抗乙型肝炎病毒核心抗體的臨床應(yīng)用進(jìn)展

丁道海綜述，胡　鵬審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科/感染性疾病分子生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所，重慶400010）

抗乙型肝炎病毒核心抗體的臨床應(yīng)用進(jìn)展

丁道海綜述，胡鵬審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科/感染性疾病分子生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所，重慶400010）

肝炎抗體，乙型/分析；DNA，病毒/分析；肝炎表面抗原，乙型/分析；肝炎疫苗，乙型；綜述

據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約2.4億人為慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致肝硬化、肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）［1］?？挂倚透窝撞《竞诵目贵w（anti-hepatitis B virus core antibody，HBcAb）是HBV感染人體后的血清免疫學(xué)標(biāo)志之一。既往研究表明，HBcAb檢測不僅能輔助篩查HBV的流行及感染，還能評判乙型病毒性肝炎（乙肝）的病情嚴(yán)重程度和評估慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）療效及預(yù)后［2］，且一些研究還提示，HBcAb特別是單獨(dú)HBcAb陽性在獻(xiàn)血與器官移植（organ transplantation，OT）及需免疫抑制治療的疾病診治方面具有重要的臨床意義。本文采用計算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、萬方數(shù)據(jù)、維普資訊、中國知網(wǎng)等電子數(shù)據(jù)庫，閱讀國內(nèi)外有關(guān)HBcAb的文獻(xiàn)，歸納了其在不同類別疾病的臨床意義及具體應(yīng)用，總結(jié)了當(dāng)前的最新研究進(jìn)展，并對HBcAb的意義及應(yīng)用進(jìn)行了展望，希望能為廣大臨床醫(yī)學(xué)工作者提供參考。

1　HBcAb與HBV及乙肝

HBcAb是人感染HBV后常用血清免疫學(xué)指標(biāo)之一，分為免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）型和IgG型。在HBV急性感染期間HBcAb主要為IgM型，HBcAb IgM是乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）消失和抗乙型肝炎病毒表面抗體（antihepatitis B virus surface antibody，HBsAb）出現(xiàn)的窗口期中唯一的HBV感染標(biāo)志物。在一些隱匿性HBV感染（occult hepatitis B infection，OBI）中能檢測到HBcAb單獨(dú)陽性，除非HBV C基因序列出現(xiàn)極少見的變異或感染者有免疫缺陷［3］。HBcAb IgG出現(xiàn)較IgM遲，但在HBV感染后多年甚至整個病程中均可檢測到。那些持續(xù)單獨(dú)HBcAb陽性者應(yīng)進(jìn)行HBcAb IgM定量檢測，以排除新近的HBV感染，而具有慢性肝病證據(jù)者則應(yīng)檢測HBV DNA以排除低水平的慢性HBV感染。

有研究已注意到在CHB患者中HBcAb IgM滴度與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）、HBV DNA水平和組織學(xué)炎癥具有相關(guān)性。Song等［2］研究提示，HBcAb定量與ALT水平呈正相關(guān)（R=0.663，P＜0.01）。李云鳳等［4］研究發(fā)現(xiàn)，HBcAb IgM與乙肝患者預(yù)后相關(guān)，當(dāng)抗病毒治療有效時HBcAb IgM快速轉(zhuǎn)陰。最新研究表明，基線HBcAb≥4.4 log10U/mL可用于預(yù)測乙型肝炎病毒e抗原（hepatitis B virus e antigen，HBeAg）陽性CHB患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率［5］。Wang等［6］研究也證實(shí)，HBcAb水平（基線：＞11.4S/CO；12周：＞11.8S/CO；24周：＞11.4 S/CO）與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān)，并可聯(lián)合HBeAg水平預(yù)測和評估干擾素α治療CHB的療效。因此，HBcAb是一個可預(yù)測CHB炎癥程度的輔助指標(biāo)和抗病毒治療療效的證據(jù)之一，故在抗HBV治療前及治療期間檢測HBcAb滴度可更早、更準(zhǔn)確地掌握乙肝患者炎癥恢復(fù)情況和判斷療效及預(yù)后，以便優(yōu)化抗病毒治療方案，對乙肝的臨床治療具有重要意義。

2　HBcAb與獻(xiàn)血

單獨(dú)HBcAb陽性者獻(xiàn)血導(dǎo)致的HBV傳播已有文獻(xiàn)報道，但發(fā)生率的范圍較廣泛。朱紫苗等［7］在9 100份無償獻(xiàn)血標(biāo)本中檢測出單獨(dú) HBcAb陽性 820份（9.01%），其中HBV DNA陽性34例（4.15%）。Panigrahi等［8］報道的檢測結(jié)果則更高，單獨(dú)HBcAb陽性者占30.18%（220/729），其中HBV DNA陽性者占30.00%（66/ 220）。單獨(dú)HBcAb陽性獻(xiàn)血者有傳播HBV的風(fēng)險，該類患者主要為HBV低水平感染或OBI。如獻(xiàn)血捐贈時僅篩查HBsAg，則OBI者血液進(jìn)入公共血庫可能會導(dǎo)致HBV傳播及感染。因此，獻(xiàn)血時應(yīng)常規(guī)同時篩查HBsAg 及HBcAb以預(yù)防通過輸血傳播HBV，且應(yīng)提高檢測靈敏度。盡管這樣會導(dǎo)致部分獻(xiàn)血者被拒，減少血液供應(yīng)，但肯定有益于消除獻(xiàn)血導(dǎo)致的潛在HBV傳播。

3　HBcAb與OT

對終末期器官衰竭患者而言，OT是最有效的治療手段。接受單獨(dú)HBcAb陽性者的器官捐贈緩解了器官移植庫緊缺狀態(tài)，也給更多需要移植的患者帶來了希望。然而OT導(dǎo)致的急性肝炎及OBI讓單獨(dú)HBcAb陽性者的器官捐贈及移植受到一定約束。OT后為防治免疫排斥反應(yīng)常會給予免疫抑制治療。而在免疫抑制狀態(tài)下單獨(dú)HBcAb陽性者HBV激活的風(fēng)險較HBcAb及HBsAb均陽性者高得多，分別為24.00%、2.80%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）［9］。因此，如何避免單獨(dú)HBcAb陽性者OT后發(fā)生HBV感染相當(dāng)重要。

3.1HBcAb與肝臟移植（liver transplantation，LT）早期有研究表明，在HBcAb及HBsAb均陽性者的肝臟中仍能檢測到HBV DNA，而在其他器官，如腎臟、胰腺、肺及心臟則少見。故當(dāng)使用HBcAb陽性供體進(jìn)行LT時HBV傳播風(fēng)險最高。LT受體若出現(xiàn)常見原因，如排斥反應(yīng)、局部缺血等不能解釋的肝功能異常及紊亂時應(yīng)檢測是否存在HBV再激活。預(yù)防性抗病毒治療可降低HBcAb陽性供肝移植后HBV再激活的風(fēng)險。美國有研究證實(shí)，應(yīng)用乙肝疫苗及乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immuneglobulin，HBIG）在接受單獨(dú)HBcAb陽性供肝移植的患兒中可避免HBV再激活并有益于患兒生存率的提高［10］。拉米夫定（lamivudine，LAM）單藥預(yù)防性抗病毒治療是單獨(dú)HBcAb陽性供肝移植后受體避免HBV感染的最佳選擇，對出現(xiàn)LAM耐藥患者可選用或加用阿德福韋抗病毒治療［11］。

3.2HBcAb與腎移植（kidney transplantation，KT）在KT中腎供體單獨(dú)HBcAb陽性傳播HBV給受體的風(fēng)險很低，Mahboobi等［12］從1 385例接受單獨(dú)HBcAb陽性供腎的 KT受體中發(fā)現(xiàn)，HBsAg陽性率僅為 0.28% （95%可信區(qū)間：0.006～0.570）。HBV激活與 KT受體HBV感染發(fā)生率和死亡率的增加有關(guān)，預(yù)防性給予HBIG可有效降低KT受體HBV血清學(xué)轉(zhuǎn)換和再激活的風(fēng)險，同時，可改善術(shù)后肝、腎功能，并延長生存時間［13］。因此，應(yīng)用單獨(dú)HBcAb陽性供腎進(jìn)行KT聯(lián)合應(yīng)用HBIG預(yù)防HBV感染對終末期腎病患者是相對安全、有效的?？商岢珕为?dú)HBcAb陽性者捐腎，而HBsAg陰性KT受體建議在移植前注射HBIG，以防單獨(dú)HBcAb陽性供腎漏查而導(dǎo)致HBV感染。

3.3HBcAb與造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）接受HSCT的 HBcAb陽性/ HBsAg陰性患者是HBV再激活的高危人群。Mikulska等［14］在HSCT患者中發(fā)現(xiàn)，自身HBcAb陽性/HBsAg陰性與HBcAb陰性患者比較，免疫抑制治療及療程是導(dǎo)致HSCT后HBV再激活的關(guān)鍵，而HBcAb狀態(tài)對HSCT移植后HBV再激活及不良反應(yīng)無特殊影響。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究對315例HBcAb陽性/HBsAg陰性的HSCT患者進(jìn)行了比較分析發(fā)現(xiàn)，HSCT前后是否預(yù)防性抗病毒治療平均隨訪24個月HBV再激活率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.061）［15］。短期免疫抑制治療致HBV再激活率低，而短期預(yù)防性抗病毒治療同樣不足以降低HBV再激活的風(fēng)險，抗病毒治療超過24個月可能更能有效防止該類患者的HBV再激活，但尚需長期隨訪及研究證實(shí)。

3.4HBcAb與心臟及肺移植心臟及肺移植傳播HBV的風(fēng)險未被廣泛地研究過，國內(nèi)未見相關(guān)報道。西班牙有研究對7家肺移植中心及16家心臟移植中心調(diào)查發(fā)現(xiàn)，所有中心會對HBsAg陰性受體在移植前注射乙肝疫苗，部分心臟移植中心還要求供體HBcAb陰性［16-17］。Chamorro等［16］在接受單獨(dú)HBcAb陽性供肺移植的53例患者中未發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)乙肝或血清 HBsAg陽性者。Chamorro等［17］在接受血清單獨(dú)HBcAb陽性心臟移植的148例患者中僅發(fā)現(xiàn)1例未采取任何預(yù)防抗HBV感染措施的患者發(fā)生急性乙肝，1例淋巴結(jié)中檢出HBVDNA。在使用HBcAb陽性供心和供肺移植前受體接種乙肝疫苗、移植后使用LAM均能有效抑制HBV激活，而在非HBV感染及HBsAb陰性患者心臟移植術(shù)前后接種乙肝疫苗，使HBsAb效價大于100 U/L可有效防止HBV感染［18］。HBV一般不存在于肺及心臟，導(dǎo)致單獨(dú)HBcAb陽性的肺移植和心臟移植患者HBV感染考慮與供體血液中帶有HBV有關(guān)，因此，對器官移植供體及受體進(jìn)行常規(guī)血清學(xué)篩查，給予受體注射疫苗提升HBsAb效價，以及必要時給予LAM抗病毒治療可降低移植后感染HBV的風(fēng)險。

總之，綜合風(fēng)險與收益評估及個人意愿，單獨(dú)HBcAb陽性器官對所有待移植患者均可選用。對使用單獨(dú)HBcAb陽性O(shè)T而言，肝移植受體無HBV免疫者應(yīng)長期給予抗病毒治療，非肝移植受體易感者應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療1年，對HBV有免疫的OT受體均不建議給予預(yù)防性抗病毒治療［11］。LAM不是CHB抗病毒治療的首選藥物，但因其抑制單獨(dú)HBcAb陽性者HBV再激活有效性高和廉價的優(yōu)勢，在OT中預(yù)防性抗病毒治療成本-效益最佳。

4　HBcAb與乙肝疫苗

接種乙肝疫苗是預(yù)防和阻斷HBV感染及傳播的最簡單、有效的方法，但接種應(yīng)答與機(jī)體免疫狀態(tài)有關(guān)。劉甲野等［19］研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)HBcAb陽性者初次接種乙肝疫苗后HBsAb水平明顯低于HBV血清學(xué)全陰者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；再接種3針后則應(yīng)答率接近，分別為90.00%、82.35%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=1.00）。說明HBcAb陽性者初次乙肝疫苗免疫可獲得較好的免疫應(yīng)答，盡管低于一般人群，但初次免疫無應(yīng)答的單獨(dú)HBcAb陽性者多次免疫仍可獲得較好應(yīng)答。相反Chiarakul等［20］研究提示，單獨(dú)HBcAb陽性患者較HBV血清學(xué)全陰者對乙肝疫苗單劑應(yīng)答率高，但若合并HBV DNA陽性者則無應(yīng)答。說明單獨(dú)HBcAb陽性者若無HBV感染對乙肝疫苗應(yīng)答可能與自身免疫力有關(guān)，若為OBI者對乙肝疫苗單劑應(yīng)答不佳。因此，乙肝疫苗不僅可用于預(yù)防HBV感染，且可根據(jù)應(yīng)答情況協(xié)助鑒別單獨(dú)HBcAb陽性者是否為OBI。

5　HBcAb與其他肝病

在HCC患者中HBcAb檢出率及OBI發(fā)生率較普通人群高，OBI是發(fā)生HCC的一個危險因素，OBI可能是通過阻斷細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路、DNA修復(fù)及細(xì)胞凋亡途徑等機(jī)制參與了HCC的發(fā)生。Li等［21］對3 388例HBV相關(guān)性HCC分析結(jié)果提示，HBcAb陽性者較HBcAb陰性者腫瘤直徑更大、更容易血管侵犯，但不易形成包膜，HBcAb陽性也是HCC肝內(nèi)復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子（P=0.025）。不難發(fā)現(xiàn)，HBcAb陽性可能代表一種侵襲力強(qiáng)、惡性度高的HBV相關(guān)性HCC類型。因此，一旦發(fā)現(xiàn)HCC患者HBcAb陽性，無論HBV DNA情況如何均應(yīng)積極給予抗病毒治療以防發(fā)生OBI的可能，而避免HCC復(fù)發(fā)及肝功能惡化。

HBV導(dǎo)致的肝炎與酒精可產(chǎn)生協(xié)同作用，加重酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）患者肝臟損害。有研究在HBsAg患者中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)HBcAb陽性者在酒精性肝硬化病情進(jìn)展中肝臟損傷較HBcAb陰性者更嚴(yán)重［22］。因此，在ALD患者中如HBcAb篩查呈陽性，建議其戒酒，同時，進(jìn)行血清或肝臟HBV DNA定量檢測，從而確定患者有無HBV復(fù)制，以排除可能加重肝臟損害的OBI。對長期飲酒者應(yīng)多次注射乙肝疫苗，維持HBsAb有效水平，預(yù)防HBV感染，以防肝臟受酒精及病毒的雙重?fù)p害。

6　HBcAb與其他疾病

在人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者中單獨(dú)HBcAb陽性有較高的流行率，而在未經(jīng)抗病毒治療且合并單獨(dú)HBcAb陽性者OBI發(fā)生率最高［23］，若只篩查HBsAg則可能漏查部分合并OBI者。感染HIV后機(jī)體免疫功能受損，對乙肝疫苗的應(yīng)答差，并有可能降低接種后免疫持久性。因此，建議對HIV感染者應(yīng)經(jīng)常篩查乙肝標(biāo)志物，合并HBcAb陽性者應(yīng)反復(fù)多次接種乙肝疫苗并監(jiān)測HBV DNA，一旦發(fā)現(xiàn)感染HBV的證據(jù)應(yīng)積極給予抗HBV治療。

很多血液系統(tǒng)疾病，如淋巴瘤、白血病等通常會應(yīng)用化療藥物及免疫抑制治療，在治療過程中則可能使單獨(dú)HBcAb陽性患者HBV再激活而致肝臟損害［24］。在非霍奇金淋巴瘤患者化療過程中HBcAb陽性/HBsAg陰性患者OBI發(fā)生率達(dá)10.42%，而在給予免疫抑制治療者中則高達(dá)50.00%［25］。血液系統(tǒng)疾病患者化療前若感染過HBV則需在化療前預(yù)防性給予抗HBV治療已成為共識，不僅HBsAg陽性時需給予抗HBV治療，且單獨(dú)HBcAb陽性時也需給予抗HBV治療，LAM仍是最常用抗病毒治療藥物。

炎性疾病患者同樣需給予免疫抑制治療，即可能導(dǎo)致CHB患者HBV活躍復(fù)制及OBI。有研究對單獨(dú)HB-cAb陽性且接受過免疫抑制治療的67例風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及59例銀屑病患者進(jìn)行分析結(jié)果顯示，未出現(xiàn)HBsAg陽性及HBV再激活者［26-27］。表明單獨(dú)HBcAb陽性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病患者給予免疫抑制治療似乎是安全的，然而在治療過程中進(jìn)行仔細(xì)的監(jiān)測也是必要的。炎癥性腸病患者常需長期應(yīng)用免疫抑制藥物，故是感染HBV的高風(fēng)險人群，在診斷時就應(yīng)篩查乙肝標(biāo)志物。HBV血清學(xué)全陰者應(yīng)接種乙肝疫苗，而單獨(dú)HBcAb陽性者在啟動免疫抑制治療前應(yīng)再次注射乙肝疫苗，治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測HBV DNA，當(dāng)HBV DNA＞50 U/mL時即啟動抗HBV治療［28］。HBsAg陽性者可給予LAM抗HBV治療，耐藥者可選用恩替卡韋/替諾福韋［29］。

有研究對癲癇患者乙肝標(biāo)志物進(jìn)行了監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，癲癇持續(xù)狀態(tài)患者中HBcAb IgM＞5 U者顯著多于癲癇非持續(xù)狀態(tài)患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）［30］。提示HB-cAb IgM滴度高與癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)病可能有關(guān)，具體如何影響發(fā)病的，國內(nèi)外暫無更多相關(guān)報道。推測可能與免疫因素導(dǎo)致細(xì)胞膜穩(wěn)定性改變及離子分布異常引起慢性電刺激和興奮性增高，進(jìn)而導(dǎo)致存在一種誘發(fā)癲癇的趨勢。然而HBcAb在癲癇中的臨床意義并不十分清楚，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，HBcAb不僅對HBV的流行、傳播及感染具有輔助篩查作用，且對HBV及其相關(guān)疾病的診治也具有重要意義。雖然HBcAb的作用和意義不及HBsAg、HBeAg和HBV DNA，但這幾項(xiàng)指標(biāo)陰性而單獨(dú)HBcAb陽性時就顯得特別重要，在不能測HBV DNA的機(jī)構(gòu)可測定HBcAb IgM預(yù)判是否有OBI的可能性。單獨(dú)HBcAb陽性的機(jī)制有多種，該類患者可發(fā)生OBI，且給予免疫抑制治療可使HBV再激活，注射乙肝疫苗和應(yīng)用HBIG 及LAM抗病毒治療是經(jīng)濟(jì)、有效且安全的預(yù)防措施。在臨床檢測中應(yīng)普及乙肝標(biāo)志物篩查及提高檢測靈敏度，對輸血、OT或HSCT及免疫力低下者具有重要意義。值得關(guān)注的是檢測HBcAb在CHB患者抗病毒治療過程中的預(yù)測作用，目前，有關(guān)CHB抗病毒治療療效及預(yù)后指標(biāo)的大量研究主要集中在HBeAg及HBV DNA，而對于生化學(xué)、病毒學(xué)應(yīng)答均較好但始終無法獲得HBsAg或HBeAg轉(zhuǎn)陰的患者也許HBcAb可作為另一個切入點(diǎn)，但其對CHB臨床轉(zhuǎn)歸的意義及應(yīng)用尚需大量研究證實(shí)。目前，HBcAb對某些疾病的各研究結(jié)果尚有差異，且對一些少見疾病的作用及影響的相關(guān)研究相對匱乏，尚有待于更深層次的研究。

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2016-04-26）