顯示，并非所有中性粒細(xì)胞減少均會(huì)導(dǎo)致病癥發(fā)生，如中東地區(qū)的一些民族和某些非洲后裔中存在良性種族性中性粒細(xì)胞減少癥［3］。

1.1SCN瑞典兒科醫(yī)生Kostmann于1956年對SCN進(jìn)行了首次詳細(xì)描述，故SCN又名Kostmann綜合征。SCN患者骨髓象特征表現(xiàn)為粒細(xì)增生低下、成熟障礙，外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)通常低于0.5×109L-1。易反復(fù)出現(xiàn)臍炎、肺炎、皮膚膿腫、敗血癥等細(xì)菌感染，長期中性粒細(xì)胞缺乏患者容易發(fā)生侵襲性真菌感染。SCN是一種與多個(gè)基因突變相關(guān)的異質(zhì)性遺傳性綜合征［4-6］，目前發(fā)現(xiàn)有20多種基因與SCN發(fā)病有關(guān)，每個(gè)基因突變類型又有不同的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)。

1.1.1中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶基因（ELA2/ELANE）突變該基因位于常染色體19p13.3，包含5個(gè)外顯子及4個(gè)內(nèi)含子，編碼中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶主要由早幼粒細(xì)胞和幼稚單核細(xì)胞合成，存在于成熟中性粒細(xì)胞的初級顆粒。ELA2/ELANE突變是SCN最常見的突變類型［5-6］，目前已發(fā)現(xiàn)104種ELA2/ ELANE突變類型。該基因有多種突變形式，如錯(cuò)義突變、移碼突變、終止子突變、缺失或插入等，其中以錯(cuò)義突變最常見。移碼突變與膿腫形成及MDS/AML相關(guān)，終止子突變有進(jìn)展為AML的風(fēng)險(xiǎn)，C151Y、G214R 2種錯(cuò)義突變類型極易發(fā)生AML。這些高風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生可能與氨基酸置換后蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常和電荷數(shù)量及極性改變相關(guān)［7］。Skokowa等［8］認(rèn)為，ELA2/ELANE突變后細(xì)胞高表達(dá)多功能轉(zhuǎn)錄因子5（STAT5）可能與MDS/AML發(fā)生有關(guān)。最新研究認(rèn)為，ELA2/ELANE中編碼甲硫氨酸的起始密碼子突變，可促使蛋白質(zhì)的翻譯從下游內(nèi)部的起始密碼子開始，產(chǎn)生大量截?cái)噱e(cuò)位的氨基酸多肽積存于細(xì)胞核中，導(dǎo)致MDS/AML的發(fā)生［9］。ELA2/ELANE突變后合成大量結(jié)構(gòu)、功能異常的彈性蛋白酶積存于中性粒細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，彈性蛋白酶錯(cuò)位分布可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)，將增加分子伴侶、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的降解和促凋亡基因的轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞凋亡發(fā)生，即未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）［6-7，10-11］是SCN的主要發(fā)病機(jī)制。部分學(xué)者提出ELA2/ELANE突變可引起信號通路的異常，從而導(dǎo)致SCN的發(fā)生。中性粒細(xì)胞成熟過程中的淋巴增強(qiáng)因子-1（lymphoid enhancer factor-1，LEF-1）是一個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子，可激活CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α （C/EBPα）的表達(dá)，從而促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖分化。ELA2/ ELANE突變后，SCN患者LEF-1的表達(dá)和功能明顯受損，無法調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子PU.1的表達(dá)，影響中性粒細(xì)胞生成的轉(zhuǎn)錄因子C/EBPα的表達(dá)，阻礙中性粒細(xì)胞成熟，最終導(dǎo)致中性粒細(xì)胞缺乏［8，12］。Nayak等［13］認(rèn)為，粒細(xì)胞的生成是一個(gè)完整的反饋通路。ELA2/ELANE突變后，人源全長重組蛋白5（PFAAP5）和異常中性粒彈性蛋白酶相互作用干擾鋅指結(jié)構(gòu)獨(dú)立生長因子1（GFI1）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，擾亂中性粒細(xì)胞生成的完整信號通路，可能導(dǎo)致粒細(xì)胞生成受阻。

1.1.2葡萄糖-6-磷酸脫氫酶催化亞基3（G6PC3）突變

G6PC3基因突變患者大多合并發(fā)育異常，主要表現(xiàn)為皮膚淺表靜脈突出、泌尿生殖系統(tǒng)畸形和心血管系統(tǒng)異常，如房間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、肺動(dòng)脈高壓、心臟瓣膜發(fā)育異常［14-15］?；颊哂锈赖娘L(fēng)險(xiǎn)，考慮與突發(fā)惡性心律失常相關(guān)，而G6PC3突變引起MDS/AML的發(fā)生率則相對較低。既往研究報(bào)道骨髓呈造血阻滯特征，但Desplantes等［15］觀察了14例法國登記處G6PC3突變的SCN患者，骨髓粒細(xì)胞造血比例正常，無造血停滯，但粒細(xì)胞染色質(zhì)濃聚明顯，10%的患者出現(xiàn)小巨核細(xì)胞，導(dǎo)致無效造血，外周血中性粒細(xì)胞嚴(yán)重減少。這不同于以往的造血停滯現(xiàn)象，值得研究者注意。G6PC3基因位于常染色體17q21，包含6個(gè)外顯子，目前已發(fā)現(xiàn)33種突變類型，包括19種錯(cuò)義突變，4種無義突變，3種剪接突變，7種缺失或插入突變［16］，以常染色體隱性遺傳為主要表現(xiàn)。G6PC3編碼葡萄糖-6-磷酸酶β（G6P β），其位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)膜上，催化葡萄糖-6-磷酸（G6P）水解為葡萄糖和磷酸。該基因突變后細(xì)胞膜上的G6PC3表達(dá)減少，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)糖代謝紊亂，中性粒細(xì)胞功能障礙，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加，UPR激活，中性粒細(xì)胞凋亡增加［16-17］。

1.1.3粒細(xì)胞集落刺激因子受體（G-CSFR）基因突變粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和骨髓粒細(xì)胞表面G-CSFR特異性結(jié)合，促進(jìn)粒細(xì)胞增殖、分化、成熟。G-CSFR基因突變可分為兩類，即獲得性突變和先天性突變。GCSFR突變SCN患者骨髓無造血停滯現(xiàn)象，表明存在不依賴G-CSF信號傳導(dǎo)通路調(diào)控中性粒細(xì)胞生成。獲得性突變多表現(xiàn)為G-CSFR胞內(nèi)段截?cái)嗍軗p，增強(qiáng)了信號傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子STAT的活動(dòng)，可通過激活酪氨酸激酶信號導(dǎo)致SCN向MDS/AML轉(zhuǎn)化［8，18］。先天性突變G-CSFR胞外段受累，表達(dá)低反應(yīng)受體，可通過擾亂正常配體鏈接而影響受體細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致對G-CSF治療無反應(yīng)［18］。

1.1.4凋亡調(diào)節(jié)蛋白HS1相關(guān)蛋白X1（HAX1）和腺苷激酶-2（AK2）基因突變HAX1突變以常染色體隱性遺傳為特征。該基因編碼BCL-2家族相關(guān)抗凋亡蛋白，主要位于線粒體內(nèi)，部分產(chǎn)物位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)。HAX1基因突變后導(dǎo)致線立體內(nèi)膜電位閾值降低，激活促凋亡基因BAX，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。迄今知曉的HAX1 mRNA前體有A、B 2種剪接體。A型剪接體受累僅表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，B型剪接體主要位于神經(jīng)系統(tǒng)，受累時(shí)除中性粒細(xì)胞減少外，還伴發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)異常［12，19］。Roques等［20］研究表明，HAX1基因突變的SCN患者，行造血干細(xì)胞移植幾乎對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育無影響。AK2基因突變遺傳規(guī)律同HAX1，位于線粒體內(nèi)膜間隙，參與線粒體能量代謝，該基因突變后導(dǎo)致內(nèi)膜電位受損，加速細(xì)胞凋亡。

1.1.5濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征（WAS）和GFI1基因突變WAS突變可表現(xiàn)為X染色體隱性遺傳，該基因編碼的WAS蛋白只在造血細(xì)胞中表達(dá)，突變后導(dǎo)致WAS蛋白構(gòu)象改變，增加肌動(dòng)蛋白多聚化，影響細(xì)胞增殖、分裂，加速細(xì)胞凋亡［21］。臨床多表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少，吞噬活性喪失。GFI1是一種調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄抑制因子。GFI1基因突變后可使中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶表達(dá)增加，CCAAT-增強(qiáng)子結(jié)合蛋白 ε （C/EBPε）表達(dá)上調(diào)，可抑制G-CSF誘導(dǎo)的粒細(xì)胞分化增殖，導(dǎo)致骨髓細(xì)胞過早凋亡，GFI1基因突變髓系分化受阻，單核細(xì)胞比例相對增加［22］。臨床常伴有骨質(zhì)疏松。盡管越來越多的SCN發(fā)病有關(guān)的致病基因被發(fā)現(xiàn)，但仍有30%～40%患者無明確的突變基因［23］。各突變基因均可通過異常的編碼產(chǎn)物阻礙中性粒細(xì)胞的生成，或加速中性粒細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致機(jī)體中性粒細(xì)胞減少［24］。

1.2CNCN是一種反復(fù)感染伴中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)周期性變化的遺傳性疾病，可發(fā)于任何年齡，多見于嬰幼兒和兒童，女性多于男性。患者規(guī)律性發(fā)作，發(fā)作間隔期約為22 d（15～37 d）。發(fā)作前期即有粒細(xì)胞增生降低、成熟障礙，多停滯于早幼粒細(xì)胞階段。發(fā)作期患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降，通常小于0.5×109L-1；此外，可見網(wǎng)織紅細(xì)胞、血小板周期波動(dòng)，極少數(shù)典型病例在周期波動(dòng)期間可有單核細(xì)胞計(jì)數(shù)增多（＞0.5×109L-1）。低谷期通常持續(xù)4～9 d，期間可伴感染，感染程度與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平相關(guān)，主要表現(xiàn)為反復(fù)口腔潰瘍、肺部感染等，一般無化膿灶［6-7］。隨年齡的增長，部分患者周期性發(fā)作可逐漸減少，甚至恢復(fù)正常。目前國內(nèi)外無轉(zhuǎn)化為MDS/ AML的病例報(bào)道。

CN發(fā)病主要與19號染色體ELA2/ELANE基因突變有關(guān)。研究表明，幾乎全部的CN患者均存在ELA2/ ELANE基因突變，與SCN一樣，ELA2/ELANE基因突變會(huì)導(dǎo)致UPR，而UPR則會(huì)引起中性粒細(xì)胞凋亡，這一過程被認(rèn)為是CN的發(fā)病機(jī)制［6，7，13］，其遺傳方式多為常染色體顯性遺傳。

2　治療和預(yù)后

2.1G-CSFG-CSF來源于單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)及T淋巴系統(tǒng)，可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的分化并減少凋亡，降低患者中性粒細(xì)胞減少程度，縮短中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)間，同時(shí)增強(qiáng)中性粒細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞的吞噬、殺菌作用，從而降低患者的感染概率，延長患者的壽命，是臨床治療CN的首選藥物［18］。目前臨床通常采用重組G-CSF對SCN患者進(jìn)行治療，大劑量的G-CSF通過AKT/BCL2途徑促進(jìn)C/EBPβ的表達(dá)，增加粒細(xì)胞的生成。大多數(shù)患者（90%以上）經(jīng)治療后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可迅速恢復(fù)至正常水平。由于受體下游信號通路缺陷，G-CSF可能還可通過其他信號途徑（如NAMPT-NAD-SIRT1信號通路等）調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的生成，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞的分化。起始劑量推薦每天5 μg/kg皮下注射，如果治療15 d后沒有反應(yīng)，每天使用劑量再增加5 μg/kg。然而，G-CSF治療具有很大的異質(zhì)性，因此應(yīng)該注意調(diào)整重組G-CSF使用劑量和頻率，維持患者中性粒細(xì)胞大于1×109L-1。此外，值得注意的是，即便給予最大劑量重組 G-CSF（50～100 μg/kg），對部分患者仍無明顯療效［23］。

2.2造血干細(xì)胞移植ELA2/ELANE和HAX1突變10年后MDS/AML累計(jì)發(fā)生率高達(dá)20%，而G6PC3突變引起MDS/AML的發(fā)生率則相對較低［14］。對G-CSF反應(yīng)差的患者，10年后AML/MDS的累計(jì)發(fā)生率為40%，而敏感的患者發(fā)生率為10%［25］。對無MDS/AML轉(zhuǎn)化的患者，移植效果較好，無病生存率達(dá)75%，而發(fā)生MDS/ AML轉(zhuǎn)化的患者，移植后無病生存率分別為27%和57%［26］。因此，對于SCN高危基因突變患者和G-CSF不敏感的患者宜早期行造血干細(xì)胞移植。Oshima等［27］對日本18例SCN患兒進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，術(shù)后隨訪6.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2例死亡，16例存活，患者生存率為88.89%。

2.3藥物靶向治療Nayak等［13］在SCN患者中提取出外顯子3突變的ELA2/ELANE基因，并克隆增殖大量ELA2/ELANE突變粒細(xì)胞。加用中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑-西維來司鈉可使正常的彈性蛋白酶儲(chǔ)存于成熟粒細(xì)胞的原始顆粒中，改善UPR反應(yīng)，促進(jìn)早幼粒細(xì)胞分化。藥物聯(lián)合應(yīng)用可明顯減少G-CSF的用量，降低MDS/AML發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α（C/EBPα）和增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）同屬于轉(zhuǎn)錄因子家族，分別調(diào)節(jié)基礎(chǔ)粒細(xì)胞數(shù)量、緊急情況下粒細(xì)胞的生成。ELA2/ELANE突變后，C/EBPα、C/EBPβ及淋巴增強(qiáng)因子1（LEF1）表達(dá)下調(diào)，G-CSF聯(lián)合西維來司鈉治療SCN患者，可明顯修復(fù)C/EBPα的表達(dá)，增加基礎(chǔ)粒細(xì)胞的數(shù)量，但不能誘導(dǎo)C/EBPβ表達(dá)的增加［13］。目前西維來司鈉明確的作用機(jī)制仍不清楚，但為臨床治療提供了方向。

3　小　結(jié)

先天性粒細(xì)胞減少癥是一種先天性免疫缺陷病，臨床發(fā)病率低。近年來，對CN和SCN的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了一些有益的探索，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞信號通路異常與CN和SCN發(fā)病相關(guān)。但仍有一部分SCN發(fā)病機(jī)制不明確，早期診斷和盡早干預(yù)可明顯改善患者的預(yù)后?，F(xiàn)階段G-CSF仍是CN和SCN的首選藥，對G-CSF治療無反應(yīng)者首選造血干細(xì)胞移植。造血干細(xì)胞移植在SCN治療中初步顯示出良好的應(yīng)用前景，細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示了藥物靶向治療的良好作用，但仍需進(jìn)一步研究。

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（2016-03-09）