聚乙二醇-干擾素治療慢性乙型肝炎患者應(yīng)答預(yù)測(cè)因素研究進(jìn)展*

趙殊棋綜述，石統(tǒng)東審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科，重慶400010）

聚乙二醇-干擾素治療慢性乙型肝炎患者應(yīng)答預(yù)測(cè)因素研究進(jìn)展*

趙殊棋綜述，石統(tǒng)東審?！?br/>（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科，重慶400010）

肝炎，乙型，慢性；聚乙二醇類；干擾素類；綜述

目前全世界大約有3.5～4.0億人感染乙型肝炎病毒（HBV），而慢性乙型肝炎（CHB）容易進(jìn)展為肝硬化和肝癌，及時(shí)有效的抗病毒治療可有效阻止慢性乙型肝炎進(jìn)展。聚乙二醇-干擾素（PEG-IFN）是CHB患者的一線抗病毒藥物之一，具有療程確切、乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清轉(zhuǎn)換率高及治療結(jié)束后持續(xù)應(yīng)答率高等優(yōu)點(diǎn)，為實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期病毒學(xué)應(yīng)答、阻止疾病進(jìn)展提供了良好的治療前景，但同時(shí)也存在有效率不高（僅30%～40%）、費(fèi)用高、不良反應(yīng)多等缺點(diǎn)。因此，明確PEG-IFN治療CHB患者應(yīng)答的相關(guān)預(yù)測(cè)因素，能使治療策略達(dá)到最優(yōu)化（高應(yīng)答率、低經(jīng)濟(jì)成本）。本文就PEG-IFN對(duì)CHB患者治療應(yīng)答的相關(guān)預(yù)測(cè)因素作一綜述。

1　PEG-IFN的抗病毒機(jī)制

PEG-IFN與IFN的藥理作用機(jī)制無本質(zhì)差別，只是化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾使其半衰期延長(zhǎng)和抗原性減弱，其抗病毒作用機(jī)制主要包括：（1）通過調(diào)節(jié)免疫，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng)抗病毒，需要2個(gè)重要條件：首先是與細(xì)胞上的特異性受體相結(jié)合，然后發(fā)生細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，激活下游相關(guān)信號(hào)途徑，導(dǎo)致IFN誘導(dǎo)的一系列抗病毒蛋白基因的表達(dá)，產(chǎn)生各種抗病毒蛋白，以達(dá)到清除病毒作用；（2）直接發(fā)揮抗病毒作用而清除病毒。

2　PEG-IFN治療CHB患者應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素

PEG-IFN對(duì)于CHB患者的治療應(yīng)答受多種因素的影響，主要包括宿主（遺傳背景、細(xì)胞免疫狀態(tài)、肝臟炎癥的活動(dòng)狀態(tài)）、病毒（基因型、載量）、治療中的動(dòng)態(tài)變化等。抗病毒治療的耐受性對(duì)于盡可能早地識(shí)別低治療應(yīng)答和高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者至關(guān)重要，可避免對(duì)病情惡化患者的不必要治療。近年來，宿主遺傳多態(tài)性是PEG-IFN治療CHB患者應(yīng)答相關(guān)預(yù)測(cè)因素的研究熱點(diǎn)之一。

2.1宿主基因多態(tài)性對(duì)于PEG-IFN治療CHB患者的應(yīng)答預(yù)測(cè)

2.1.1白介素-28B（IL-28B）基因多態(tài)性與PEG-IFN抗HBV應(yīng)答的關(guān)系IL-28B基因編碼產(chǎn)生IFN-λ3，通過活化JAK-STATC信號(hào)通路調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)而抗病毒，目前已證實(shí)IL-28B與PEG-IFN抗HCV應(yīng)答相關(guān)，同屬嗜肝病毒的DNA病毒，HBV在接受PEG-IFN抗病毒治療時(shí)與IL-28B的關(guān)系則備受關(guān)注。Lampertico等［1］對(duì)101例HBeAg-陰性代償期的CHB患者（基因D型，92%）應(yīng)用IFNα-2a/2b或PEG-IFNα-2a治療，中位時(shí)間23個(gè)月，隨訪中位時(shí)間11年，發(fā)現(xiàn)IL-28Brs12979860 CC基因型患者的HBsAg消失率高于非CC基因型患者（P= 0.039），同時(shí)發(fā)現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率及乙型肝炎表面抗原（HBsAg）血清清除率在CC基因型患者中均高于CT型和TT型，結(jié)果證實(shí)rsl2979860CC基因型可作為HBeAg-HBV的感染患者接受PEG-IFN治療的預(yù)測(cè)因素，同時(shí)也可作為不明原因的以PEG-IFN為基礎(chǔ)治療患者亞群的預(yù)測(cè)因素。Sonneveld等［2］對(duì)接受PEG-IFN治療的來自11家歐洲及亞洲醫(yī)院的205例HBeAg陽性CHB患者進(jìn)行了回顧性分析，研究表明，IL-28B野生純合基因型rsl2980275位點(diǎn)AA型、rsl2979860位點(diǎn)CC型能夠獲得更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（P=0.018），且AA基因型的HBsAg血清清除率高于AG/GG基因型。Wu等［3］的研究也得到類似結(jié)果，在其納入的212例HBeAg陽性的漢族CHB患者中，發(fā)現(xiàn)IL-28B基因多態(tài)性可能是PEGIFN治療CHB患者應(yīng)答的關(guān)鍵預(yù)測(cè)因素。然而，Holmes等［4］回顧性分析了96例CHB患者PEG-IFN的單藥治療（88%亞洲人，63%HBeAg陽性），證實(shí)IL-28B基因與PEG-IFN治療應(yīng)答無相關(guān)性。一項(xiàng)研究納入了接受PEG-IFN治療、HBeAg陽性的B、C基因型CHB患者115例，發(fā)現(xiàn)IL-28B基因多態(tài)性與治療應(yīng)答率無顯著相關(guān)性。Zhang等［5］研究也發(fā)現(xiàn)，IL-28B基因rsl2979860位點(diǎn)與接受PEG-IFN治療、HBeAg陽性CHB患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率及HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、長(zhǎng)期HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率無關(guān)。IL28B基因多態(tài)性與 PEG-IFN治療CHB患者之間的關(guān)系目前尚存在爭(zhēng)議，還需要更多前瞻性研究和大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

2.1.2IFN-β啟動(dòng)子刺激因子-1（IPS-1）的遺傳多態(tài)性與PEG-IFN抗HBV應(yīng)答的關(guān)系維A酸誘導(dǎo)基因Ⅰ（RIG-Ⅰ）是近年來發(fā)現(xiàn)的體內(nèi)很重要的模式識(shí)別受體，而IFN-β是鏈接RIG-I/Mda5及下游信號(hào)通路的唯一重要的接頭蛋白，在抗病毒免疫調(diào)節(jié)過程中起著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，矯正患者性別、年齡、家族史、病毒載量及基因型、基線丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平后，IPS-1基因rs2326369 CC基因型是PEG-IFN低應(yīng)答率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，rs6515831 TT型和rs2464 CC基因型是PEGIFN高應(yīng)答率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，多因素分析發(fā)現(xiàn)，Block2 （rs7272495-rs16989022-rs2464）中的單體型AAC基因型與應(yīng)答顯著相關(guān)［6］。

2.1.3IFN-α/β受體啟動(dòng)子-408位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）對(duì)PEG-IFN治療CHB患者應(yīng)答的預(yù)測(cè)外源性和內(nèi)源性IFN均需與靶細(xì)胞上特異性IFN-α/β受體結(jié)合而產(chǎn)生抗病毒作用，IFN-α/β受體基因的多態(tài)性導(dǎo)致IFN-α/β受體的表達(dá)差異而影響PEG-IFN抗病毒療效。李發(fā)武等［7］測(cè)定了86例單用PEG-IFNα治療患者的IFN-α/β受體基因啟動(dòng)子-408位點(diǎn)的SNP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，持續(xù)應(yīng)答（SR）率在CT基因型患者中顯著高于CC基因型，證實(shí)PEG-IFN對(duì)于IFN-α/β受體基因啟動(dòng)子-408為CT基因型的CHB患者治療效果較好。

2.1.4HLA-DP、MxA啟動(dòng)子-88、IL-10啟動(dòng)子區(qū)域等基因多態(tài)性與PEG-IFN治療CHB患者應(yīng)答的關(guān)系除上述遺傳背景外，尚存在多種基因多態(tài)性對(duì)PEG-IFN治療CHB患者應(yīng)答的影響。Tseng等［8］研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DPA1 rs3077G/G基因型有較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，表明HLA-DPA1基因會(huì)影響PEG-IFN對(duì)CHB的療效。黃雁翔等［9］發(fā)現(xiàn)，MxA啟動(dòng)子-88位點(diǎn)雜合體GT型的SR率明顯高于純合體GG型及TT型。Wang等［10］發(fā)現(xiàn)，IL-10啟動(dòng)子區(qū)域-592AA基因型、IL-10啟動(dòng)子區(qū)域-1082/ 1891/592ATA單體型提示PEG-IFN治療CHB患者具有高應(yīng)答率。

2.2細(xì)胞免疫狀態(tài)對(duì)PEG-IFN抗HBV療效的影響宿主的免疫狀態(tài)是影響PEG-IFN抗病毒效果的重要因素之一。龔啟明等［11］對(duì)19例接受PEG-IFN治療的HBeAg陽性的CHB患者進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)治療終點(diǎn)（48周）時(shí)應(yīng)答組CD8+/CD28+值高于無應(yīng)答組，淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)（LTT）在SR組（停藥24周）明顯高于無SR組，CD4+和CD3+/CD25+在HBeAg血清轉(zhuǎn)換組高于無轉(zhuǎn)換組。黃芳等［12］通過流式細(xì)胞儀檢測(cè)了63例接受PEG-IFN治療的HBeAg陽性CHB患者，結(jié)果顯示完全病毒學(xué)應(yīng)答者NKT表達(dá)水平明顯高于無病毒學(xué)及部分病毒學(xué)應(yīng)答者。證實(shí)細(xì)胞免疫狀態(tài)與PEG-IFN抗HBV治療應(yīng)答相關(guān)。

PEG-IFN可能通過調(diào)節(jié)B7-H1/PD-1信號(hào)途徑的表達(dá)而發(fā)揮抗病毒作用，B7-H1/PD-1的表達(dá)與PEG-IFN治療應(yīng)答有一定相關(guān)性。耿南等［13］縱向觀察了28例接受PEG-IFN治療的CHB患者，發(fā)現(xiàn)B7-H1/PD-1在外周血髓樣樹突細(xì)胞（mDCs）和T細(xì)胞（CD3+、CD8+、CD4+）的表達(dá)在早期應(yīng)答組與非早期應(yīng)答組間均有顯著性差異，早期應(yīng)答組表達(dá)水平低于非早期應(yīng)答組。表明B7-H1/PD-1低表達(dá)有助于PEG-IFN治療CHB患者的早期應(yīng)答。

α-2-HS-糖蛋白主要在肝臟合成，是胰島素受體酪氨酸激酶的天然抑制劑，是轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子β的Ⅱ型受體模擬劑及細(xì)胞因子拮抗劑，可能與PEG-IFN抗HBV療效有關(guān)。馬慧等［14］對(duì)29例CHB患者的觀察發(fā)現(xiàn)，治療第4周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組患者α-2-HS-糖蛋白水平上調(diào)，說明血清α-2-HS-糖蛋白動(dòng)態(tài)變化可能是HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.3基線丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平、肝臟組織病理改變對(duì)PEG-IFN治療CHB患者療效的預(yù)測(cè)目前普遍認(rèn)為，治療前肝臟組織病理改變、基線ALT水平是PEG-IFN治療應(yīng)答的重要預(yù)測(cè)因素。治療前肝臟組織壞死、炎癥較重，基線ALT水平較高的患者經(jīng)PEG-IFN治療可取得較好療效。林榮芳等［15］入選了51例接受PEGIFN治療的HBeAg陽性CHB患者，發(fā)現(xiàn)在ALT小于或等于10 ULN且有相對(duì)禁忌證的情況下，血清ALT＞7 ULN者，48周血清學(xué)應(yīng)答率明顯升高，提示基線ALT水平對(duì)PEG-IFN治療應(yīng)答具有預(yù)測(cè)價(jià)值。龍輝等［16］對(duì)113例接受PEG-IFN治療的CHB患者進(jìn)行了觀察，療程48周，發(fā)現(xiàn)治療前肝臟組織炎癥活動(dòng)度高組SR率高于炎癥活動(dòng)度低組。

2.4HBV基因型、HBV PC區(qū)和（或）BCP區(qū)變異與PEGIFN治療CHB應(yīng)答的關(guān)系目前全世界已知HBV有10個(gè)基因型，我國(guó)以B、C基因型多見，而歐美國(guó)家多為A、D基因型，不同基因型對(duì)PEG-IFN治療CHB患者有影響。Kong等［17］進(jìn)行了一項(xiàng)meta分析，證實(shí)HBV B基因型患者在治療結(jié)束時(shí)，其血清學(xué)應(yīng)答率、病毒學(xué)應(yīng)答率及生化學(xué)應(yīng)答率均高于C基因型患者。蔣自衛(wèi)等［18］分析了36例B基因型和33例C基因型的CHB患者的SR率，證實(shí)B基因型CHB患者對(duì)PEG-IFN的SR率高于C基因型患者。而國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，A基因型對(duì)于PEG-IFN的SR率較D基因型高。

目前已證實(shí)，HBV PC區(qū)和（或）BCP區(qū)變異與PEGIFN治療應(yīng)答有關(guān)，然而，由于歐美人群與亞洲人群遺傳背景不同，PC區(qū)和 （或）BCP區(qū)變異對(duì)于不同種族PEG-IFN應(yīng)答的預(yù)測(cè)意義也不一樣。胡晨波等［19］對(duì)5例前C區(qū)1896和（或）BCP1762、1764位點(diǎn)發(fā)生變異的CHB患者，使用PEG-IFNα抗病毒治療，在治療12周時(shí)均獲得IFN抗病毒治療的較好療效，證實(shí)亞洲人群HBV PC、BCP變異可能是PEG-IFN應(yīng)答良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Sonneveld等［20］則認(rèn)為，HBV基線時(shí)野生株是PEG-IFN應(yīng)答的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子，而前C區(qū)和（或）BCP變異株可能預(yù)測(cè)PEG-IFN對(duì)CHB患者治療低應(yīng)答，這樣的患者并不適合PEG-IFN治療。

Tseng等［21］認(rèn)為，對(duì)于歐美人群，HBV野生株有助于PEG-IFN應(yīng)答，而對(duì)于HBeAg陽性的亞洲患者，其變異株可能有助于PEG-IFN應(yīng)答。由于亞洲人群與歐美人群在遺傳背景、HBV基因型等方面存在很大差異，因此，歐洲學(xué)者認(rèn)為，PC區(qū)、BCP區(qū)變異對(duì)PEG-IFN治療CHB患者應(yīng)答不佳的結(jié)果可能并不適合亞洲人群。

2.5HBV血清學(xué)標(biāo)志（抗-HBe及抗-HBc狀態(tài)、HBsAg水平）與PEG-IFN治療應(yīng)答的關(guān)系抗-HBe由特異性B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，屬于體液免疫反應(yīng)，但由于HBeAg是T淋巴細(xì)胞依賴的，T淋巴細(xì)胞的協(xié)作對(duì)抗-HBe的產(chǎn)生是必需的，因此推測(cè)抗-HBe陽性與陰性在宿主的細(xì)胞免疫和體液免疫方面可能存在某種差異，從而影響PEGIFN治療應(yīng)答。劉志華等［22］納入了105例PEG-IFN治療HBeAg陰性的CHB患者，發(fā)現(xiàn)抗-HBe陽性組患者的SR率顯著高于抗-HBe陰性組，多因素分析證實(shí)抗-HBe為PEG-IFN治療CHB取得SR的獨(dú)立影響因素。Hou等［23］及Fan等［24］研究表明，治療前抗-HBc水平（≥30000 U/mL）可預(yù)測(cè)良好的PEG-IFN抗病毒效果。楊陽等［25］納入了75例采用PEG-IFN治療的HBeAg陽性的CHB患者，發(fā)現(xiàn)SR組與無應(yīng)答組及復(fù)發(fā)組比較，血清HBsAg定量值在治療中、治療結(jié)束時(shí)及停藥后24周均有明顯降低，復(fù)發(fā)組患者治療期間HBsAg下降幅度低于SR組，其HBsAg降低特點(diǎn)與無應(yīng)答患者基本相同，證實(shí)HBsAg定量檢測(cè)可作為預(yù)測(cè)PEG-IFN治療HBeAg陽性CHB患者療效的理想指標(biāo)。Tangkijvanich等［26］與Sonneveld等［27］在應(yīng)用PEG-IFN治療HBeAg陽性的CHB患者的過程中也發(fā)現(xiàn)，HBsAg定量檢測(cè)值可以作為較為理想的預(yù)測(cè)PEG-IFN抗HBV療效的指標(biāo)。

2.6PEG-IFN抗病毒療程、治療中的動(dòng)態(tài)變化與CHB患者治療應(yīng)答的關(guān)系PEG-IFN是廣譜抗病毒藥物，在停藥后復(fù)發(fā)率較高，因此，保證足夠的療程才能取得更好的遠(yuǎn)期抗病毒效果。陳靖等［28］回顧性分析了81例接受PEG-IFN治療的HBeAg陽性的CHB患者，發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)療程在治療結(jié)束24周后可獲得更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；而在標(biāo)準(zhǔn)療程下，治療第24周HBeAg半定量對(duì)治療結(jié)束24周的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3　小結(jié)與展望

近年來，隨著PEG-IFN治療方案的優(yōu)化，CHB患者治療應(yīng)答率逐漸提高，宿主基因多態(tài)性、HBV變異、細(xì)胞免疫狀態(tài)、HBV血清標(biāo)志、基線特征等檢測(cè)為PEG-IFN治療應(yīng)答提供了科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。積極探索PEGIFN對(duì)CHB患者應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素，對(duì)優(yōu)化治療策略具有深遠(yuǎn)的臨床意義。

［1］Lampertico P，Viganò M，Cheroni C，et al．IL28B polymorphisms predict interferon-related hepatitis B surface antigen seroclearance in genotype D hepatitis B e antigen-negative patients with chronic hepatitis B［J］.Hepatology，2013，57（3）：890-896．

［2］Sonneveld MJ，Wong VW，Woltman AM，et al．Polymorphisms near IL28B and serologic response to peginterferon in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B［J］.Gastroenterology，2012，142（3）：513-520．

［3］Wu H，Zhao G，Qian F，et al．Association of IL28B polymorphisms with peginterferon treatment response in Chinese Han patients with HBeAgpositive chronic hepatitis B［J］.Liver Int，2015，35（2）：473-481．

［4］Holmes JA，Nguyen T，Ratnam D，et al．IL28B genotype is not useful for predicting treatment outcome in Asian chronic hepatitis B patients treated with pegylated interferon-alpha［J］.J Gastroenterol Hepatol，2013，28（5）：861-866.

［5］ Zhang Q，LapalusM，Asselah T，et al．IFNL3（IL28B）polymorphism does not predict long-term response to interferontherapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients［J］．J Viral Hepat，2014，21（7）：525-532．

［6］吳海清，趙鋼德，李鳳棣，等.干擾素β啟動(dòng)子刺激因子1基因多態(tài)性與HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干擾素α治療應(yīng)答的關(guān)系［J］.臨床肝膽病雜志，2014，30（8）：757-763．

［7］李發(fā)武，丁慧俊，王文琦，等.慢性乙型肝炎患者干擾素-α治療應(yīng)答與干擾素-α/β受體啟動(dòng)子-408基因多態(tài)性的相關(guān)性［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2013，23（1）：14-16．

［8］Tseng TC，Yu ML，Liu CJ，et al．Effect of host and viral factors on hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B patients receiving pegylated interferon-α-2a therapy［J］.Antivir Ther，2011，16（5）：629-637．

［9］黃雁翔，馬麗娜，陳新月，等．粘病毒抵抗蛋白A和真核細(xì)胞起始因子2α調(diào)節(jié)區(qū)2基因多態(tài)性與慢性乙型肝炎干擾素治療效果的相關(guān)性［J］.中華肝臟病雜志，2007，15（3）：187-191．

［10］Wang S，Huang D，Huang D，et al．Interleukin-10 promoter polymorphisms predicts initial response of chronic hepatitis B to interferon alfa［J］．Virol，2011，8（1）：1-6.

［11］龔啟明，姜維潔，金根娣，等.e抗原陽性慢性乙型肝炎患者細(xì)胞免疫狀態(tài)對(duì)聚乙二醇干擾素α2a療效影響的初步報(bào)告［J］.微生物與感染，2009，4（3）：146-151.

［12］黃芳，龔環(huán)宇，魯猛厚，等.聚乙二醇干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者外周血NKT細(xì)胞的變化及療效預(yù)測(cè)［J］.中國(guó)感染控制雜志，2013，12（2）：88-91.

［13］耿南，陳新月.干擾素治療慢性乙型肝炎患者B7-H1/PD-1表達(dá)與早期病毒學(xué)應(yīng)答的關(guān)系［J］.中國(guó)病案，2011，12（8）：63-65.

［14］馬慧，王江華，郭芳，等.α-2-HS-糖蛋白對(duì)聚乙二醇干擾素alfa-2b治療慢性乙型肝炎患者e抗原血清轉(zhuǎn)換預(yù)測(cè)作用的研究［J］.中國(guó)科學(xué)：生命科學(xué)，2010，40（9）：859-867.

［15］林榮芳，王長(zhǎng)連，黃品芳，等．聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，33（4）：449-452．

［16］龍輝，賴春顏，梁敏鋒，等．肝組織病理及肝內(nèi)抗原表達(dá)與聚乙二醇干擾素α-2a抗乙肝病毒療效關(guān)系的研究［J］．熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2011，11（11）：1261-1263．

［17］Kong LN，Qin B，Ma Q，et al．Relationship between hepatitis B virus genotype B and C and response to interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis B patients：a meta-analysis［J］．J Gastroenterol Hepatol，2014，29 （7）：1387-1395．

［18］蔣自衛(wèi)，劉霞．α干擾素治療慢性乙型肝炎的效果與患者HBV基因B、C型關(guān)系的研究［J］.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2013，41（3）：205-207．

［19］胡晨波，金宏慧，李仲平，等.5例HBV前C區(qū)1896位點(diǎn)和/或BCP 1762、1764位點(diǎn)變異對(duì)聚乙二醇干擾素α2a早期應(yīng)答的影響［J］.肝臟，2015，20（4）：310-312.

［20］Sonneveld MJ，Rijckborst V，Zeuzem S，et al．Presence of precore and core promoter mutants limits the probability of response to peginterferon in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B［J］.Hepatology，2012，56（1）：67-75．

［21］Tseng TC，Kao JH，Chen DS，et al．Peginterferon alfa in the treatment of chronic Hepatitis B［J］.Expert Opin Biol Ther，2014，14（7）：995-1006.

［22］劉志華，何海棠，胡靜，等．聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎的療效及影響因素［J］.臨床肝膽病雜志，2015，31（5）：697-701.

［23］Hou FQ，Song LW，Yuan Q，et al.Quantitative hepatitis B core antibody level is a new predictor for treatment response in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients receiving peginterferon［J］.Theranostics，2015，5（3）：218-226.

［24］Fan R，SunJ，Yuan Q，et al.Baseline quantitative hepatitis B core antibody titre alone strongly predicts HBeAg seroconversion across chronic hepatitis B patients treated with peginterferon or nucleos（t）ide analogues［J］.Gut，2015，65（2）：313-320.

［25］楊陽，楊龍，蔣雪花，等.HBsAg定量檢測(cè)對(duì)干擾素治療慢性乙型肝炎遠(yuǎn)期療效的預(yù)測(cè)價(jià)值［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（7）：1068-1071.

［26］Tangkijvanich P，Komolmit P，Mahachai V，et al.Comparison between quantitative hepatitis surface antigen，hepatitis B e antigen and hepatitis B virus DNA levels for predicting virological response to pegylated interferon alfa-2b therapy in hepatitis B e-antigen positive chronic hepatitis B［J］. Hepatol Res，2010，40（4）：269-277.

［27］Sonneveld MJ，Rijckborst V，Boucher CA，et al.Prediction of sustained response to peginterferon alfa-2b for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using on-treatment hepatitis B surface antigen decline［J］.Hepatology，2010，52（4）：1251-1257.

［28］陳靖，鄭琦，江家驥，等.聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效的影響因素分析［J］.中南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2012，37（7）：714-719.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.04.018

A

1009-5519（2016）04-0527-04

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81172804）。

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（2015-12-13）