冠狀動脈鈣化危險因素研究進展

苗俊鳳綜述，石林艷，劉興德審校（.貴州醫(yī)科大學，貴州貴陽550004；.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，貴州貴陽550004）

冠狀動脈鈣化危險因素研究進展

苗俊鳳1綜述，石林艷2，劉興德2審校
（1.貴州醫(yī)科大學，貴州貴陽550004；2.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，貴州貴陽550004）

冠狀動脈疾?。?鈣質沉著癥； 危險因素； 綜述

冠狀動脈鈣化（CAC）是指鈣鹽沉積在冠狀動脈壁的一種病理改變，是一種類似骨形成的主動可調節(jié)過程。流行病學資料顯示，CAC隨年齡增加而增加，在40～49歲人群中的發(fā)生率為50%，60～69歲人群中的發(fā)生率為80%［1］。CAC積分越高，冠狀動脈嚴重狹窄概率就越大，且CAC增加臨床處理冠狀動脈狹窄的難度和風險。故CAC的病理生理及原因對指導臨床治療有重要價值，但目前其病因不確切，病理生理復雜，本文對其病理生理及相關危險因素綜述如下。

1 CAC的病理生理

CAC的機制復雜，但多數(shù)學者認為其始于血管平滑肌細胞向成骨細胞或軟骨細胞轉化［2］。成骨表型的細胞表現(xiàn)出的特征包括成骨相關蛋白及成骨相關轉錄因子表達的增加，如骨形成蛋白、Max基因、轉錄因子Cbfal和Osterix及堿性磷酸酶等［3］。血管平滑肌細胞起源于一種類成骨細胞的間葉干細胞，后者存在RUNX2因子，其能上調Cbfal因子的轉錄。且RUNX2因子表達增加，骨基質蛋白表達也增加。這些間葉干細胞與正常成骨細胞一樣，能分泌基質蛋白。一旦基質形成，這些細胞或分泌基質小泡或凋亡使基質鈣化，這類鈣化多與粥樣斑塊同時存在，并位于血管內皮表面。磷和鈣增加這些基質小泡鈣化的潛能［4］，這類鈣化多位于內皮表面。冠狀動脈中膜鈣化是基質小泡調節(jié)的類似于膜內成骨的過程，沒有軟骨細胞表型細胞的參與，這種類型常在糖尿病、慢性腎病［5］人群中出現(xiàn)，多伴有外周動脈鈣化。鈣化是刺激血管平滑肌細胞分化的前礦化因子和鈣化抑制因子作用失衡的產物，其中鈣化抑制因子有羧基谷氨酸蛋白、焦磷酸鹽、骨橋蛋白、血液抑制因子如胎球蛋白A等。

2 CAC的危險因素

2.1 高血壓 高血壓與血管重塑及冠狀動脈粥樣硬化有關。臨床上，高血壓不是一個經常被提及的冠狀動脈鈣化的危險因素，也許因為高血壓是大多數(shù)血管鈣化患者動脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)。腎素-血管緊張素系統(tǒng)是血管平滑肌細胞凋亡、生長、分化的主要調控因素，因此，在血管鈣化中扮演著重要角色［6］。Armstrong等［7］通過給予兔富含維生素D的高脂飲食來誘導內彈力膜和中膜鈣化，結果顯示，骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）表達增加及α-平滑肌肌動蛋白表達減少，提示血管平滑肌細胞表型去分化為類成骨細胞表型。此外，鈣化動脈血管緊張素Ⅰ受體表達增加，而且給予血管緊張素受體阻滯劑治療能阻止鈣化的發(fā)展。在制作貓的動脈鈣化模型中，通過肌內注射維生素D加口服尼古丁來誘導動脈鈣化，結果顯示，動脈中鈣含量的增加與組織中血管緊張素Ⅱ和醛固酮含量增加有關，給予卡托普利和螺內酯治療后動脈鈣化減輕［8］。因此，腎素-血管緊張素、醛固酮路徑是動脈鈣化形成的機制之一。然而，卡托普利和螺內酯減輕鈣化的機制是抑制潛在的重塑（動脈硬化）還是直接抑制血管平滑肌細胞向成骨細胞轉化還有待進一步研究。

2.2 糖尿病 糖尿病是影響冠狀動脈鈣化常見的危險因素，糖尿病患者發(fā)生冠狀動脈鈣化比非糖尿病患者顯著增加。體外研究顯示，高糖溶液培養(yǎng)的牛血管平滑肌細胞中，成骨細胞轉錄因子RUNX2、BMP-2及骨鈣素表達增加并加強其鈣化形成能力［9］。另一項研究顯示，Ldlr基因缺陷小鼠高脂飲食后先后患有高糖血癥、血脂異常癥和主動脈鈣化，且主動脈中BMP2和Msx2基因表達增加。血糖越高，BMP-2/Msx2-Wnt通路的功能越活躍，肌成纖維細胞向成骨細胞的轉化作用越強，通過抑制BMP-2通路的功能抑制動脈鈣化［10］。上述研究提示，糖尿病患者血管鈣化原因至少部分是由于高糖血癥通過多種機制促進血管平滑肌細胞向成骨細胞轉化所致。

2.3 炎性反應 炎性反應是健康人群和慢性腎病患者動脈粥樣硬化和血管疾病的危險因素，增加其死亡率。C-反應蛋白和炎性細胞因子［11］增加慢性腎臟病患者冠脈鈣化的發(fā)生。TNF-α體外能誘導鈣化血管細胞礦化，且將鈣化血管細胞與單核細胞（大多數(shù)炎癥因子的來源）共同培養(yǎng)，能加重前者的礦化［12］。細胞因子激活血管平滑肌細胞中的堿性磷酸酶，后者在冠狀動脈鈣化的形成中起重要作用。有研究顯示，TNF-α抑制劑infliximab能減少血管平滑肌細胞向成骨細胞表型轉化，從而抑制中膜鈣化［13］。動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病的觀點越來越受到重視。目前，炎性反應導致冠狀動脈鈣化的機制還不完全清楚，需進一步研究。

2.4 血脂異常 目前，血脂在血管鈣化形成中的作用還不清楚。張潤軍等［14］的研究表明，高脂血癥為冠心病最顯著的獨立相關危險因素；而張劍等［15］認為，疑診冠心病患者年齡和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平是冠狀動脈鈣化積分（CACS）的顯著相關危險因素，年齡越大，HDL-C水平越低，CACS越高。在體外，HDL可抑制血管鈣化細胞中骨向分化通路的活性，從而抑制血管鈣化的形成。與這些細胞所含其他種類的脂肪酸相比，硬脂酸脂促進細胞礦化的作用更強，反之，乙酰輔酶a羧化酶和乙酰輔酶a合成酶抑制劑能減輕或逆轉其礦化作用的發(fā)生［16］。而n-3不飽和脂肪酸通過促分裂原活化蛋白激酶和過氧化物酶體增生物活化受體γ依賴的信號傳導通路抑制血管細胞的礦化，氧化型脂類如氧化固醇和氧化磷脂在血管細胞鈣化中起促進作用。因此，血脂異常不單是高低密度脂蛋白血癥而且是血管鈣化的高危因素。

2.5 氧化應激 越來越多的證據(jù)表明，氧化應激和血管鈣化之間有很高的相關性［16］。隨著氧化應激程度增高，血管平滑肌細胞RUNX2及堿性磷酸酶表達增加，進而增加或加重鈣化的發(fā)生。血管細胞中各種途徑來源的過氧化氫在動脈粥樣硬化病變的氧化應激中起到重要作用。抑制過氧化氫激活的蛋白激酶B信號傳導通路的活性能阻止RUNX2因子表達的增加，并逆轉血管平滑肌細胞鈣化。氧化型低密度脂蛋白（LDL）在直接抑制成骨細胞分化的同時誘導破骨細胞分化。氧化脂質也能通過成骨細胞調節(jié)破骨細胞源性細胞因子的產生［17］。因此，氧化應激可能是血管鈣化的病因，也許能解釋慢性腎臟?。–KD）患者及健康人冠狀動脈鈣化及骨質疏松發(fā)病率不斷增高的原因。

2.6 成纖維細胞生長因子23（FGF-23） FGF-23主要由成骨細胞分泌，其抑制體內骨化三醇合成及甲狀旁腺素的分泌，并誘導高磷酸尿來參與維持體內礦物質代謝平衡。有研究證實，F(xiàn)GF與CKD透析患者冠狀動脈及主動脈鈣化有關［18］。去除FGF-23或klotho因子后，小鼠便患高磷酸血癥及血管鈣化。中等程度尿毒癥小鼠高磷飲食后，F(xiàn)GF-23及骨調素水平增高，從而引起廣泛血管中膜鈣化。雖然目前FGF-23導致血管鈣化的機制不明確，但上述資料提示磷導致血管鈣化的機制可能是磷介導的FGF-23因子表達增加所致。

2.7 高磷血癥 高磷血癥與透析患者血管鈣化的進展及發(fā)病有關。在體外，磷引起血管平滑肌細胞鈣化有劑量依賴性。與非含磷溶液相比，用含磷溶液培養(yǎng)的牛類血管平滑肌細胞能生產富含鈣磷脂結合蛋白Ⅱ和Ⅳ的囊泡，這些囊泡具有礦化細胞外基質的能力，與骨正常形成過程中成骨細胞和膨大軟骨細胞分泌的囊泡類似，是鈣化的場所。本研究組發(fā)現(xiàn)，用透析患者尿毒癥血清培養(yǎng)的牛類血管平滑肌細胞只有在有磷存在的情況下鈣化才會加重。在鼠主動脈環(huán)模型中，高濃度的磷和華法林可增加基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的活性，進而使主動脈鈣化。Chen等［19］最近證實，進展期的CKD患者MMP-2和MMP-9表達及活性均增加，而阻斷MMP活性則能抑制動脈鈣化。這些基質的退化或退換可能是鈣化的起始步驟。

2.8 高鈣血癥 大多數(shù)研究顯示，含鈣的磷結合劑能誘導正鈣平衡，從而增加動脈鈣化的發(fā)生。鈣本身在體外能增加人血管平滑肌細胞鈣化的發(fā)生。在主動脈環(huán)培養(yǎng)模型中，提高血鈣濃度較血磷誘導血管平滑肌細胞鈣化的能力更強［20］。鈣能刺激血管平滑肌細胞釋放囊泡。已證實鈣化的血管平滑肌細胞釋放的囊泡富含鈣磷脂結合蛋白Ⅱ和Ⅳ，而含少量的胎球蛋白A。此外，用K201 或L型鈣通道阻滯劑維拉帕米阻斷鈣磷脂結合蛋白通道活性能顯著抑制囊泡活性及血管平滑肌細胞鈣化。Kapustin等［21］證實，阻止細胞內鈣的增加能抑制囊泡鈣化。以上研究明確提示礦物質代謝紊亂通過多種機制參與血管鈣化的發(fā)生及發(fā)展。

2.9 γ-谷氨酰轉移酶（GGT） γ-GGT即是新近研究中被確認的冠心病危險因素之一［22］。李剛等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在沒有心血管疾病癥狀的2型糖尿病患者中，GGT不僅與基線冠狀動脈鈣化具有正相關性，而且可反映冠狀動脈鈣化進展程度。其促進冠狀動脈鈣化的機制主要集中在2個方面：一是促進冠狀動脈粥樣斑塊的進展；二是對于氧化應激系統(tǒng)的作用。Aldo等［24］在冠狀動脈粥樣斑塊內證實了GGT的存在，這是其直接參與斑塊內LDL氧化的病理學基礎。GGT可能作為氧化狀態(tài)的標志物與其他炎癥因子一起參與到慢性炎癥過程中，進而引起冠狀動脈鈣化的發(fā)生。這些可能為冠狀動脈鈣化進展的機制，但目前還需進一步研究。

2.10 血尿酸水平 有研究表明，血尿酸水平的升高與CAC的存在獨立相關［25］；在一項442名懷疑有冠心病的受試者的研究中發(fā)現(xiàn)尿酸是CAC的獨立危險因素［26］。Neogi等［27］的研究未發(fā)現(xiàn)尿酸與CAC的獨立關系，值得注意的是，上述研究雖然未發(fā)現(xiàn)尿酸與CAC的關系，但均闡明了尿酸與頸動脈粥樣硬化的聯(lián)系，暗示尿酸可能與亞臨床動脈粥樣硬化有關。目前，血尿酸水平與冠狀動脈鈣化之間的確切關系還有待進一步研究。

2.11 膽紅素 膽紅素是膽色素的一種，是體內鐵卟啉化合物的主要代謝產物，是一種生理性強效抗氧化劑。2012年英國的一項研究顯示，膽紅素對冠心病有保護作用，且與心血管事件發(fā)生率呈反比［28］，膽綠素本身具有抗氧化作用，還可通過抑制蛋白激酶C、增強維生素C和維生素E的抗氧化效應等機制，間接發(fā)揮細胞保護作用［29］。此外，膽紅素對脂肪氧化、免疫反應、炎癥過程也有抑制作用［30］。以上機制說明，膽紅素可直接或間接抑制冠狀動脈粥樣硬化形成，進而抑制冠狀動脈鈣化。由于膽紅素合成過程中的底物及中間產物也參與抑制冠狀動脈鈣化，所以究竟是膽紅素還是其他成分具有抑制冠狀動脈鈣化還需要進一步研究證實。

綜上所述，冠心病的發(fā)生發(fā)展是一個動態(tài)變化、緩慢進行的病理生理過程，冠狀動脈粥樣硬化是冠心病的基本病變，CAC是動脈粥樣硬化的標志，在動脈粥樣硬化早期的血管壁中就可以發(fā)現(xiàn)鈣化斑塊的沉積。近年來的研究表明，CAC是一個多病因、多途徑、多種機制參與的復雜過程，其具體機制及危險因素有待進一步研究，早期對傳統(tǒng)及非傳統(tǒng)危險因素進行干預和控制具有重要的臨床意義，有可能開發(fā)出新的治療及預防CAC的方法。

［1］王偉民，霍勇，葛均波.冠狀動脈鈣化病變診治中國專家共識［J］.中國介入心臟病學雜志，2014，22（2）：69-73.

［2］Fadini Gp，Rattazzi M，Matsumoto T，et al.Emerging role of circulating calcifying cells in the bone-vascular axis［J］.Circulation，2012，125（22）：2772-2781.

［3］Derwall M，Malhotra R，Lai CS，et al.Inhibition of bone morphogenetic Protein signaling reduces vascular calcification and atherosclerosis［J］.Aeterioscer Theomb Vaasc Biol，2012，32（3）：613-622.

［4］Chen NX，Kircelli F，O′Neill KD，et al.Verapamil inhibits calcification and matrix vesicle activity of bovine vascular smooth muscle cells［J］.Kidney Int，2010，77（5）：436-442.

［5］Liu KH，Chu WC，Kong AP，et al.US assessment of medial arterial calcification：a sensitive marker of diabetes-related microvascular and macrovascular complications［J］.Radiology，2012，265（1）：294-302.

［6］Marinelli A，Pistolesi V，Pasquale L，et al.Diagnosis of arterial media calcification in chronic kidney discase［J］.Cardiorenal Med，2013，3（2）：89-95.

［7］Armstrong ZB，Boughner DR，Drangova M，et al.AngiotensinⅡtype 1 receptor blocker inhibits arterial calcification in a pre-clinical model［J］.Cardiovasc Res，2011，90（1）：165-170.

［8］Wu SY，Yu YR，Cai Y，et al.Endogenous aldosterone is involved in vascular calcification in rat［J］.Exp Biol Med（Maywood），2012，237（1）：31-37.

［9］Chen NX，Duan D，O′Neill DK，et al.High glucose the expression of Cbfal and BMP-2 and enhances the calcification of vascular smooth muscle cells［J］.Nephrol Dial Transplant，2006，21（12）：3435-3442.

［10］Bostrom KI，Jumabay M，Matveyenko A，et al.Activation of vascular bone morphogenetic protein signaling in diabetes mellitus［J］.Circ Res，2011，108（4）：446-457.

［11］Stompor T，Krasniak A，Sulowicz W，et al.Changes in common carotid artery intimamedia thickness over 1 year in patients on peritoneal dialysis［J］.Nephrol Dial Transplant，2005，20（2）：404-412.

［12］Aikawa E，Nahrendorf M，F(xiàn)igueiredo JL，et al.Osteogenesis associates with inflammation in early-stage atherosclerosis evaluated by molecular imaging in vivo［J］.Circulation，2007，116（24）：2841-2850.

［13］唐朝克.以ABCA1為靶點防治動脈粥樣硬化［J］.中國動脈硬化雜志，2011，19（11）：879-884.

［14］張潤軍，楊麗霞，齊峰，等.冠心病患者多種危險因素與冠脈病變的相關性［J］.西南國防醫(yī)藥，2011，21（3）：259-262.

［15］張劍，韓雅玲，荊全民，等.冠狀動脈鈣化積分與冠心病危險因素的相關性［J］.中國介入心臟病學雜志，2011，19（6）：318-321.

［16］Ting TC，Miyazaki-Anzai S，Masuda M，et al.Increased lipogenesis and stearate accelerate vascular calcification in calcifying vascular cells［J］.J Biol Chem，2011，286（27）：23938-23949.

［17］Tseng W，Lu J，Bishop GA，et al.Regulation of interleukin-6 expression in osteoblasts by oxidized phospholipids［J］.J Lipid Res，2010，51（5）：1010-1016.

［18］Balci M，Kirkpantur A，Gulbay M，et al.Plasma fibroblast growth factor-23 levels are independently associated with carotid artery atherosclerosis in maintenance hemodialysis patients［J］.Hemodial Int，2010，14（4）：425-432.

［19］Chen，NX，Kalisha D，O′Neill，et al.Activation of arterial matrix metalloproteinases leads to vascular calcification in chronic kidney disease［J］.Am J Nephrol，2011，34（3）：211-219.

［20］Shroff RC，McNair R，Skepper JN，et al.Chronic mineral dysregulation promotes vascular smooth muscle cell adaptation and extracellular matrix calcification［J］.J Am Soc Nephrol，2010，21（1）：103-112.

［21］Kapustin AN，Davies JD，Reynolds JL，et al.Calcium regulates key components of vascular smooth muscle cell-derived matrix vesicles to enhance mineralization［J］.Circ Res，2011，109（1）：11-12.

［22］Matthew JB，John EH，Khurram N，et al.Progression of coronary artery calcium predicts all-cause mortality［J］.J Am Coll Cardiol Img，2010，3（12）：1229-1236.

［23］李剛，陸衛(wèi)華，方慶，等.血清γ-谷氨酰轉移酶水平預測2型糖尿病成人冠狀動脈鈣化進展［J］.臨床心血管病雜志，2014，30（3）：258-262.

［24］Aldo P，Michele E，Erri G，et al.Human atherosclerotic plaques contain gamma-glutamyl transpeptidase enzyme activity［J］.Circulation，2004，109（11）：1440.

［25］Rodrigues TC，Maahs DM，Johnson RJ，et al.Serum uric acid predicts progression of subclinical coronary atherosclerosis in individuals without renal disease［J］.Diabetes Care，2010，33（11）：2471-2473.

［26］Atar AI，Yilmaz OC，Akin K，et al.Serum uric acid level is an Independent risk factor for presence of Calcium in coronary arteries：an observational case-controlled study［J］.Anadolu Kardiyol Derg，2013，13（2）：139-145.

［27］Neogi T，Terkeltaub R，Ellison RC，et al.Serum urate is not associated with coronary artery calcification：the NHLBI family heart study［J］.J Rheumatol，2011，38（1）：111-117.

［28］Horsfall LJ，Nazareth I，Petersen I.Cardiovascular events as a function of serum bilirubin levels in a large，statin-treated cohort［J］.Circulation，2012，126（22）：2556-2564.

［29］趙韌，李小虎，程自平，等.血清膽紅素水平與冠脈病變的關系［J］.安徽醫(yī)學，2014，35（1）：12-15.

［30］Franchini M，Targher G，Lippi G.Serum bilirubin levels and cardiovascular disease risk：a Janus Bifrons［J］.Adv Clin Chem，2010，50：47-63.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.16.033

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1009-5519（2016）16-2536-04

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