乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療研究新進(jìn)展

張力綜述，劉勝春審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌乳腺外科，重慶400016）

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療研究新進(jìn)展

張力綜述，劉勝春△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌乳腺外科，重慶400016）

腦腫瘤/繼發(fā)性；腦腫瘤/治療；乳腺腫瘤/治療；腫瘤轉(zhuǎn)移；綜合療法；綜述

乳腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移僅次于肺癌，近年來乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率不斷升高，一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，將對(duì)患者生存時(shí)間及生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響［1］。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移雖已屬晚期，但隨著其治療手段的不斷發(fā)展，對(duì)患者的治療帶來了福音。但出現(xiàn)遠(yuǎn)處腦轉(zhuǎn)移患者的療效仍不樂觀，且尚無統(tǒng)一治療方案［2］。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療主要是通過局部治療和全身治療，近年來在綜合治療方面取得了較多最新進(jìn)展。現(xiàn)將乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療方法的最新進(jìn)展綜述如下。

1　局部治療

1.1外科手術(shù)治療對(duì)孤立的或直徑小于3 cm可切除病灶的腦轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)治療可以切除癌灶，減少腫瘤負(fù)荷；同時(shí)可以取得病理活檢，進(jìn)一步驗(yàn)證腫瘤來源［3］。顯微手術(shù)、超聲外科吸引器、CO2激光在神經(jīng)外科的廣泛開展，具有相對(duì)安全、可操作性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，為腦轉(zhuǎn)移腫瘤切除創(chuàng)造了條件。歐洲癌癥研究治療組織對(duì)359例有1～3處腦轉(zhuǎn)移灶且暫無臨床癥狀的患者實(shí)施手術(shù)治療或局部放療后，再輔以全腦放療的治療方案，對(duì)轉(zhuǎn)移病灶局部控制良好，但總生存時(shí)間無明顯獲益［4］。

1.2放射治療（放療）放療的目的是殺滅靶區(qū)內(nèi)的癌細(xì)胞，避免癌細(xì)胞擴(kuò)散和癌癥復(fù)發(fā)，也是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的主要治療方式，包括全腦放療（WBRT），立體定向放射外科手術(shù)（SRS）、大分割立體定向放療、調(diào)強(qiáng)放療及三維適形放療等。

1.2.1WBRT適用于轉(zhuǎn)移灶直徑大于3 cm、數(shù)目大于或等于4個(gè)、基礎(chǔ)情況較差、原發(fā)灶控制不理想的患者。有研究表明，單獨(dú)應(yīng)用WBRT后中位生存期達(dá)到3～6個(gè)月［5-6］，若使用合理的放射分割方案，還可適當(dāng)延長生存期［7］。Poli等［8］研究表明，對(duì)于孤立性轉(zhuǎn)移灶，手術(shù)聯(lián)合WBRT較單純手術(shù)可提高局部和顱內(nèi)控制率，減少神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥所致的死亡率。

1.2.2SRS該手術(shù)適用于單發(fā)、多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，尤其是位置深、手術(shù)不易到達(dá)、位于重要功能區(qū)、直徑小于3.0cm、實(shí)質(zhì)性、邊緣清楚的轉(zhuǎn)移瘤［9］。WBRT聯(lián)合SRS治療腦轉(zhuǎn)移瘤與單一治療相比，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害無明顯影響，并且可降低腫瘤復(fù)發(fā)率［4］。

1.2.3二程放療二程放療指腫瘤治療后又復(fù)發(fā)，從而進(jìn)行的第二療程放療，可用于放療后轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)的患者。大部分患者不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，但對(duì)于病灶直徑大于2 cm、神經(jīng)狀態(tài)卡氏評(píng)分低、放療劑量大的患者，行二程放療后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率明顯升高［10］。故需強(qiáng)調(diào)對(duì)放療并發(fā)癥和患者預(yù)后的綜合評(píng)估。

1.2.4放療聯(lián)合藥物治療放射增敏劑作用于腫瘤生物周期因子，在一定程度上可提高腫瘤放化療敏感性。目前常用的放射增敏劑有莫特沙芬釓［11］、乙丙昔羅、甘氨雙唑鈉等。研究表明，甘氨雙唑鈉可增加腫瘤對(duì)放、化療的敏感性，對(duì)正常組織無生物學(xué)效應(yīng)，故而具有在體內(nèi)不蓄積、安全性高的特點(diǎn)［4］。Wang等［12］研究指出，曲妥珠單抗聯(lián)合放療可使人類表皮生長因子受體2（HER-2）陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者明顯獲益。

2　全身治療

2.1化學(xué)治療（化療）乳腺癌腦轉(zhuǎn)移化療與否一直尚無明確結(jié)論。近年來已通過大量臨床實(shí)踐證實(shí)化療與放療結(jié)合，放療開放了血腦屏障，在大腦微環(huán)境中，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶相對(duì)于原發(fā)灶有更豐富的血液供應(yīng)［13］，為化學(xué)藥物在顱內(nèi)發(fā)揮作用提供了依據(jù)，故而化療仍可發(fā)揮一定作用。

2.2化療聯(lián)合靶向治療研究發(fā)現(xiàn)，化療、靶向治療等綜合治療對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有一定療效，且多數(shù)患者耐受性良好。Fujita等［14］報(bào)道了1例紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗治療后仍出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，通過7個(gè)療程口服卡培他濱聯(lián)合WBRT后復(fù)查磁共振成像顯示，顱內(nèi)病灶幾乎達(dá)到臨床完全緩解。高會(huì)全等［15］研究比較了卡培他濱聯(lián)合放療與其他化療方案聯(lián)合放療在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的作用，結(jié)果顯示，卡培他濱聯(lián)合放療治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效確切。也有報(bào)道稱卡培他濱和曲妥珠單抗聯(lián)合WBRT治療HER-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者取得了較為滿意的臨床療效，與聯(lián)合順鉑組比較，聯(lián)合曲妥珠單抗組患者的疾病控制率較好，可明顯降低全身毒性反應(yīng)的發(fā)生率，提高患者的生存率［16］。

Lin等［17］在一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)中指出，在HER-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱顯示出更高的有效率，同時(shí)可減少腦損傷，不增加神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和全身進(jìn)展，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱是目前有可能替代WBRT的一種首要治療方法。

對(duì)于所熟知的曲妥珠單抗，Hofer等［18］認(rèn)為可用囊內(nèi)曲妥珠單抗的治療方法治療有腦膜轉(zhuǎn)移的HER-2陽性患者，且具有更好的耐受性和有效性。2013年圣安東尼奧會(huì)議上報(bào)道了使用貝伐單抗聯(lián)合依托泊苷和順鉑方案，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的客觀緩解率為69.6%，總的疾病進(jìn)展時(shí)間為7.7個(gè)月，總生存率（OS）為11.8個(gè)月，該方案對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療安全性和有效性良好［19］。

有研究將TDM1（ado-曲妥珠單抗）單藥用于曾接受過曲妥珠單抗和紫杉類治療的HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，結(jié)果顯示，單藥組無進(jìn)展生存率和OS均明顯延長［20］。2013年2月美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)將TDM1用于治療HER-2陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

多聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶-1是細(xì)胞增殖和DNA修復(fù)的重要酶，其參與DNA損傷后DNA單鏈斷裂的修復(fù)。對(duì)于三陰性乳腺癌患者，多聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶-1聯(lián)合吉西他濱和卡鉑治療，可以緩解疾病進(jìn)展，延長生存時(shí)間［21］。

2.3增敏劑的應(yīng)用替莫唑胺生物利用度高，可透過血-腦屏障和腦腫瘤組織，具有抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)和全身腫瘤的作用［22］，已被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤，對(duì)于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的作用有待進(jìn)一步證實(shí)。

2.4生物治療最新研究靶點(diǎn)乳腺癌的生物治療是運(yùn)用現(xiàn)代生物技術(shù)手段激發(fā)自身免疫系統(tǒng)來對(duì)抗癌癥的新型治療方法［23］。

2.4.1免疫治療

2.4.1.1主動(dòng)免疫（1）腫瘤疫苗：通過機(jī)體識(shí)別腫瘤抗原產(chǎn)生特異性抗腫瘤應(yīng)答，進(jìn)而將腫瘤清除。包括病毒載體疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗、多肽疫苗及全細(xì)胞疫苗等。（2）細(xì)胞因子：通過與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，在炎癥、免疫調(diào)節(jié)等生物信息機(jī)制方面發(fā)揮重要作用。包括趨化因子CXCL12、白介素-2（IL-2）、IL-10、IL-12、干擾素、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子-α、FIt-3配體等。

2.4.1.2被動(dòng)免疫（1）抗體治療：通過抗原抗體相互作用原理激發(fā)相關(guān)免疫應(yīng)答，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞。近來靶向治療藥物如TDM1、貝伐單抗、曲妥珠單抗已廣泛用于臨床。（2）過繼性細(xì)胞免疫治療：即向體內(nèi)輸注已激活的具有抗腫瘤活性的細(xì)胞，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞，主要用于乳腺癌的輔助治療，以提高療效和生存質(zhì)量。（3）特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞：該細(xì)胞被相關(guān)抗原活化后，可特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。

2.4.2基因治療基因突變可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，通過對(duì)抑癌基因的修補(bǔ)和對(duì)癌基因的抑制可進(jìn)一步達(dá)到治療目的。與乳腺癌發(fā)生相關(guān)的腫瘤易感基因包括BRCA1和BRCA2及常見抑癌基因p53、Rb等。常見的癌基因有HER-2、c-myc、Ras等，可通過單克隆抗體、激酶抑制劑等抑制癌基因活性，從而控制腫瘤的生長。其次，還可以通過轉(zhuǎn)染自殺基因，如單純皰疹病毒/胸苷激酶基因/丙氧鳥苷、細(xì)菌或真菌胞嘧啶脫氨酶基因/5-氟胞嘧啶等來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡。另外，多藥耐藥基因治療、凋亡基因治療均能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)某些化療藥物的耐藥，進(jìn)而提高治療療效。

2.4.3抗血管生成治療血管生成是實(shí)體瘤發(fā)生及進(jìn)展的條件。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是血管新生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其在乳腺癌中過表達(dá)，且與疾病進(jìn)展等不良事件相關(guān)。常見VEGF抑制劑有抗VEGF單克隆抗體、VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑、VEGF下游效應(yīng)子雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑等，可抑制腫瘤血管新生和生長，進(jìn)一步抑制腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。

2.4.4溶瘤病毒溶瘤病毒可通過裂解腫瘤細(xì)胞、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、表達(dá)毒性蛋白、自噬、關(guān)閉蛋白合成及誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答等機(jī)制來殺滅腫瘤細(xì)胞。包括非基因重組的野生型及自然變異的病毒株，如呼腸孤病毒、新城疫病毒、單純皰疹病毒Ⅰ型等；對(duì)病毒基因組進(jìn)行改造的重組溶瘤病毒，如重組單純皰疹病毒Ⅰ型、腺病毒、痘病毒等。

2.4.5胰島素樣生長因子（IGF）靶向治療IGF-1可促進(jìn)乳腺過度增生、存活、遷移、浸潤及基因組變異等而導(dǎo)致腫瘤形成。IMC-A12能夠阻斷IGF的活化及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)其降解，可抑制包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤的生長。

2.4.6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路靶向治療腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程涉及廣泛的信號(hào)通路，阻斷特異信號(hào)通路成為新的治療靶點(diǎn)及研究熱點(diǎn)。目前主要研究的通路抑制劑包括：（1）PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制劑，主要分為PI3K抑制劑、PI3K/mTOR雙重抑制劑、mTOR抑制劑和Akt抑制劑4種；（2）蛋白激酶C-α抑制劑，環(huán)氧化酶-2抑制劑。目前通路抑制劑的多種藥物正處于臨床前或臨床試驗(yàn)研究階段。

3　小結(jié)

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移是全身性疾病，其發(fā)病率逐年升高，而目前多學(xué)科合作模式是乳腺癌診治的主流。乳腺癌患者應(yīng)定期復(fù)查，一旦發(fā)現(xiàn)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移，應(yīng)以積極手術(shù)治療為主，發(fā)揮放療、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、生物免疫治療、中醫(yī)辨證治療等多項(xiàng)治療的作用，提高患者的生存質(zhì)量，延長生存期，減少毒性反應(yīng)。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.20.021

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（2016-05-25）