何首烏防治動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制研究*

楊阿妮，于 妍，楊寶平，吳 榮，羅向霞

甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

何首烏防治動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制研究*

楊阿妮，于 妍，楊寶平，吳 榮，羅向霞

甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

從動(dòng)脈粥樣硬化的病因病理入手，對(duì)何首烏的機(jī)制研究進(jìn)行闡述及評(píng)價(jià)，指出何首烏能通過(guò)多途徑抗動(dòng)脈粥樣硬化，但其作用機(jī)制尚未完全明確，有待深入研究。

何首烏；動(dòng)脈粥樣硬化；藥理作用；綜述

何首烏［Fallopia multiflora(Thunb)Harald］，是蓼科蓼族何首烏屬多年生纏繞藤本植物，甘肅南部是其產(chǎn)地之一。有赤白之分，藥用為赤首烏的塊根，其塊根肥厚，長(zhǎng)橢圓形，黑褐色。制首烏為生首烏用黑豆煮汁拌蒸后曬干制成?！侗静輩R言》中記載：生用氣寒，性斂，有毒；制熟氣溫，無(wú)毒?！侗静菥V目》中云：“氣溫味苦澀，苦補(bǔ)腎、溫補(bǔ)肝、澀能收斂精氣?！爆F(xiàn)代中醫(yī)藥對(duì)何首烏有了更深入的研究和應(yīng)用，從《二續(xù)名醫(yī)類案》中統(tǒng)計(jì)得出，共有782首方劑中包含了何首烏，涉及約114種病證。在心腦血管疾病防治方面，因其具有降脂、抗氧化及抑制斑塊內(nèi)血管新生等作用，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)作用而在臨床中廣泛應(yīng)用。

動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是嚴(yán)重威脅人類健康的一類疾病，其病理機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)主要從AS形成的危險(xiǎn)因素及病理機(jī)制著手，綜述近年來(lái)何首烏抗AS方面的研究。

1 調(diào)節(jié)血脂異常的作用

高脂血癥(Hyperlipidemia，HLP)是脂質(zhì)代謝紊亂引起血清中總膽固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)過(guò)高或高密度脂蛋白(HDL)過(guò)低。脂質(zhì)代謝紊亂和AS之間的關(guān)系已經(jīng)被證實(shí)［1］，流行病學(xué)資料提示［2］，血清膽固醇水平的升高與AS的發(fā)生呈正相關(guān)，是AS的基礎(chǔ)，TG水平升高是AS的標(biāo)志。低密度脂蛋白(LDL)及TG升高和HDL降低都是AS的危險(xiǎn)因素。載脂蛋白Al(apoAl)和載脂蛋白B1 (apoB100)分別是HDL和LDL的主要載脂蛋白，其功能紊亂可引起脂質(zhì)沉積。apoA1／apoB100是較敏感的AS危險(xiǎn)指數(shù)。血漿中的LDL富含膽固醇且粒徑小，易透過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞，與內(nèi)皮下載脂蛋白apoB100結(jié)合而滯留在動(dòng)脈管壁［3］。HDL有對(duì)抗AS的作用，apoA1則被確認(rèn)為主要對(duì)抗AS的蛋白，可以促使細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流［4］。高甘油三酯導(dǎo)致AS的原理是富含TG的脂蛋白易形成LDL，而LDL受體活性下降，使LDL清除減少，密而小的LDL顆粒易進(jìn)入血管內(nèi)膜，被氧化、被巨噬細(xì)胞吞噬從而導(dǎo)致AS發(fā)生［5］。實(shí)驗(yàn)表明［6-7］，何首烏能顯著提高apoA1/apoB100比值，降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血清中TC和TG水平，也能提高HDL含量，從而升高HDL/TC的比值。對(duì)家族性高甘油三酯血癥也有顯著治療作用［8］。有人認(rèn)為［9］，何首烏降脂的作用機(jī)制可能有以下3個(gè)方面：1)何首烏能與膽固醇結(jié)合形成不易吸收的大分子聚合物，使膽固醇的吸收有效減少；2)何首烏中的蒽醌類物質(zhì)可以促進(jìn)腸蠕動(dòng)，使膽汁酸加速?gòu)哪c道中排出；3)通過(guò)調(diào)節(jié)3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶及7α-羥化酶的活性，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成。

1.1 抗炎、抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用 血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是AS發(fā)生的啟動(dòng)環(huán)節(jié)，內(nèi)皮完整性的喪失促使AS早期病變形成，而內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡、功能異常則可能是AS發(fā)展的重要一步。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，能夠表達(dá)黏附分子和E、P選擇素，分泌腫瘤壞死因子、白介素等炎癥因子以及某些生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞通過(guò)免疫球蛋白超家族、整合素家族與內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行黏附，進(jìn)而進(jìn)入到內(nèi)皮細(xì)胞下［10］。同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞受損后分泌的一氧化氮(N O)明顯減少，從而導(dǎo)致N O的多種生理功能減弱［11］，包括松弛平血管滑肌、抗血小板聚集、抑制單核-巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行黏附、抑制平滑肌細(xì)胞的增殖等。

氧化應(yīng)激是指機(jī)體遭受有害刺激時(shí)，氧自由基的生成與抗氧化能力之間失去平衡，以致活性氧(reactive oxygen species，ROS)蓄積而引起的氧化損傷。ROS在AS病理過(guò)程中扮演重要角色，可以通過(guò)改變內(nèi)皮細(xì)胞功能(滅活NO、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、增加內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)，刺激炎癥因子）等作用而參與AS的發(fā)生發(fā)展［12］。上世紀(jì)90年代末，Ross［13］在“損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)”基礎(chǔ)上明確提出“動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病”的炎癥學(xué)說(shuō)，指出AS是對(duì)血管損害的反應(yīng)和修復(fù)性的慢性炎癥過(guò)程，特別是炎癥反應(yīng)在不穩(wěn)定斑塊進(jìn)展中的作用尤其被關(guān)注［14］。從始至終，各種炎癥細(xì)胞和大量炎癥介質(zhì)參與AS的全部病理過(guò)程(脂質(zhì)條紋出現(xiàn)-形成粥樣斑塊-斑塊不穩(wěn)定-斑塊破裂-血栓形成)。

高脂血癥能夠損傷血管內(nèi)皮，內(nèi)皮細(xì)胞一旦受損LDL便會(huì)滲入到內(nèi)皮下并不斷積聚，然后被活性氧氧化成oxLDL。oxLDL能夠作為信號(hào)分子與相應(yīng)受體結(jié)合，誘導(dǎo)基因表達(dá)，生成炎癥介質(zhì)，促使單核-巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞，一些巨噬細(xì)胞發(fā)生變性壞死釋放出脂質(zhì)，粥樣斑塊的脂質(zhì)核心便是由泡沫細(xì)胞與壞死的巨噬細(xì)胞釋放出的脂質(zhì)共同構(gòu)成的。巨噬細(xì)胞還能分泌多種炎癥介質(zhì)(如TNF-α、IFN-γ)，將炎癥反應(yīng)進(jìn)一步放大，不斷促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜下遷移，細(xì)胞增殖及纖維組織增生致使血管重塑增厚。當(dāng)炎癥反應(yīng)不斷持續(xù)，進(jìn)入損傷部位的上述細(xì)胞進(jìn)一步增多，病理產(chǎn)物積聚，斑塊體積不斷擴(kuò)大，突入管腔，大而不穩(wěn)定的斑塊可壞死、脫落、出血，導(dǎo)致急性血栓形成，危及生命［15］。

實(shí)驗(yàn)證明［16-18］，何首烏能有效提高血管內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化能力，使細(xì)胞N0生成增多、提高谷胱甘肽過(guò)氧化酶(GsH-PX)及SOD活性，抑制前列環(huán)素(PGI2)合成，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物(LP0)的蓄積，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能、降低氧化型LDL生產(chǎn)、減少動(dòng)脈壁炎性因子表達(dá)，起到延緩斑塊形成和穩(wěn)定斑塊的作用。

1.2 抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移 血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)的遷移和增生是AS病變發(fā)生、發(fā)展的重要步驟。通過(guò)對(duì)AS病變血管標(biāo)本檢測(cè)表明［19-20］，斑塊中VSMCs大量增殖，增多的VSMCs細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能均發(fā)生改變，由以收縮為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐栽鲋碁橹?，并由中膜向?nèi)膜遷移，導(dǎo)致血管壁增厚，一部分則攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榧≡葱耘菽?xì)胞，最終演變成脂質(zhì)斑塊，是AS的病理特征之一。VSMCs除了具有調(diào)節(jié)血管收縮和舒張的功能，還能夠合成及分泌多種血管活性物質(zhì)、生長(zhǎng)因子及膠原纖維、彈力纖維、蛋白多糖等細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)自身肥大、增殖和遷徙，參與纖維斑塊的形成。在AS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，VSMCs的增殖和凋亡始終伴行，但兩者的平衡隨病變的進(jìn)展而變化。AS早期，VSMCs的異常增殖可促進(jìn)斑塊的形成，而VSMCs凋亡則與AS晚期斑塊破裂有著密切相關(guān)。研究表明［21］，何首烏提取物能對(duì)主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖產(chǎn)生明顯的抑制作用，并與作用時(shí)間及藥物濃度呈正相關(guān)，即作用時(shí)間越長(zhǎng)、藥物濃度增加均能使抑制率顯著提高。

1.3 保持斑塊穩(wěn)定性 結(jié)構(gòu)不同的斑塊有著不同的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性差的斑塊稱為易損斑塊，易發(fā)生破裂，從而導(dǎo)致急性心血管事件，是冠心病的主要死因［22］。決定斑塊穩(wěn)定性的因素為其中脂質(zhì)核心的成分及纖維帽的厚度。斑塊中膠原的含量，特別是覆蓋脂質(zhì)核心的纖維帽中膠原的含量，對(duì)斑塊的穩(wěn)定性起到重要作用［23］。斑塊中膠原含量的減少，導(dǎo)致纖維帽變薄，從而使斑塊變得不穩(wěn)定的主要原因是斑塊內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度降解。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類具有降解細(xì)胞外基質(zhì)活性的蛋白酶超家族，其中MMP-9與AS斑塊的不穩(wěn)定性尤為相關(guān)，其能夠降解血管基底膜，增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性［24］。組織金屬蛋白酶抑制劑(TIM P)是內(nèi)源性的MMP-9拮抗劑，能夠抑制MMP-9的活化，減弱其降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力［25］。研究表明［26-27］，何首烏能夠增加TIM P-1的表達(dá)和(或)抑制MMP-9的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解，保持斑塊內(nèi)膠原的含量，使纖維帽不易變薄，維持斑塊穩(wěn)定性。

斑塊的不穩(wěn)定還與AS斑塊中病理性的新生血管密切相關(guān)，這些新生血管可以誘發(fā)斑塊的破裂。有學(xué)者甚至認(rèn)為［28］，抑制斑塊內(nèi)血管新生能夠從根本上阻止不穩(wěn)定斑塊的破裂及其并發(fā)癥的出現(xiàn)。經(jīng)研究證實(shí)［29］，制首烏的主要有效成分能夠抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)，減少斑塊內(nèi)血管生成，實(shí)現(xiàn)抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

2 討論

AS屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念，傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)對(duì)AS性疾病并無(wú)專門描述，而散述于“胸痹心痛”“中風(fēng)”“眩暈”等疾病當(dāng)中，痰濁、瘀血、熱毒為其基本病理因素，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前所提出脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、血栓形成學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)等存在某些一致性，而化痰降濁、活血化瘀及清熱解毒等治則也與調(diào)脂穩(wěn)斑、抑制血小板聚集和抗炎抗氧化等治法有相似之處。然而，微觀的病理學(xué)改變與宏觀的中醫(yī)辨證并不相同，套用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療思路不能符合中醫(yī)整體觀念、辨證論治原則。何首烏味苦甘澀，性溫，主歸心肝腎經(jīng)，生首烏解毒消癰、潤(rùn)腸通便，制首烏補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)，以上作用與化痰降濁、活血化瘀及清熱解毒治療AS性疾病似乎無(wú)直接關(guān)系，但何首烏作為臨床廣泛應(yīng)用的中成藥，其調(diào)脂療效確切，通過(guò)目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)推測(cè)其抗AS作用，還可以通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮、抗炎、抗氧化、穩(wěn)定斑塊等機(jī)制而發(fā)揮作用。因此，對(duì)于AS性疾病的中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識(shí)，及何首烏治療該類其他的作用機(jī)制及具體的作用途徑有待于進(jìn)一步研究。

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Research on the Mechanism of HeShouWu Preventing and Treating Atherosclerosis

YANG A′ni，YU Yan，YANG Baoping，WU Rong，LUO Xiangxia
Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730050，China

The studies about the mechanism of HeShouWu［Fallopia multiflora（Thunb.）Harald］were elucidated and illustrated from the causes and pathological mechanism of atherosclerosis（AS），it was pointed out that HeShouWu could fight against AS from many ways，and its mechanism needed to be further studied.

HeShouWu；atherosclerosis；pharmacological action；review

R285.8

A

1004-6852（2016）09-0140-03

2016-01-25

甘肅省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)145RJZA 189）。

楊阿妮（1977—），女，碩士學(xué)位，副主任醫(yī)師。研究方向：心血管疾病的中西醫(yī)結(jié)合治療。