高強度聚焦超聲治療異位妊娠的研究進展*

羅明英 綜述，鄒建中審校（重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學工程重點實驗室/重慶市生物醫(yī)學工程學重點實驗室，重慶400016）

高強度聚焦超聲治療異位妊娠的研究進展*

羅明英 綜述，鄒建中△審校
（重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學工程重點實驗室/重慶市生物醫(yī)學工程學重點實驗室，重慶400016）

超聲，高強聚焦，經(jīng)腸；妊娠，異位；甲氨蝶呤；超聲療法；綜述

異位妊娠（EP）是早期妊娠可能致命的并發(fā)癥。在發(fā)達國家，所有妊娠人群中1.3%～2.0%是EP［1］。其已被確定的危險因素包括盆腔炎性疾病（尤其是由于慢性衣原體感染）、輸卵管異常、吸煙、節(jié)育環(huán)和EP病史［2-3］。EP的異位部位97%是在輸卵管，其余還包括腹腔、卵巢、闊韌帶、子宮頸、殘角子宮、陰道和剖宮產(chǎn)切口等部位［4］。其主要治療方式包括使用期待治療、藥物治療及手術治療等，高強度聚焦超聲（HIFU）作為一種新興的治療技術，受到了廣泛關注，現(xiàn)將國內外有關文獻進行分析和總結。

1　EP的治療現(xiàn)狀

1.1期待療法期待療法是指密切隨訪EP患者，暫時不行特殊治療。因為EP胚胎種植部位的血供、營養(yǎng)及激素不足，可能使早期胚胎發(fā)育不良而死亡并吸收消失。期待療法的適應證包括：（1）沒有明顯臨床癥狀；（2）B超檢查盆腔附件包塊直徑2～4 cm以內，沒有胎心活動，子宮直腸陷凹積液小于100mL；（3）血人絨毛促性腺激素（HCG）＜1 000 U/L，并且進行性下降。一項多中心臨床對照研究認為，對血清HCG＜2 000U/L、異位部位不明的妊娠且其血供較差的患者，期待療法與全身應用甲氨蝶呤（MTX）的治療效果似乎無顯著差異［5］。

1.2藥物療法藥物治療適用于早期無出血、胎兒頭臀長小于1 cm、HCG＜10 000U/L的EP患者。尤其是妊娠部位位于宮頸、宮角、腹腔等部位的患者；或術后HCG升高；以及患者有手術或麻醉禁忌證而沒有藥物治療禁忌證［6-7］。其中應用最廣泛的是MTX，其他藥物包括5-氟尿嘧啶（5-Fu）、米非司酮、前列腺素、放線菌素D、高滲葡萄糖、氯化鉀等。MTX是一種抗代謝類抗腫瘤藥，能抑制二氫葉酸還原酶，干擾脫氧核糖核酸合成，抑制腫瘤細胞的分裂和增生；MTX對快速增長的滋養(yǎng)細胞也非常敏感，可抑制其生長并可致其死亡從而達到殺死胚胎的目的。最近的研究表明其成功率可達82.6%～87.0%［8］。

給藥途徑主要包括全身用藥及局部用藥，全身用藥包括單次給藥及分次用藥，局部用藥包括腹腔鏡直視下一次性注藥、宮腔鏡直視下插管注藥或宮腔內注藥及超聲引導下局部注藥等。局部用藥始于1987年，F(xiàn)eichtinger等［9］報道了超聲引導下經(jīng)陰道穿刺孕囊內注射MTX治療EP；1989年Timor-Tritsch等［10］報道了超聲引導下經(jīng)陰道穿刺孕囊內注射氯化鉀使胚胎死亡的治療技術。目前EP藥物保守治療療效欠佳，一次性清宮成功率較低，根據(jù)患者病情可能需要分多次清宮，并且大出血風險較高，若患者病情危重時，甚至需要行子宮切除術。

1.3手術治療當EP患者在期待療法或藥物治療中血HCG不降甚至進行性上升，或孕囊逐漸增大，或生命體征不平穩(wěn)、腹腔內出血較多時需及時行手術治療。手術治療包括根治性手術、經(jīng)腹腔保守性手術和經(jīng)腹腔鏡術。近年來，腹腔鏡以其手術創(chuàng)傷小、術后輸卵管復通率高且具有診斷作用的優(yōu)點被廣泛應用于臨床。但對患者仍存在傷害，患者接受率較低。

相對而言，廣大婦科醫(yī)生迫切希望有一種傷害更小、療效更好、費用更少新的治療方案出現(xiàn)。隨著HIFU的不斷發(fā)展、臨床醫(yī)生對治療經(jīng)驗的不斷沉積，已經(jīng)逐漸被人們所接受。其具有創(chuàng)傷小、恢復快、治療時間短、可重復性、療效好等優(yōu)點，相對手術治療花費更少，將其運用于臨床更加容易推廣。

2　HIFU治療EP

2.1HIFU原理HIFU治療主要依賴于超聲束的可匯聚性、穿透性、能量沉積性等物理特點。利用超聲發(fā)生器分散發(fā)射高能超聲波并聚焦，使焦點聚焦于孕囊內的胚胎或包塊及周邊血管，在短時間（0.5～1.0 s）內產(chǎn)生高溫（60～100℃），滅活胚胎組織［11-12］。

2.2基礎研究Wang［13］利用HIFU終止動物妊娠的研究顯示：（1）在同一超聲場環(huán)境里面，超聲波對早孕期胚胎和胎盤組織的敏感性遠遠高于相同超聲波對母體組織的敏感性；（2）胚胎受超聲波作用后通常會出現(xiàn)能量擴散，表現(xiàn)為胚胎整體消融、死亡，而相同的超聲波作用對于母體僅僅表現(xiàn)為子宮內膜局限性水腫，并且可以恢復；（3）用可以致胚胎死亡的超聲波劑量輻照假孕子宮，對子宮的再孕能力無明顯影響。隨后，他們用HIFU對中、晚孕恒河猴胎兒定點損傷及再孕的研究結果進一步證明了HIFU終止早孕的有效性和安全性，而且還證實HIFU不會影響母猴的生殖功能［14］。熊正愛等［15］動物實驗研究表明，HIFU體外照射猴子宮對猴的卵巢組織及功能、子宮內膜沒有明顯影響。Paek等［16］動物實驗也表明，HIFU體外照射兔胎心及羊胎盤終止妊娠，組織壞死范圍和HIFU聚焦照射的范圍完全相同，周圍組織沒有損傷［17］。

2.3臨床應用早在2005年，王新梅等［18］首次報道了HIFU治療EP的病例。自此，HIFU治療EP臨床應用的研究逐漸發(fā)展。近年來，劉月美等［19］、梁振等［20］、方春云等［21］通過HIFU治療與藥物保守治療的對比研究發(fā)現(xiàn)，HIFU治療療效快、住院時間短、陰道流血量少，具有良好的臨床應用價值。而方春云等［21］通過對一項220例患者分別行藥物治療、子宮動脈栓塞（UAE）及HIFU治療的對比實驗獲得了相同結論。

2.3.1HIFU治療及評估方法HIFU治療方法為患者充盈膀胱后俯臥于床上，治療區(qū)皮膚置于脫氣的治療介質（多為脫氣水）中；治療醫(yī)生啟動定位系統(tǒng)，對治療區(qū)域及治療層面進行精確的設定。術后通過B超測量孕囊或包塊大小，有無胎心搏動，觀察包塊形態(tài)、邊緣、內部回聲變化，孕囊周圍肌層及病灶內血供及主要動脈血供阻力指數(shù)（RI）變化，測量血HCG變化情況及正常月經(jīng)是否恢復來評估治療效果［22］。

2.3.2HIFU治療方式HIFU的治療方式分為超聲熱療及超聲消融。超聲熱療需分多次治療，每次治療時間短，患者可耐受，但不能即刻評估治療效果，均需治療后至少7 d方能檢測出顯著差異。肖菊花等［23］、羅群英［24］研究表明，超聲熱療后5 d查血HCG，病灶處回聲及血流無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而治療后2、4周比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。超聲消融治療功率較大，僅需治療1次，術前使用注射用六氟化硫微泡行超聲造影，了解孕囊位置及血供情況，術后再次行超聲造影，可立即明確消融體積，評估治療效果。Huang等［25］報道4例EP患者經(jīng)超聲消融后HCG快速下降，其中1例術前HCG為11.73×104mU/mL，治療后4 d降至28.56×103mU/mL。但超聲消融治療時間不固定，王智［26］對13例子宮切口妊娠行超聲消融輻照總時間為300～1 538 s，總治療時間為46～160min。某些患者可能無法長時間保持俯臥位而導致治療失敗。

2.3.3HIFU治療效果影響因素血HCG水平被認為是影響藥物保守治療療效的重要因素［27］。王新梅等［18］認為術前血HCG水平也可能影響HIFU治療效果，其14例超聲熱療后隨訪患者中有2例治療失敗，其中1例治療前血HCG為7 200mU/mL，另一例為9 000mU/mL。但Xiao等［28］報道的16例EP患者中，術前HCG為332～14 902mU/mL，經(jīng)超聲熱療后均康復。故HCG是否影響HIFU治療的效果，尚需合理設計大樣本的雙盲、隨機對照試驗證明。

治療前妊娠囊大小也可影響治療效果，方春云等［21］認為妊娠囊大小為1.5～2.5 cm時最佳。妊娠囊過小時受超聲分辨率影響，超聲可能顯示不清，無法定位；孕周過大時早期胎盤已經(jīng)形成，胎盤附著處的血管非常豐富，血流增加，治療焦點處的熱量隨血流帶走，致焦域溫度無法達到預期而影響治療效果。且妊娠囊過大，治療后包塊縮小但可能仍然存在，是否會隨時間而消失，尚缺大樣本的臨床隨訪數(shù)據(jù)報道。若包塊持續(xù)存在，是否會再次發(fā)生EP。王新梅等［18］研究中有1例患者HIFU治療后3個月再次發(fā)生同側輸卵管妊娠，并在外院接受手術切除治療，其是否與包塊未完全消失相關尚不明確。Huang等［25］報道的4例患者中，有1例患者術后雖然HCG水平已降至正常，但因病灶過大而行開腹手術切除病灶。

何申戌等［29］報道了“超聲熱焊接現(xiàn)象”，即靶區(qū)漿膜層在超聲熱療后均與周圍纖維組織密切粘連，并且隨著觀察時間延長，粘連愈發(fā)緊密牢固。EP經(jīng)HIFU治療后是否會發(fā)生粘連而影響患者的生育功能，鞏簫音等［30］經(jīng)超聲晶氧造影發(fā)現(xiàn)HIFU治療后輸卵管通暢率明顯高于保守治療，說明HIFU治療不僅能盡可能地保留患者患側輸卵管并且治療后輸卵管通暢率較高，適用于有生育要求的患者。He等［31］對40例輸卵管妊娠患者行HIFU治療，33例患者治療成功，血HCG顯著降低，隨訪6個月后輸卵管通暢患者21例，12個月輸卵管通暢的患者27例，這表明HIFU治療安全有效，術后輸卵管通產(chǎn)率較高，可為EP患者的治療選擇。

患者病灶位置、組織血流等均不同，且患者個體疼痛敏感性也不相同，治療中患者可能出現(xiàn)皮膚灼熱、骶尾部疼痛、長時間俯臥位不能耐受，為了安全起見降低治療功率或采用間歇式的治療方式甚至中途結束治療，因此，可能存在治療劑量不足而使手術失敗，故治療時定位及超聲劑量、治療參數(shù)均應在治療標準上根據(jù)患者術中反應適當調整，對此還需進一步研究。

2.3.4HIFU治療聯(lián)合清宮術針對特殊的EP——瘢痕妊娠，HIFU治療不僅可以原位殺滅胚胎、停止孕囊的生長，同時還可以減少孕囊及周邊組織的血液供應，使孕囊周圍植入組織的蛋白質失去活性，減輕孕囊組織與子宮肌層的附著，使孕囊更易與子宮肌層剝脫［27］。因此，HIFU治療后聯(lián)合清宮術能減少出血量，保留完整子宮，減輕患者疼痛，提高一次性清宮成功率。Huang等［25］報道中有1例瘢痕妊娠患者在行宮腔鏡檢查探頭插入時大出血，止血后行HIFU治療，再次行清宮術出血量僅為300mL。王智［26］對13例瘢痕妊娠患者行HIFU治療后行清宮術，其中12例患者術中出血量僅為15～100 mL，僅1例患者因孕囊直徑大于4 cm致出血量約為500mL。方春云［32］對220例瘢痕妊娠患者分組后分別行藥物治療、介入治療、HIFU治療后聯(lián)合清宮術，結果發(fā)現(xiàn)清宮術中HIFU組出血量與介入組及藥物組有顯著差異，說明HIFU聯(lián)合清宮術治療瘢痕妊娠出血量最少。

總之，HIFU治療實現(xiàn)了EP的最小傷害、無創(chuàng)治療，治療安全有效，且能盡可能地保留患者的生育能力。隨著技術日益精進、隨機樣本日益增多，治療標準日趨完善、治療平臺愈加寬廣，HIFU治療將走入人們視野，成為EP的治療選擇。

［1］Farquhar CM.Ectopic pregnancy［J］.Lancet，2005，366（9485）：583-591.

［2］Fernandez H，Capmas P，Lucot J，etal.Fertility after ectopic pregnancy：the DEMETER randomized trial［J］.Human Reproduction，2013，28（5）：1247-1253.

［3］SkubiszMM，Tong S.The evolution ofmethotrexate asa treatment for ectopic pregnancyand gestational trophoblastic neoplasia：a review［J］.ISRN ObstetGynecol，2012，2012：637094.

［4］Alkatout I，Honemeyer U，Strauss A，etal.Clinicaldiagnosisand treatment ofectopic pregnancy［J］.ObstetGynecolSurv，2013，68（8）：571-581.

［5］van Mello NM，Mol F，Adriaanse AH，etal.TheMETEX study：methotrexate versus expectant management in women with ectopic pregnancy：a randomised controlled trial［J］.BMCWomensHealth，2008，8：10.

［6］唐嫄.異位妊娠治療現(xiàn)狀［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2011，27（9）：1356-1358.

［7］Alkatout I，Honemeyer U，Strauss A，etal.Clinical diagnosis and treatment ofectopic pregnancy［J］.Obstet Gynecol Surv，2013，68（8）：571-581.

［8］Song T，Kim MK，Kim ML，etal.Single-dose versus two-dose administration of methotrexate for the treatment of ectopic pregnancy：a randomized controlled trial［J］.Hum Reprod，2016，31（2）：332-338.

［9］FeichtingerW，Kemeter P.Conservative treatment of ectopic pregnancy by transvaginal aspiration under sonographic control and methotrexate injection［J］.Lancet，1987，1（8529）：381-382.

［10］Timor-Tritsch I，Baxi L，Peisner DB.Transvaginalsal pingocentesis：anew technique for treatingectopic pregnancy［J］.Am JObstet Gynecol，1989，160（2）：459-461.

［11］康永香，孔繁之.高強聚焦超切除腫瘤的物理機制及最新進展［J］.濟寧醫(yī)學院學報，2013，36（6）：442-443.

［12］熊六林.高強度聚焦超聲的臨床應用［J］.物理，2007，36（9）：715-719.

［13］Wang ZB.The acute dose of ultrasound to mouse embryo and the the mechanisms in ulstrasund［J］.Ultrasound Med Biology，1994，20：11-18.

［14］王智彪，伍烽，王芷龍，等.聚焦聲束超聲對猴胎兒定位損傷及再孕的研究［J］.中國超聲醫(yī)學雜志，1999，15（4）：241-243.

［15］熊正愛，杜永洪，鄒建中，等.高強度聚焦超聲照射猴子宮對卵巢功能的影響研究［J］.中華超聲影像學雜志，2003，12（11）：687-689.

［16］Paek B，F(xiàn)oley J，Zderic V，et al.Selective reduction of multifetal pregnancy usinghigh-intensity focused ultrasound in the rabbitmodel［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2005，26（3）：267-270.

［17］Paek BW，Vaezy S，F(xiàn)ujimoto V，etal.Tissue ablation usinghigh-intensity focused ultrasound in the fetal sheep model：potential for fetal treatment［J］. Am JObstet Gynecol，2003，189（3）：702-705.

［18］王新梅，劉巧玲，馮智洪，等.高強度聚焦超聲治療輸卵管妊娠三例［J］.中華醫(yī)學超聲雜志，2005，2（1）：63-64.

［19］劉月美，李智卿，容群.高強度聚焦超聲熱輻照治療剖宮產(chǎn)瘢痕部位妊娠臨床效果觀察［J］.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2014，11（17）：1775-1777.

［20］梁振，王新梅.高強度聚焦超聲與化療藥物保守治療異位妊娠的療效比較［J］.中國校醫(yī)，2011，25（11）：842-843.

［21］方春云，石珍，汪芳，等.藥物、子宮動脈栓塞及高強度聚焦超聲聯(lián)合清宮對剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠的療效比較［J］.中國婦幼保健，2013，28（31）：5200-5202.

［22］朱劍芳，周偉芳，秦軍麗，等.彩色多普勒超聲對高強度聚焦超聲治療剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠的療效觀察［J］.中國醫(yī)學影像技術，2013，29（3）：463-466.

［23］肖菊花，汪玉琴，汪芳，等.高強度聚焦超聲波對子宮切口妊娠治療的臨床效果觀察［J］.中國超聲醫(yī)學雜志，2013，29（10）：922-924.

［24］羅群英.高強度聚焦超聲治療子宮切口妊娠臨床療效分析［J］.數(shù)理醫(yī)藥學雜志，2015，2（28）：202-203.

［25］Huang L，Du Y，Zhao C.High-intensity focused ultrasound combined with dilatation and curettage for Cesarean scar pregnancy［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2014，43（1）：98-101.

［26］王智.HIFU聯(lián)合清宮術在治療子宮切口部位妊娠的應用價值［D］.重慶：重慶醫(yī)科大學，2014.

［27］張亞蘭，盧丹，徐澤媚，等.異位妊娠保守治療與血hCG水平的關系［J］.中國婦幼保健，2003，18（11）：670-672.

［28］Xiao J，Zhang S，Wang F，etal.Cesarean scar pregnancy：noninvasiveand effective treatment with high-intensity focused ultrasound［J］.Am JObstet Gynecol，2014，211（4）：356.

［29］何申戌，熊六林，姚松森，等.高能聚焦超聲熱療臨床前實驗研究［J］.北京醫(yī)科大學學報，1999，31（6）：573-576.

［30］鞏簫音，周曉東，陳定章，等.HIFU與藥物保守治療宮外孕后輸卵管通暢性的對比研究［J］.中國超聲醫(yī)學雜志，2007，23（8）：608-611.

［31］He GB，LuoW，Zhou XD，et al.A preliminary clinical study on high-intensity focused ultrasound therapy for tubalpregnancy［J］.ScottMed J，2011，56（4）：214-219.

［32］方春云.高強度聚焦超聲在剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠中的應用［D］.江西：南昌大學，2014.

讀者·作者·編者

關于論文“討論”的基本要求

現(xiàn)就有關論文中討論的基本要求介紹如下：（1）討論應圍繞論文的主題及中心內容，闡明本論文研究的原理和概念；（2）分析結果中各種數(shù)據(jù)或現(xiàn)象的理論根據(jù)；（3）對結果的理論或實踐意義進行科學評價，但應與主題和結果緊密聯(lián)系；（4）客觀、恰當?shù)卦u價研究成果的應用價值，指出結果的可能誤差；（5）指出存在的問題，提出新的研究方向或展望，給讀者以啟迪；（6）用語應精煉，避免對前文內容、方法與結果的過多重復；（7）應重點突出，主次分明。

本刊編輯部

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.10.017

A

1009-5519（2016）10-1483-03

“十二五”科技支撐項目（2011BAI14B01）；國家重點基礎研究發(fā)展計劃（2011CB707900）。

△，E-mail：10354923682@qq.com。

（2016-01-14）