子宮剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠的治療進(jìn)展*

熊潔綜述，陳錦云審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

子宮剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠的治療進(jìn)展*

熊潔綜述，陳錦云△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

剖宮產(chǎn)術(shù)；子宮；瘢痕；切口妊娠；超聲，高強(qiáng)聚焦，經(jīng)腸；綜述

剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）是指受精卵、滋養(yǎng)葉細(xì)胞種植于前次剖宮產(chǎn)切口瘢痕處，是一種罕見(jiàn)的異位妊娠。Seow等［1］統(tǒng)計(jì)剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠在早期妊娠的發(fā)生率為1∶1 800～1∶2 216，占所有異位妊娠的6.10%，在有剖宮產(chǎn)病史的婦女中發(fā)病率為0.15%，但是國(guó)內(nèi)尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。社會(huì)因素導(dǎo)致國(guó)內(nèi)剖宮產(chǎn)率明顯上升［2］，同時(shí)CSP發(fā)病率逐漸升高，具體發(fā)病率需等進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)。Vial等［3］提出2種CSP類(lèi)型，即Ⅰ型（內(nèi)生型）和Ⅱ型（外生型）。有學(xué)者提出第Ⅲ型CSP［4］：包塊型或類(lèi)滋養(yǎng)細(xì)胞型。Ⅰ型絨毛種植在瘢痕處不斷向?qū)m腔發(fā)展的內(nèi)生型，可能繼續(xù)妊娠甚至達(dá)到足月，但易發(fā)生胎盤(pán)粘連、植入，術(shù)中可能因大出血而切除子宮；Ⅱ型絨毛種植在瘢痕凹陷處并不斷向子宮肌壁生長(zhǎng)的外生型，形成肌內(nèi)妊娠，可能在早期即引起子宮穿孔、子宮破裂致大出血；Ⅲ型多為誤診為普通妊娠而清宮或藥物流產(chǎn)不全導(dǎo)致。目前，臨床上所采用的治療方法有兩大類(lèi)：保守治療和手術(shù)治療。保守治療包括藥物治療和非手術(shù)治療。藥物治療中以甲氨蝶呤（MTX）的應(yīng)用為主要手段，其方式有病灶局部注射、全身用藥、聯(lián)合用藥；非手術(shù)治療方式有子宮動(dòng)脈介入栓塞術(shù)（UAE）或阻斷術(shù)、高強(qiáng)度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）消融術(shù)；手術(shù)方式有清宮術(shù)、宮腔鏡下病灶清除術(shù)、經(jīng)腹或經(jīng)陰道或腹腔鏡下病灶清除術(shù)、子宮切除術(shù)。本文現(xiàn)結(jié)合臨床實(shí)踐，對(duì)CSP的治療新進(jìn)展綜述如下。

1　期待治療

有文獻(xiàn)報(bào)道，1例內(nèi)生型CSP患者密切監(jiān)測(cè)下于孕周35周行剖宮產(chǎn)術(shù)并行全子宮切除術(shù)，育一活女?huà)?，該患者因持續(xù)出血需靜脈滴注16 U同型血［5］。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道6例期待治療的CSP患者均發(fā)生了大出血，其中50%的患者最終切除子宮，可見(jiàn)期待療法發(fā)生子宮破裂、大出血、失血性休克、切除子宮等嚴(yán)重后果的風(fēng)險(xiǎn)高，同時(shí)無(wú)癥狀的CSP預(yù)后差，一旦確診CSP應(yīng)立即終止妊娠［6］。

2　藥物治療

目前，CSP的藥物治療主要是使用MTX，治療方法主要包括單純?nèi)碛盟?、單純局部用藥及?lián)合用藥。MTX單純?nèi)碛盟帪樵缙趥鹘y(tǒng)治療方法，由于CSP孕囊被纖維瘢痕組織包繞，MTX全身用藥不僅藥物作用弱，對(duì)全身臟器組織均會(huì)產(chǎn)生藥物的毒性反應(yīng)，故如骨髓抑制、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)等化療毒性反應(yīng)相對(duì)較大。Seow等［1］報(bào)道MTX全身用藥在妊娠6周內(nèi)且β-血清絨毛膜促性腺激素（β-HCG）＜5 000 mU/mL的CSP患者中治療有效。對(duì)于血β-HCG為6000～4 8000 U/L的患者除MTX全身治療外，通常還需要進(jìn)一步的輔助治療，包括局部注射MTX、清宮術(shù)、UAE等。MTX局部注射用藥可提高局部藥物濃度，減輕全身不良反應(yīng)，通常50 mg/m2即可達(dá)到良好的治療效果，在經(jīng)陰道及經(jīng)腹部超聲引導(dǎo)下行羊膜腔穿刺注射，針對(duì)孕囊型患者，穿刺針在注藥前可先抽吸囊液；針對(duì)團(tuán)塊型患者在血流最豐富處直接注入MTX或多點(diǎn)注射。Wang等［7］報(bào)道，單獨(dú)MTX治療CSP患者成功率為76.0%，Cok等［8］報(bào)道，單獨(dú)MTX局部用藥成功率為61.1%，另有4例患者行第2次MTX局部注射治療，3例患者行宮腔鏡或腹腔鏡病灶切除術(shù)，Wang等［7］和Cheung［9］均提出經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下局部注射MTX可作為CSP治療的首先治療措施，單獨(dú)或作為術(shù)前的預(yù)處理。

藥物聯(lián)合治療的方案有多種，常用方案如MTX全身用藥配合局部注射MTX、米非司酮、氯化鉀、高滲糖、天花粉和中藥制劑等殺胚劑的應(yīng)用。氯化鉀孕囊內(nèi)注射殺胚治療尤其適用于體外受精（IVF）移植后宮內(nèi)孕合并CSP者，即使宮腔內(nèi)胚胎著床接近剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠物時(shí)也可采用［10］。由于上述治療方案治療CSP納入病例有限，藥物聯(lián)合治療的適應(yīng)證與風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)明確結(jié)論，目前指導(dǎo)臨床治療尚有困難。

3　手術(shù)治療

3.1清宮術(shù)盲式子宮鉗清宮術(shù)不應(yīng)作為CSP的首選治療，有報(bào)道稱(chēng)單純刮宮術(shù)治療失敗率達(dá)70%以上，由于妊娠組織通常位于宮腔外切口瘢痕處，鉗刮不僅無(wú)法觸及妊娠組織，還有可能引起瘢痕破裂導(dǎo)致嚴(yán)重出血等風(fēng)險(xiǎn)［11］。傳統(tǒng)藥物保守治療后病灶吸收緩慢，需要數(shù)月甚至數(shù)年，繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)大，清宮術(shù)可有效清除孕囊、滋養(yǎng)細(xì)胞及凝血塊，縮短出血時(shí)間，同時(shí)避免不必要的開(kāi)腹手術(shù)并保留生育能力。

3.2宮腔鏡治療相比傳統(tǒng)清宮術(shù)，宮腔鏡下清除病灶效果明顯提高，其有助于識(shí)別孕囊及種植部位的血管分布，準(zhǔn)確剝離孕囊及止血，明顯提高了手術(shù)安全性，避免對(duì)子宮內(nèi)膜的盲目破壞，有效提高對(duì)生育能力的保護(hù)。手術(shù)本身對(duì)機(jī)體的擾亂與損傷顯著減輕，術(shù)后患者恢復(fù)較快。2005年首次報(bào)道在宮腔鏡下吸引術(shù)可成功治療剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠，6例患者均痊愈，且無(wú)任何嚴(yán)重并發(fā)癥，血β-HCG水平均在4周內(nèi)降至正常。Tanimura等［12］報(bào)道4例CSP患者，其子宮前位或平位，子宮肌層大于或等于2.5 mm，予以單純宮腔鏡下清除病灶，且1年后均成功再次妊娠。在MTX、UAE、HIFU消融術(shù)等保守治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)，術(shù)前殺死胚胎并有效地減少局部血供，為電切手術(shù)提供保障，再配合宮腔鏡的直視、電凝快速止血優(yōu)勢(shì)，能夠進(jìn)一步提高臨床療效與安全性，更有利于對(duì)患者生育能力的保護(hù)［13］，相比傳統(tǒng)清宮術(shù)具有更為理想的臨床療效及應(yīng)用價(jià)值。

3.3腹腔鏡手術(shù)胡玉玲等［14］認(rèn)為，手術(shù)切除瘢痕處妊娠組織，修補(bǔ)切口部位，可降低再次妊娠發(fā)生切口及子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)。腹腔鏡手術(shù)具有耗時(shí)少、出血少、住院時(shí)間短、恢復(fù)快的特點(diǎn)，尤其適用于血β-HCG＞15 000U/L的患者，但該術(shù)式僅適用于病例生命體征平穩(wěn)、手術(shù)醫(yī)生腔鏡經(jīng)驗(yàn)豐富、具有相應(yīng)的儀器設(shè)備的情況。Yuan等［15］報(bào)道，憩室厚度小于3 mm的CSP患者可選擇腹腔鏡聯(lián)合宮腔鏡切除病灶并修補(bǔ)憩室。Shao等［16］報(bào)道腹腔鏡下用鈦夾行雙側(cè)子宮動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)后切除病灶，但理論上子宮動(dòng)脈的結(jié)扎導(dǎo)致子宮血管、子宮內(nèi)膜、卵巢，以及膀胱局部缺血，可能影響遠(yuǎn)期生育能力。為減少子宮動(dòng)脈結(jié)扎對(duì)子宮及卵巢的影響，Wang等［17］報(bào)道在腹腔鏡下用聚硅酮軟管行雙側(cè)子宮動(dòng)脈臨時(shí)（1～2 h）阻斷術(shù)后行清宮術(shù)。邵永玲［18］提出建議：Ⅰ型CSP在腹腔鏡輔助下行清宮術(shù)，如果出現(xiàn)出血較多的情況迅速進(jìn)行雙側(cè)子宮動(dòng)脈阻斷術(shù)；Ⅱ型CSP清宮術(shù)前先進(jìn)行雙側(cè)子宮動(dòng)脈阻斷術(shù)，有效減少術(shù)中出血量；Ⅲ型團(tuán)塊型CSP采取腹腔鏡下雙側(cè)子宮動(dòng)脈阻斷+腹腔鏡下瘢痕部位妊娠病灶切除術(shù)聯(lián)合子宮修補(bǔ)術(shù)治療，可有效提高手術(shù)安全性和有效性。

3.4開(kāi)腹手術(shù)手術(shù)直視下切除病灶是最為快速而有效的治療方法，避免了化療的不良反應(yīng)，為CSP患者提供了最后的保障，高度懷疑子宮破裂時(shí)應(yīng)首選開(kāi)腹手術(shù)，在沒(méi)有腹腔鏡手術(shù)的條件下，以及其他治療方式出現(xiàn)止血困難或難以控制的大出血時(shí)，也應(yīng)選擇開(kāi)腹手術(shù)［19］。對(duì)于病灶較大，血運(yùn)豐富，病損區(qū)肌層菲薄，病灶突向膀胱的患者，尤其是中期妊娠患者，可優(yōu)先考慮手術(shù)治療，術(shù)前可予以化療或介入減少血運(yùn)。雖然該術(shù)式創(chuàng)傷較大，開(kāi)腹手術(shù)對(duì)手術(shù)技術(shù)要求相對(duì)較低，在各級(jí)醫(yī)院均可開(kāi)展。子宮切除術(shù)僅適用于經(jīng)保守治療不能控制陰道大出血及不要求保留生育功能的CSP患者，應(yīng)作為治療CSP的最后選擇。

3.5陰式手術(shù)該術(shù)式為近幾年開(kāi)始用于臨床治療的一種全新的微創(chuàng)的CSP治療方案。2011年由Kang等［20］行第1例陰式手術(shù)清除CSP病灶。陰式手術(shù)并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快、創(chuàng)傷小，可作為腹腔鏡手術(shù)及宮腔鏡手術(shù)的替代選擇。相對(duì)于開(kāi)腹瘢痕妊娠病灶切除術(shù)，陰式手術(shù)可避免二次開(kāi)腹，無(wú)腹部切口瘢痕，手術(shù)時(shí)間短，術(shù)后恢復(fù)快，然而由于手術(shù)術(shù)野小，暴露困難，對(duì)術(shù)者手術(shù)操作要求高［21］。隨著技術(shù)的不斷成熟，近年來(lái)，該術(shù)式報(bào)道病例增多，成功率為87%～100%，手術(shù)時(shí)間、出血量均小于既往相關(guān)報(bào)道，未出現(xiàn)膀胱損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥，少數(shù)病例因大出血中轉(zhuǎn)UAE或開(kāi)腹子宮瘢痕妊娠病灶清除術(shù)［22］。

4　非手術(shù)治療

4.1選擇性UAECSP患者最棘手的情況就是大量出血，電凝、子宮收縮劑及止血藥物效果差，UAE的優(yōu)勢(shì)在于可迅速阻斷子宮動(dòng)脈血液供應(yīng)，避免致命性大出血，搶救了患者性命并保留子宮及生育能力［23］。有學(xué)者提出，UAE應(yīng)作為清宮術(shù)前的首選治療方法［23-24］，可替代子宮切除術(shù)作為治療CSP引起的大出血保守治療方式［25］。有學(xué)者將選擇性子宮動(dòng)脈內(nèi)灌注MTX與栓塞術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，不僅提高了局部的藥物濃度，提高了對(duì)胚胎組織的殺死作用，而且栓塞子宮動(dòng)脈也使胚胎組織缺血缺氧壞死同時(shí)能迅速止血，為以后清宮治療提供了的必要條件［24］。目前報(bào)道發(fā)現(xiàn)，UAE成功率高達(dá)80%～100%［25］，其方法是將導(dǎo)管選擇性置入子宮動(dòng)脈后，雙側(cè)各注射MTX 25～50 mg，隨后予吸收性明膠海綿或彈簧圈栓塞，術(shù)后壓迫止血30 min，制動(dòng)24 h［26］。在栓塞后3～7 d行清宮術(shù)。有相關(guān)研究結(jié)果顯示，經(jīng)股動(dòng)脈行單側(cè)或雙側(cè)UAE后的14～21 d，血栓即可被吸收；行UAE 3個(gè)月后，血栓即可完全被吸收［27］。術(shù)后月經(jīng)周期均在1～4個(gè)月恢復(fù)正常，并且有50%的患者成功再次懷孕，并無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥和不良反應(yīng)。但有相關(guān)報(bào)道其并發(fā)癥發(fā)病率為46.9%［28］，包括短期的腹痛、惡心嘔吐、低熱、陰道流血等癥狀，一般不需要處理，術(shù)后1周這些癥狀會(huì)消失。

4.2HIFU消融術(shù)HIFU消融術(shù)是近年來(lái)受到重視的無(wú)創(chuàng)治療實(shí)性腫瘤的新型技術(shù)。HIFU消融術(shù)目前在婦科領(lǐng)域中適應(yīng)證有子宮肌瘤［29］、子宮腺肌癥［30］、CSP、胎盤(pán)植入、腹壁內(nèi)異癥［31］。有學(xué)者早期已卓有成效地進(jìn)行子大量對(duì)小鼠，香豬及猴子超聲抗早孕的實(shí)驗(yàn)研究［32］，驗(yàn)證聚焦超聲對(duì)終止早孕的安全性和有效性［33］。HIFU消融術(shù)治療CSP的原理是：將體外發(fā)射的高強(qiáng)度超聲聚焦到子宮切口的妊娠囊處（靶區(qū)），通過(guò)超聲波的熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)，使妊娠囊（靶區(qū)）內(nèi)的溫度瞬間可達(dá)65～100℃，從而導(dǎo)致胚胎和絨毛組織發(fā)生變性及凝固性壞死，達(dá)到滅活妊娠組織的作用［34］。HIFU治療不僅可以原位殺滅胚胎、限制孕囊的生長(zhǎng)，同時(shí)還可以減少孕囊及周邊組織的血液供應(yīng)，滅活孕囊周?chē)踩虢M織的蛋白質(zhì)活性，減輕孕囊組織與子宮肌層的附著，降低清宮術(shù)中大出血風(fēng)險(xiǎn)及出血量，使孕囊更易與子宮肌層剝脫、降低清宮手術(shù)難度及手術(shù)時(shí)間［35］。Zhu等［36］和Huang等［37］評(píng)估超聲指導(dǎo)HIFU治療CSP的安全性及有效性。Zhu等［35］報(bào)道53例CSP患者在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛下進(jìn)行HIFU消融術(shù)，所有患者只需行1次HIFU消融術(shù)，HIFU消融術(shù)后1～5 d行宮腔鏡下清宮術(shù)，其報(bào)道HIFU消融術(shù)對(duì)于孕周小于8周，孕囊直徑不超過(guò)4 cm的CSP治療是安全、有效的。Huang等［37］報(bào)道4例CSP患者采用MTX治療后行HIFU消融術(shù)聯(lián)合清宮術(shù)，3例成功治療，無(wú)明顯并發(fā)癥，其中1例因持續(xù)陰道流血的CSP患者行HIFU消融術(shù)術(shù)后血β-HCG水平明顯下降，但不能有效緩解陰道流血，且病灶較大而選擇行開(kāi)腹切除病灶。對(duì)于術(shù)前血β-HCG水平偏高的患者，HIFU消融術(shù)術(shù)前聯(lián)合使用MTX可縮短HIFU消融術(shù)治療時(shí)間，減少清宮術(shù)中出血量。HIFU消融術(shù)治療可能有腸道損傷、神經(jīng)損傷、腹壁損傷等風(fēng)險(xiǎn)［38］，在CSP治療病例中無(wú)相關(guān)報(bào)道。HIFU是一種機(jī)械振動(dòng)能量，屬非離子輻射，不伴放射性損傷與污染。因此，HIFU具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)毒性反應(yīng)、痛苦小、可重復(fù)性、保留生育功能的特點(diǎn)，有望成為一種新型的、可供選擇的治療方式。

綜上所述，CSP的治療目的均是終止妊娠，預(yù)防大出血，預(yù)防子宮破裂，保留生育能力。保守治療的患者通常血β-HCG下降速度慢、包塊消失時(shí)間及住院時(shí)間長(zhǎng)，妊娠組織不能及時(shí)排出，造成宮腔占位，導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間的子宮出血，宮體及盆腔感染機(jī)會(huì)也會(huì)相應(yīng)增大，通常作為手術(shù)前的預(yù)處理。除了傳統(tǒng)的MTX藥物治療，UAE及HIFU治療為CSP患者提供了一種安全有效的新型治療方法。中華醫(yī)學(xué)會(huì)計(jì)劃生育分會(huì)（2014）發(fā)布了《剖宮產(chǎn)子宮瘢痕妊娠診斷與治療指南》，選擇一種安全、微創(chuàng)、住院時(shí)間短、花費(fèi)又低的方式治療CSP很關(guān)鍵，目前尚缺乏相應(yīng)的能夠指導(dǎo)臨床處理的指南或標(biāo)準(zhǔn)。任何一種措施均不能避免大出血的風(fēng)險(xiǎn)，臨床上治療方法多種多樣，甚至多種方法聯(lián)合應(yīng)用，具體根據(jù)患者的實(shí)際情況及所在醫(yī)院的醫(yī)療條件而決定，由有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生對(duì)患者提供咨詢(xún)服務(wù)，協(xié)助治療方案的選擇及密切隨訪(fǎng)。

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（2016-01-28）