非小細胞肺癌的二線治療進展

楊迎慶綜述，蔣幼凡審校（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院呼吸內科，重慶400010）

非小細胞肺癌的二線治療進展

楊迎慶綜述，蔣幼凡△審校（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院呼吸內科，重慶400010）

癌，非小細胞肺；肺腫瘤；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；抗腫瘤藥；二線治療；綜述

目前，肺癌已經成為世界范圍內致死率最高的腫瘤之一。按照病理類型，肺癌可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌占85%。在美國和歐洲，非小細胞肺癌是腫瘤特異性死亡的首要原因。高達60%的患者在確診時已為局部晚期或者轉移性非小細胞肺癌，其5年生存率約為5%［1］。含鉑雙藥化療方案仍是非小細胞肺癌的一線化療方案，基因檢測分析顯示，對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突變患者或者間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）基因重排陽性患者，可以選擇聯(lián)合不同的靶向治療藥物進行治療。但大部分患者會在6個月內出現(xiàn)疾病進展，其中約50%的患者具備較好的體能狀態(tài)，可以進行二線治療。目前僅多西他賽、培美曲塞及表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinaseinhibitors，EGFR-TKI）被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）推薦作為非小細胞肺癌的二線治療用藥，臨床上需要更多有效的二線治療藥物［2］。隨著檢測技術的提高及新藥開發(fā)的進展，已有更多藥物及治療方案用于非小細胞肺癌二線治療的臨床實踐，并且取得一定效果?，F(xiàn)就非小細胞肺癌二線治療的進展作一綜述。

1　標準二線化療的聯(lián)合治療方案

在一項多中心隨機安慰劑對照Ⅲ期臨床研究［3］中，共入組1 314例一線化療后出現(xiàn)疾病進展的晚期非小細胞肺癌患者，其中655例接受尼達尼布（nintedanib/ BIBF1120）聯(lián)合多西他賽治療，659例接受多西他賽加安慰劑治療（對照組）。結果顯示，尼達尼布聯(lián)合多西他賽組無進展生存期較對照組有所延長，分別為3.4個月和2.7個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者的總生存期無明顯差異，但亞組分析提示，聯(lián)合治療組腺癌患者的總生存期為12.6個月，較安慰劑對照組的10.3個月有明顯提高?；谠擁椦芯?，歐洲藥物管理局已批準尼達尼布聯(lián)合多西他賽用于肺腺癌的二線治療。

Garon等［4］的隨機雙盲Ⅲ期臨床研究納入接受一線含鉑化療出現(xiàn)疾病進展的晚期非小細胞肺癌患者共1 253例，將其隨機分為雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽組（628例，多西他賽75 mg/m2+雷莫蘆單抗10 mg/kg，每21 天1次）和多西他賽組（625例，多西他賽75 mg/m2+安慰劑，每21天1次）。結果顯示，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽組較單藥多西他賽組的無進展生存期（分別為4.5、3.0個月）和總生存期（分別為10.5、9.1個月）均有所改善，兩組患者不良反應發(fā)生率無明顯差異，通過減量或支持治療，藥物不良反應都是可控的。東亞人群的亞組分析［5］顯示，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽組與多西他賽加安慰劑組的中位總生存期分別為15.4、10.2個月［風險比（hazard ratio，HR）=0.762，95%CI=0.444～1.307）］，中位無進展生存期分別為4.9個月和2.8個月（HR=0.658，95%CI=0.408～1.060），總體反應率分別為25.6%和8.7%。提示東亞人群可能可以在雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽二線治療中獲得更長的無進展生存期、總生存期及更好的客觀反應率。

一項Ⅱ期臨床研究［6］將240例一線化療失敗的不吸煙非小細胞肺癌患者分為三組，分別接受厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞、單藥培美曲塞、單藥厄洛替尼二線治療。結果顯示，三組患者的無進展生存期比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.003），其中培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼組的無進展生存期明顯高于單藥厄洛替尼組（HR=0.57，95%CI= 0.40～0.81，P=0.002）和培美曲塞組（HR=0.58，95%CI= 0.39～0.85，P=0.005）。聯(lián)合治療組、厄洛替尼組及培美曲塞組中位無進展生存期分別為7.4（4.4、12.9）、3.8（2.7、6.3）和4.4個月（3.0、6.0個月）。安全性分析顯示，聯(lián)合治療組3～4級毒性反應發(fā)生率（60.0%）高于培美曲塞（28.9%）和厄洛替尼（12.0%）單藥治療組。提示厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞可顯著改善無進展生存期，雖然有較多的毒性反應，但均在臨床可控范圍內，標準二線化療藥物聯(lián)合TKI可能改善二線治療療效。

貝伐單抗是重組人單克隆IgG1抗體，結合血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可防止其與內皮細胞表面的受體（Flt-1和KDR）結合，減少微血管生成及抑制轉移病灶進展。在一項Ⅱ期多中心臨床隨機對照研究［7］中，100例患者被隨機分配接受多西他賽（n=50）或多西他賽聯(lián)合貝伐單抗（n=50）治療。兩組患者的中位無進展生存期分別為3.4個月和4.4個月，差異無統(tǒng)計學意義（HR=0.710，P=0.058）。多西他賽聯(lián)合貝伐單抗組的中位總生存時間（13.1個月，95%CI=10.6～21.4）長于多西他賽單藥治療組（11.0個月，95%CI=7.6～16.1）。治療過程中未出現(xiàn)嚴重不良反應。Zhao等［8］的一項薈萃分析顯示，經貝伐單抗治療出現(xiàn)疾病進展的非小細胞肺癌患者，聯(lián)合血管生成抑制劑與不含血管生成抑制劑的二線治療相比，聯(lián)合用藥組可延長無進展生存期（HR=0.72，95%CI=0.58～0.89，P= 0.002）。提示血管生成抑制劑聯(lián)合化療可用于非小細胞肺癌患者的二線治療。

2　EGFR-TKI

第一代EGFR-TKI厄洛替尼是美國FDA批準的非小細胞肺癌的二線治療用藥。但EGFR野生型患者可能難以從厄洛替尼二線治療中獲益。Fiala等［9］將137例野生型晚期非小細胞肺癌患者隨機分組，分別予以培美曲塞或厄洛替尼二線治療。結果顯示，培美曲塞組和厄洛替尼組的整體反應率分別為 20.8%和 6.3%（P= 0.022），疾病控制率分別為62.5%和53.2%（P=0.358）；培美曲塞組的無進展生存期（1.6個月）及總生存時間（11.3個月）均較厄洛替尼組（1.9、11.4個月）稍短，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.470、0.942）。厄洛替尼組的主要不良反應為皮疹和腹瀉，培美曲塞組為疲勞和血液學毒性。

第二代EGFR-TKI也相繼用于非小細胞肺癌的臨床治療。阿法替尼是第二代口服EGFR-TKI，不可逆地抑制ErbB家族，阻斷來自EGFR（ErbB1）、人表皮生長因子受體2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2，即ErbB2）和HER4（ErbB4）的信號傳導。LUXLung 8［10］是目前為止最大的關于TKI二線治療的多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗。該研究納入795例鱗癌患者，按照1∶1的比例隨機分配到阿法替尼組（398例，口服阿法替尼，每天40 mg）和厄洛替尼組（397例，厄洛替尼口服，每天150 mg）。結果顯示，阿法替尼組的無進展生存期（平均2.4個月，95%CI 1.9～2.9）明顯長于厄洛替尼組（平均1.9個月，95%CI 1.9～2.2），HR=0.82（95%CI 0.68～1.00），差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.043）；阿法替尼組的總生存期（平均7.9個月，95%CI 7.2～8.7）較厄洛替尼組也明顯延長（平均6.8個月，95%CI 5.9～7.8），HR 0.81（95%CI 0.69～0.95），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.008）；阿法替尼組的疾病控制率（51%）也較厄洛替尼組（40%）有所提高，但兩組患者的客觀反應率（6%、22例和3%、11例）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.055）；阿法替尼組腹瀉、口炎及皮疹等3級不良反應發(fā)生率較高，其安全性和可耐受性有待進一步證實。

Osimertinib（tagrisso，AZD9291，塔格瑞斯）是一種口服第三代EGFR-TKI。主要針對EGFRT790M突變，這種突變往往存在于EGFR-TKI獲得性耐藥的非小細胞肺癌患者中。2015年11月，美國同意加速審批Osimertinib口服片劑用于EGFR-TKI治療失敗的EGFR-TKIT790M突變陽性患者。多項關于Osimertinib二線治療和輔助治療的臨床試驗正在進行中，其有望用于EGFR-TKI T790M突變陽性非小細胞肺癌患者的二線治療。

3　ALK抑制劑

ALK是非小細胞肺癌酪氨酸激酶的一個子集［11］，ALK基因重排出現(xiàn)在2%～7%的非小細胞肺癌患者中，其中最常見的是由2號染色體倒位與棘皮動物微管結合蛋白4（EML4）基因融合而成［12］。這種基因突變通常發(fā)生于年輕的非吸煙肺腺癌患者［13］。國內一項大型臨床研究顯示，EML4-ALK基因重排是年輕患者肺癌診斷中的獨立因素［14］。克唑替尼是一種腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）競爭性口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，是第1種針對ALK治療非小細胞肺癌的靶向治療藥物，競爭性地抑制ALK與ATP結合，影響ALK自身磷酸化，從而抑制激酶的激活，產生抗腫瘤作用。其有效性及安全性在多個臨床試驗中得到證實［15］。

Shaw等［16］的一項Ⅲ期臨床試驗，入組347例一線含鉑化療失敗的ALK重排陽性患者，按照1∶1隨機分配到克唑替尼組和化療組?？诉蛱婺峤M173例患者予以口服克唑替尼，每次250 mg，每天2次；化療組174例患者予以標準二線化療，培美曲塞500 mg/m2或多西他賽7mg/m2，每3周1次。該試驗結果表明，克唑替尼能夠延長二線治療的無進展生存期和總生存期，改善治療反應率。入組的347例患者中，有227例在觀察期內出現(xiàn)疾病進展或死亡?？诉蛱婺嶂委熃M患者的無進展生存期（7.7個月，95%CI 6.0～8.8）明顯高于化療組（3個月，95%CI 2.6～4.3）。兩組患者中位無進展生存期比較，差異無統(tǒng)計學意義（HR=1.02，95%CI 0.68～1.54；P=0.54）。影像學評估方法證實，克唑替尼治療組的反應率為65% （95%CI58～72），明顯高于化療組的20%（95%CI14～26），但克唑替尼治療組中常見不良反應（包括視覺障礙、腹瀉、惡心、嘔吐、便秘、轉氨酶水平升高、水腫、上呼吸道感染、味覺障礙、頭暈等）發(fā)生率較化療組至少高5%。

近來Cui等［17］的一項回顧性研究顯示，克唑替尼對ALK重排陽性非小細胞肺癌的二線治療有著較高的客觀緩解率和疾病控制率，分別為65.4%（95%CI 47.1%～83.7%）和92.3%（95%CI 82.1%～100%），與克唑替尼一線治療的緩解率和控制率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），中位無進展生存期為9.9個月（95%CI 6.4～13.4），與一線治療無明顯差異。

第二代ALK抑制劑，如色瑞替尼、阿雷替尼和ap26113等已相繼開發(fā)，在克唑替尼一線治療后出現(xiàn)病情進展的患者中，色瑞替尼用于二線治療仍可取得不錯的療效［18］。ALK抑制劑可作為ALK重排陽性非小細胞肺癌患者二線治療的首選藥物。

4　免疫檢查點抑制劑

腫瘤細胞通過免疫檢查點逃避宿主的免疫監(jiān)測，實現(xiàn)免疫逃逸，并維持腫瘤細胞內環(huán)境平衡。程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）［19］是目前研究最多的免疫檢測點受體。PD-1與其配體PD-L1結合后產生許多細胞內效應抑制T細胞活性，促進腫瘤免疫逃逸［20］。

近年來，各種臨床試驗顯示，抗PD-1抗體和PD-L1抑制劑可改善肺癌患者生存率和反應率。提示免疫檢測點抑制劑的使用將會是肺癌治療中的一大突破，將走向腫瘤治療的新時代［21-22］。Nivolumab（納武單抗OPDIVO）是一種完全人IgG4 PD-1抗體，是目前研究最多的免疫檢查點抑制劑，其與PD-1高親和力結合，阻斷PD-1、B7-H1和B7-DC的相互作用。在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中，Nivolumab在晚期非小細胞肺癌二線治療中的治療反應率達15%，甚至接近17%，中位總生存期為8.2～9.2個月，1年及 3年生存率分別達到 41%和19%［23-24］。同時，Nivolumab具有良好的耐受性，治療劑量時均未見劑量限制性毒性和最大耐受劑量［25］。Brahmer等［26］的一項Ⅲ期臨床試驗結果表明，Nivolumab相較于多西他賽在非小細胞肺癌二線治療中能獲得更長的生存期、無進展生存期，以及更高的反應率。該項Ⅲ期隨機臨床對照試驗將納入一線治療后出現(xiàn)疾病進展的272例患者隨機分為Nivolumab組（3 mg/kg，每2周1次）和多西他賽組（75 mg/kg，每3周 1次）。結果顯示，Nivolumab組與多西他賽組中位總生存期分別為9.2個月（95%CI 7.3～13.3）和6個月（95%CI 5.1～7.3），1年總生存率分別為42%（95%CI 34～50）和24%（95%CI 17～31），確認的客觀反應率（20%，95%CI 14～28）顯著高于多西他賽組（9%，95%CI 5～15），差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.008）；從總體生存曲線可以看出，Nivolumab組的總體生存率明顯延長，死亡風險明顯降低。

最近一篇meta分析對PD-1/PD-L1抑制劑與多西他賽用于非小細胞肺癌患者二線治療的療效進行了對比分析［27］，共納入12項相關隨機對照研究，結果顯示，PD-L1高表達患者（PD-L1＞1%）更能在PD-1/PD-L1抑制劑治療中獲益。在PD-L1＞1%的患者中，PD-1/PD-L1抑制劑治療組與多西他賽治療組無進展生存期合并HR為0.75（95%CI 0.62～0.90，P=0.002），總生存期合并HR為0.61（95%CI 0.50～0.75，P=0.000 01），客觀反應率的合并比值比（oddsratio，OR）為1.98（95%CI1.28～3.07，P= 0.002）。表明在PD-L1＞1%的患者中，PD-1/PD-L1抑制劑治療組的無進展生存期、總生存期及反應率均優(yōu)于多西他賽組。

5　其　他

尼達尼布是一種吲哚滿酮衍生物，能夠有效阻斷血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（plateletderived growth factor receptor，PDGFR）和成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GGR）3種受體。通過抑制絲裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶B信號通路來抑制細胞增殖，促進細胞凋亡［28］。一項多中心單臂二期臨床研究［29］對經含鉑方案化療后出現(xiàn)疾病進展的62例晚期非小細胞肺癌患者，予以布達尼布200mg口服（每天1次，持續(xù)21 d，每4周為1個周期），直至出現(xiàn)5級不良反應或死亡。結果顯示，中位無進展生存期為3.9個月（95%CI 2.7～6.4），中位總生存期為6.7個月（95%CI，4.8～10.1），與既往研究結果類似。目前尼達布尼已進入Ⅲ期臨床研究，有望被批準用于非小細胞肺癌的二線治療。

6　小　結

近年來，新型靶向藥物逐漸被批準應用于臨床實踐，使非小細胞肺癌患者的二線治療有了一定進展，靶向藥物也成為改善患者生存質量的主要方式。不同突變類型的患者、PD-1高表達患者可以從相應的靶向治療方案中受益，獲得更長的無進展生存期及總生存時間，達到更好的疾病控制率和總體反應率。但新型靶向治療藥物可能存在一些安全隱患，靶向治療藥物的聯(lián)合治療方案也增加了單藥治療的毒性反應，靶向藥物帶來的療效與不良反應還需進一步臨床研究探討。目前靶向藥物的種類及數(shù)量均有限，大量的基因突變靶點還缺乏有效針對相關靶點的靶向治療藥物。同時，靶向治療藥物勢必面臨著耐藥風險，使得靶向藥物的使用受到一定限制。因此，非小細胞肺癌患者的治療，包括二線治療的進展有賴于新藥的不斷研發(fā)和耐藥機制的深入研究。

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（2016-03-15）